KELOMPOK 4/A

1. Vella Syafitri 1804045

2. Sofi Alfiani 1904004
3. Aulia Maizola 1904026
4. Rahmawati Syafrina Putri 1904030
5. Dea Risky Utami 1904045
6. Adela Sefti Wahyuni 1904050

Dosen Pengampu : apt. Diza Sartika M.Farm

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVASI OBAT-OBAT

KEMOTERAPI
KIMIA MEDISINAL
LATAR BELAKANG

Kanker adalah salah satu penyakit

penyebab utama kematian di negara
berkembang dan juga di seluruh dunia. Di
Indonesia, kanker menjadi penyumbang
kematian ketiga terbesar setelah penyakit
jantung (Depkes RI, 2006). Salah satu
metode pengobatan kanker adalah dengan
penggunaan obat-obatan kimia
(kemoterapi).
PENGERTIAN
• Obat antikanker (obat sitotoksik , sitostatik atau
antineoplasma) adalah senyawa kemoterapik
yang digunakan untuk pengobatan tumor yang
membahayakan kehidupan (kanker).
• Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak
secara seleltif sel tumor yang berbahaya tanpa
mengganggu sel normal.
Golongan Obat
Obat antikanker dibagi menjadi lima kelompok yaitu :
• Senyawa Pengalkilasi
• Antimetabolit
• Antikanker Produk Alam
• Hormon
• Golongan lain-lain
A. SENYAWA PENGALKILASI
Senyawa pengalkilasi adalah senyawa reaktif yang dapat
mengalkilasi DNA, RNA dan enzim-enzim tertentu. Senyawa
ini digunakan terutama untuk pengobatan kanker pada jaringan
limfoid dan sistem retikuloendotel, seperti limfosarkoma dan
penyakit Hodgkin, leukimia limfositik dan mieloma.
• Efek sampingnya : cukup besar yaitu dapat merusak
sumsum tulang, menyebabkan leukopemia dan
trombositopenia serta menekan kekebalan.
• Mekanisme kerja : Senyawa pengalkilasi dapat membentuk
senyawa kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan
cincin membentuk ion karbonium reaktif. Ion ini bereaksi
melalui reaksi alkilasi, membentuk ikatan kovalen dengan
gugus-gugus donor elektron, seperti gugus-gugus karboksilat,
amin, fosfat dan tiol, yang terdapat pada struktur asam
amino, asam nukleat dan protein, yang sangat dibutuhkan
untuk proses biosintesis sel. Reaksi ini membentuk hubungan
melintang (cross-linking) antara dua rangkaian DNA dan
mencega mitosis. Akibatnya proses pembentukan sel
terganggu dan terjadi hambatan pertumbuhan sel kanker.
Contoh senyawa pengalkilasi :
• mekloretamin,
• klorambusil,
• melfalan,
• siklofosfamid,
• ifosfamid,
• busulfan,
• karmustin,
• tiotepa,
• Prokarbazin,
• mitomisin C (Bleocin).
B. ANTIMETABOLIT
Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur
metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel
kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin dan
asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin, yang diperlukan
pada sintesis DNA.
• Efek samping cukup besar, seperti leukopenia,
trombositopenia, anemia dan perdarahan saluran cerna
Berdasarkan sifat antagonismenya antimetabolit dibagi
menjadi empat kelompok,yaitu :
• Antagonis Pirimidin,
• Antagonis Purin,
• Antagonis Asam Folat,
• Antagonis Asam Amino
1. Antagonis Pirimidin
Antagonis pirimidin pada umumnya berupa pra-obat, secara in
vivo mengalami anabolisme menjadi senyawa aktif, yang dapat
mempengaruhi sintesis DNA pada fase awal dengan
menyebabkan kekosongan asam timidilat sehingga sel
mengalami kematian (thymineless death).
Contoh antagonis pirimidin :
• 5-fluorourasil,
• sitarabin,
• Tegafur,
• floksuridin
• Mekanisme kerja
Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah
mengalami anabolisme menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-
monofosfat. Hasil anabolisme merupakan senyawa penghambat
timidilat sintetase, suatu enzim yang mengkatalisis metilasi
asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat.
Hal ini berhubungan dengan aktivitas antikankernya karena
hambatan enzim menyebabkan kekosongan asam timidilat
sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian
sel kanker.
2. Antagonis Purin
Pada umumnya antagonis purin adalah pra-obat dan menjadi
aktif setelah mengalami anabolisme menjadi nukleotida dan
kadang-kadang menjadi turunan difosfat atau trifosfat.
• 6-Merkaptopurin (Puri-Nethol),
• Azatioprin (Imuran),
• 6-Tioguanin
3. Antagonis Asam Fosfat
Antagonis asam folat bekerja secara tidak khas, dengan
menghambat secara bersaing dihdrofolat reduktase, suatu
enzim uang mengkatalisis reduksi asam dihidrofolat menjadi
asam tetrahidrofolat. Antagonis asam folat mengikat enzim
tersebut secara kuat dan menyebabkan hambatan
takterpulihkan yang bersifat semu.
Contoh antagonis asam folat :

Aminopterin dan metotreksat

• mempunyai struktur mirip dengan asam folat

Metotreksat ( ametopterin, farmitrexat)

• adalah asam folat yang ditimbun dalam sel tumor melalui

mekanisme pengangkutan aktif, senyawa ini menghambat
sintesis ADN padacfase S siklus kehidupan sel sehingga sel
tumor mengalami kematian.
4. Antagonis Asam Amino
• Glutamin dan asam glutamat bukan meruapakan nutrien
penting pada sel normal, tetapi banyak sel tumor memerlukan
kedua senyawa di atas untuk proses kehidupannya. Glutamin
dan asam glutamat merupakan donor atom nitrogen dan
gugus amono pada purin, guanin dan sitosin.
• Antagonis glutamin dapat mengahambat beberapa proses
metabolik yang memerlukan glutamin sebagai kofaktor
Contoh antagonis asam amino :

Azaserin DON mempunyai

didapat sebagai aktivitas
hasil isolasi dari penghambatan
Streptomyces sp.
Azaserin dapat enzim yang lebih
mengikat gugus besar dibanding
sulfhidril (SH) azaserin dan
sistein enzim sel dapat mengubah
memalui ikatan uridin nukleosida
kovalen. menjadi sitidin
nukleosida.
C. ANTIKANKER PRODUK ALAM

Antikanker produk alam adalah senyawa yang

dihasilkan dari produk alam dan berkhasiat sebagai
antikanker.
Antikanker produk alam dibagi menjadi tiga
kelompok yaitu:
1. Antibiotika antikanker
2. Antikanker produk tanaman
3. Antikanker produk hewan.
1. Antibiotika Antikanker
Beberapa antibiotika, yang mula-mula
dikembangkan sebagai senyawa antibakteri ternyata
didapatkan mempunyai efek sitotoksin tinggi. Efek
samping tersebut dievaluasi dan kemudian
dikembangkan menjadi obat-obat antikanker. Pada
umunya antibiotika antikanker sukar diabsorpsi pada
saluran cerna sehingga diberikan melalui parenteral.
Contoh : mitomisin, daktinomisin , daunorubisin,
doksorubisin, plikamisin, bleomisin dan mitramisin.
Contoh antibiotik antikanker:
a. Mitomisin C, b didapat dar kultur streptomyces
caespiolus dan S. Verticillatus, mekanisme kerja
sebagai anti kanker adalah dengan crosslingking
complementary DNA –strands sehingga mengambat
sintesis ADN. Pada kadar tinggi mitomisin mengambat
sintesis ARN dan protein. Pada in vivo dengan aktivasi
enzim, cincin kuinon tereduksi, gugus motoksi tersier
hilang dan mitomisin menjadi bentuk terprotonasi.
Bentuk inilah yang aktif sebagai senyawa pengalkilasi.
b. Dektinomosin, diisolaso dari kultur streptomyces
chrysomallus, S.parvulus dan S. Antibioticus. Daktinomisin
mempunyai gugus kromfor aktinosin ( 3- fenoksazon – 1,9-
dikarbosilat ) yang dapat menginterkalasi, melalui interaksi
alih muatan , gugus guanin dari pasangan guanin- sitosin
dobel heliks ADN. Dua cincin lakton peptida daktinomisin
dapat menduduki celah kecil pada dua cincin lakton peptida
daktinomisin dpata menduduki celah kecil pada dobel
heliks ADN dan verinteraksi dengan dua gugus amino dari
guanin melalui ikatan hidrogen khas.
c. Turunan antrasiklin, seperti doksorubisin, epirubisin,
idarubisin dan daunorubisin, didapat dari kultur
streptomyces peucetius. Bekerja sebagai antikanker
dengan menghambat proses replikasi dan transkripsi ADN.
d. Plikamisin ( Mitracin, Mitramycin ), didapat dari kultur
streptomyces plicatus, S.tanashiensis dan s. Tanashiensis
dan S. Argillaceus. Mekanisme kerjanya dengan
menghambat DNA- dependent RNA nukleotidiltransferase
sehingga menghambat sintesis ADN dan ARN
e. Bleomisin (Bleocin), adalah campuran glikopeptida
yang diisolasi dari kultur streptomyces verticillatus.
Bleomisin bekerja sebagai antikanker setelah
mengalami aktivitas pada in vivo, yaitu membentuk
kompleks dengan ion fero, kemudian melepaskan
radikal hidroksil dan superoksida yang sangat
reaktif.
2. Antikanker Produk Tanaman

Contoh: vinblastin, vinkristin dan podophyllotoksin, seperti

etoposida. Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan
vintkristin, diisolasi dari tanaman Vinca rosea Linn.
Mekanisme kerjanya sebagai antikanker adalah dengan
mengikat tubuli dan menghambat pembentukan komponen
mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga metafase
berhenti. Alakaloida vinca bekerja secara khas pada fase M.
Vinkristin mempunyai aktivitas lebih besar dibanding
vinblastin karena mempunya kemampuan penetrasi kedalam
sel kanker yang lebih baik.
Contohnya..
• Vinbastin sulfat (Erbablas), dikombinasi dengan bleomisin dan
sisplatin, merupakan obat pilihan untuk pengobatan tumor
testikular dan penyakit Hodgkin. Vinbastin juga efektif untuk
pengobatan karsinoma payudara, koriokarsinoma, kanker kepala
dan leher, neuroblastoma dan beberapa limfoma. Dosis I.V.: 3,7
mg/m2 per minggu, dapat ditingkatkan dengan dosis maksimal
18,5 mg/m2.
• Vinkristin sulfat (Krebin), dikombinasikan dengan prednison
untuk pengobatan leukimia limfositik akut. Vinkristin juga efektif
untuk pengobatan beberapa leukimia, limfoma, sarkoma dan
karsinoma. Dosis I.V.: 0,4-1,4 mg/m2 per minggu.
• Etoposida, digunakan untuk pengobatan karsinoma paru, kanker testis,
koriokarsinoma, leukimia mielogenous akut dan limfoma. Dosis oral atau I.V.:
50-100 mg/m2/hari, selama 5 hari.
 
• Paklitaksel (Takxol), digunakan untuk pengobatan karsinoma ovarium yang
telah metastasis dan kanker payudara. (gambar)
– Posisi 3 dan 10 harus dalam bentuk teresterifikasi. Hidrolisis ester pada C-3
menyebabkan senyawa kehingan aktivasi.
– Modifikasi struktur dapat dilakukan pada gugus OH pada C-2’ dan C-7,
pada umumnya dilakukan dengan menambahkan gugus yang mudah larut
dalam air (hidrofil), untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air,
karena paklitaksel mempunyai kelarutan yang sangat rendah.Dosis I.V.: 175
mg/m2 selama 3 hari, dan diberikan setiap 3 minggu.
3. Antikanker Produk Rekayasa Genetika
• Contoh : antineoplaston, interferon α -2a, interferon α-2a
interferon α-2b dan avaron.
• Interferon α-2a (Roferon) dan interferon α-2b (Intron A)
mengandung 165 asam amino, dihasilkan melalui teknologi
rekombinan ADN menggunakan rekayasa genetika pada strain
E.coli. mekanisme kerja antikanker masih belum jelas, meskipun
demikian diketahui bahwa pada percobaan in vitro Roferon-A
menunjukan aktivitas antiproliferase pada bermacam-macam
tumor manusia. Roferon-A digunakan untuk pengobatan hairy
cells leukimia. Turunan interferon lebih bnyak digunakan sebagai
antivrud. Dosis I.M. : 3 juta IU/hari selama 4-6 bulan.
D. HORMON
Beberapa neoplasma dapat dikontrol dengan baik oleh hormon seks, seperti hormon
androgen, progestin dan etrogen serta hormon adrenokortikoid. Biasanya untuk
pengobatan tambahan setelah pembedahan, dikombinasikan dengan obat antikanker
lain.
Contoh hormon dan antihormon yang digunakan sebagai antikanker adalah :
• Hormon androgen : testosteron propionat, 2α-metiltestoteron, testolakton,
dromostanolon propionat dan fluoksimesteron.
• Hormon estrogen : dietilstilbestrol, klortriasin dan etinilestradiol.
• Hormon progestin : hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron asetat, (
Provera, Farlutal) dan megestrol asetat.
• Glukokortikoid : prednison, kortison dan deksametason.
• Antiestrogen : tamoksifen sitrat.
• Antiandrogen : flutamid
Mekanisme kerja:
• Hormon androgen, progestin, estrogen dan hormon
adrenokortikoid dapat mengikat secara khas reseptor pada
sitoplasma dan mengubah struktur reseptor. Bentuk kompleks
hormon-reseptor tersebut kemudian menuju inti, berinteraksi
dengan sisi aseptor dan mempengaruhi proses trankripsi.
• Glukokortikoid dapat mempengaruhi jaringan limfatik
sehingga mencegah uptake glukosa dan sintesis protein.
Antiandrogen seperti temoksifen, dapat memblok uptake
estradiol dengan cara berkompetisi dengan estradiol pada
reseptor estrogen dari sel kanker payudara.
Contoh
1. Tamoksifen sitrat (Novaldex, Tamofen, Tadex),
adalah antiestrogen yang merupakan obat pilihan untuk
pengobatan kanker payudara pada wanita sesudah
henti haid yang mempunyai tumor reseptor estrogen
positif. Tamoksifen juga digunakan untuk merangsang
ovulasi pada wanita yang tidak subur. Kadar plasma
tertinggi obat dicapai dalam 4-7 jam setelah pemberian
secara oral, waktu paronya bifasik yaitu 7-14 jam dan
4 hari atau lebih. Dosis oral : 10-20 mg 2 dd.
2. Flutamid (Fugerel), adalah antiandrogen yang kuat,
dapat menghambat pengikatan androgen dalam
jaringan sasaran. Flutamid digunakan terutama untuk
mengontrol kanker prostat yang telah lanjut. Dosis oral
: 250 mg 3 dd.
3. Megestrol asetat (Megace), adalah hormon progestin
yang efektif untuk pengobatan kanker payudara dan
karsinoma endometrial. Dosis oral : untuk kanker
payudara 40 mg 4 dd, untuk karsinoma endometrial :
40-320 mg/hari dalam dosis terbagi, selama tidak
kurang dari 2 bulan.
E. GOLONGAN LAIN-LAIN
Contoh:
1. Mitotan, adalah antikanker dengan mekanisme kerja yang
belum diketahui secara pasti, tetapi menimbulkan efek
sitotoksik selektif pada sel korteks adrenalis dan secara
efektif merusak mitokondria, menyebabkan kematian sel
dan atropi kelenjar. Di klinik mitotan digunakan untuk
pengobatan karsinoma korteks adrenalis. Mitotan
menimbulkan efek samping sepresi sumsum tulang,
kerusakan hati dan kulit. Dosis : 8-10 g/hari, dalam dosis
terbagi 3-4 kali.
2. L-Asparaginase (Leunasa, Elspar), adalah enzim
yang diisolasi dari Escherichia coli. Di klinik enzim
ini digunakan terutama untuk pengobatan leukimia
limfositik akut. Sel kanker tertentu kekurangan
asparagin sintetase, yaitu enzim yang mensintesis
asparagin dari asam aspartat dan glutamin sehingga
sangat tergantung pada sumber asparagin dari luar
(darah).
3. Sisplatinum (Cisplatin, Platinol, Platamin), adalah
senyawa turunan platinum (IV) yang digunakan untuk
pengobatan kanker ovarian, testikular, kepala dan leher,
karsinoma pada kandung kemih, serviks, paru, isofagus
dan lambung serta sarkoma osteogenik. Biasanya
dikombinasi dengan obat antikanker lain. Mekanisme
antikankernya serupa dengan senyawa pengalkilasi, yaitu
dengan membentuk cross linking pada rangkaian DNA.
Sisplatin melepaskan dua ion cl, membentuk ion N-Pt ++
dihidrat, dan kemudian mengikat atom N7 dari nukleosida
guanosin yang berdekatan, pada rangkaian yang sama.
4. Hidroksiurea, adalah pra-obat, setelah melewati aktivasi
metabolik dapat menghambat nukleosida difosfatreduktase,
suatu enzim yang mengkatalisis perubahan ribonukleosida
difosfat menjadi deoksiribonukleosida difosfat. Proses
penghambatan ini melibatkan ikatan antara ion bebas
hidroksiurea dengan salah satu dari dari dua sub unit
protein enzim sehingga terjadi pemblokan sintesis DNA
dan sel tumor mengalami kematian. Hidroksiurea bekerja
secara khas pada fase S, digunakan untuk pengobatan
leukimia mielositik kronik dan melanoma. Efek samping
utamanya adalah depresi sumsum tulang.
5. Mitoksantron HCl (Novantrone), merupakan turunan
antrakinon, digunakan terutama untuk pengobatan kanker
payudara, hepatoma, limfoma, dan berbagai keadaan leukemia.
Efek samping yang ditimbulkan antara lain gangguan saluran
cerna, merasa lemah dan lelah, alopesia dan dispnea.
6. Asam klodronat di-Na (Ostac), mengandung gugus difosfanat,
dengan karakteristik dua ikatan C-P, dan bekerja terutama pada
jaringan yang banyak mengandung kalsium. Mekanisme kerjanya
dengan menghambat mineralisasi dan disolusi jaringan. Asam
klodronat digunakan untuk pengobatan osteolisis yang
disebabkan oleh metastasis tulang dari tumor padat, seperti
karsinoma payudara, prostat dan tiroid, atau sebagai hasil dari
neoplasia hematologis.
THANK YOU