Hj. Yuyun Yuhaedah, S.Si.,Apt.

• Obat-obat antikanker yang

berperan sebagai
antipertumbuhan dibagi menjadi
beberapa kelompok berdasarkan
targetnya.
• Obat-obat antikanker yang
berkaitan dengan siklus sel
dibagi menjadi 2 macam, yaitu:
1. Sitostatika yang
mempengaruhi siklus sel
spesifik
• Kerja dari obat golongan ini hanya
membunuh atau menghambat
terjadinya siklus sel tertentu dan
pada fase tertentu saja. Obat-obat
yang termausk golongan ini
adalah: antimetabolit, alkaloid, dan
miscellaneous agents
2. Sitostatika yang mempengaruhi
siklus sel non-spesifik
• Obat golongan ini tidak hanya
bekerja pada satu fase saja.
Kerjanya adalah membunuh sel
yang terlibat dalam siklus sel juga
sel-sel di luar siklus sel dengan
cara mengikat DNA dan
merusaknya. Obat yang termasuk
golongan ini adalah : alkilating
agents, antibiotik
 PENGGOLONGAN OBAT ANTIKANKER
GOLONGAN SUB OBAT
GOLONGAN
I. Alkilator Mustar Nitrogen Mekloretamin
Siklofosfamid
Melfalan
Mustar urasil
Derivat Trietilenmelamin (TEM)
Etilenamin Trietilentriofosformelamid (tio-TEPA)
Alkil Sulfonat Busulfan
Nitrosourea Karmustin (BCNU)
Lomustin (CCNU)
Semujstin (metal CCNU)
II. Anti Metabolit Analog Pirimidin 5-fluorourasil
Sitarabin
6-Azauridin
Floksuridin (FUDR)
Analog Purin 6-Merkaptopurin
6-Tioguanid (T6)
Antagonis Folat Metotreksat
III. Produk Alamiah Alkaloid Vinka Vinblastin (VLB)
Vinkristin (VCR)
Antibiotik Daktinomisin
Mitomisin
Antrasiklin: Daunorubisin
Doksorubisin
Mitramisin
Bleomisin
Enzim L-asparaginase
PENGGOLONGAN OBAT ANTIKANKER…

GOLONGAN SUB OBAT

GOLONGAN
IV. Hormon Hormon adreno- Prednison
kortikosteroid
Progestin Hidroksiprogesteron kaproat
Hidroksiprogesteron asetat
Magestreol asetat
Estrogen Dietilstilbestrol
Etinil estradiol
Androgen Testosteron propionate
Fluoksimesteron
V. Isotop Radioaktif Fosfor Natrium fosfat (P32)
Iodium Natrium Iodida (I131)
VI. Lain-lain Substitusi urea Hidroksi urea
Derivat Prokarbazin
metilhidrazin
 MEKANISME KERJA
• HUBUNGAN KERJA ANTIKANKER DG SIKLUS
SEL KANKER

Sel tumor dapat berada dalam 3 keadaan:

(1) yang sedang membelah (siklus proliferatif)
(2) yang dlm keadaan istirahat (tdk membelah, Go)
(3) yang secara permanen tidak membelah.

Sel tumor yg sedang membelah tdp dlm beberapa

fase:
• fase mitosis (M),
• pascamitosis (G1),
• fase sintesis DNA (fase S),
• fase pramitosis (G2).
MEKANISME KERJA…

• Pd akhir fase G1 terjadi peningkatan RNA disusul dg fase S yg

merpkan saat terjadinya replikasi DNA.
• Setelah fase S berakhir sel masuk dlm fase pramitosis (G2) dg ciri:
sel berbtk tetraploid, mengandung DNA dua kali lbh banyak dp sel
fase lain dan masih berlangsungnya sintesis RNA dan protein.
• Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis protein dan RNA
berkurang secara tiba-tiba, dan terjadi pembelahan menjadi 2 sel.
• Setelah itu sel dapat memasuki interfase untuk kembali memasuki
fase G1, saat sel berproliferasi atau memasuki fase istirahat (Go).
• Sel dlm fase Go yg masih potensial utk berproliferasi disebut sel
klonogenik atau sel induk (stem cell).
• Jadi yg menambah jml sel kanker ialah sel yg dlm siklus proliferasi
dan dlm fase Go.
 MEKANISME KERJA…

Ditinjau dari siklus sel, obat dpt digolongkan dlm 2

gol:
1) Yg memperlihatkan toksisitas selektif thd fase ttt
dr siklus sel dan disbt zat cell cycle specific (CSS),
misl vinkristin, vinblastin, merkaptopurin,
hidroksiurea, metotreksat dan asparaginase. Zat
CSS ini efektif thd kanker yg berproliferasi tinggi
misal kanker sel darah.
2) Zat cell cycle-nonspecific (CCNS) misal zat
alkilator, antibiotik antikanker (daktinomisin,
daunorubisin, doksorubisin, plikamisin, mitomisin),
sisplatin, prokarbazin dan nitrosourea.
 MEKANISME KERJA…

ALKILATOR.
• pembtkan ion karbonium atau kompleks
lain yg sangat reaktif. lkatan kovalen
(alkilasi) akan terjadi dg berbagai
nukleofilik penting dlm tbh misal fosfat,
amino, sulfhidril, hidroksil, karboksil atau
gugus imidazol. Efek sitostatik maupun
efek sampingnya berhubungan langsung
dg terjadinya alkilasi DNA ini.
 MEKANISME KERJA…

ANTIMETABOLIT.
• Antipurin dan antipirimidin mengambil
tempat purin dan pirimidin dlm pembtkan
nukleosida, shg mengganggu berbagai
reaksi penting dlm tubuh. Penggunaannya
sbg obat kanker didasarkan atas
kenyataan bhw metabolisme purin dan
pirimidin lbh tinggi pd sel kanker dr sel
normal. Dg dmk, penghambatan sintesis
DNA sel kanker lbh dr thd sel normal.
• Antagonis pirimidin misal 5-fluorourasil,
dlm tubuh diubah menjadi 5-fluoro-2-
deoksiuridin 5'-monofosfat (FdUMP) yg
menghambat timidilat sintetase dg akibat
hambatan sintesis DNA. Fluorourasil juga
diubah menjadi fluorouridin monofosfat
(FUMP) yg langsung mengganggu sintesis
RNA. Sitarabin diubah menjadi nukleosida
yg berkompetisi dg metabolit normal utk
diinkorporasikan ke dlm DNA. Obat ini
bersifat cell cycle specific yg spesifik utk
fase S dan tdk berefek thd sel yg tdk
berproliferasi
MEKANISME KERJA…

• Antagonis purin misal merkaptopurin

merpkan antagonis kompetitif dr enzim
yg menggunakan senyawa purin sbg
substrat. Suatu alternatif lain dr
mekanisme kerjanya ialah pembentukan
6-metil merkaptopurin (MMPR), yg
menghambat biosintesis purin,
akibatnya sintesis RNA, CoA, ATP dan
DNA dihambat.
• Antagonis folat : metotreksat
menghambat dihidrofolat reduktase dg
kuat dan berlangsung lama.
Dihidrofolat reduktase ialah enzim yg
mengkatalisis dihidrofolat (FH2)
menjadi tetrahidrofolat (FH4).
Tetrahidrofolat merpkan metabolit aktif
dr asam folat yg berperan sbg kofaktor
penting dlm berbagai reaksi transfer
satu atom karbon pd sintesis protein
dan asam nukleat.
• Antagonis folat membasmi sel dlm
fase S, terutama pd fase pertubuhan
yg pesat. Namun dg efek
penghambatan thd sintesis RNA dan
protein, metotreksat menghambat sel
memasuki fase S, shg bersifat
swabatas (self limiting) thd efek
sitotoksiknya.
MEKANISME KERJA…

• ALKALOID VINKA. Zat ini

berikatan secara spesifik dg
tubulin, komponen protein
mikrotubulus, spindle mitotik,
dan memblok polimerisasinya.
Akibatnya terjadi disolusi
mikrotubulus, shg sel terhenti
dlm metafase (spindle poison).
• ANTIBIOTIK. Antrasiklin berinteraksi
dg DNA, shg fungsi DNA sbg
template dan pertukaran sister
chromatid terganggu dan pita DNA
putus. Antrasiklin juga bereaksi dg
sitokrom P450 reduktase yg dg
adanya MADPH membtk zat
perantara, yg kmd bereaksi dg
oksigen menghasilkan radikal bebas
• Aktinomisin memblok polimerase
RNA yg dependen thd DNA, karena
terbtknya kompleks antara obat dg
DNA.
• Bleomisin bersifat sitotoksik
berdasarkan daya memecah DNA
• Asparaginase. Obat ini ialah suatu
enzim katalisator yg berperan dlm
hidrolisis asparagin menjadi asam
aspartat dan amonia. Dg dmk sel
kanker kekurangan asparagin yg
berakibat kematian.
Adverse Event Umum lainnya

• Nekrosis jaringan lokal

• Kerusakan tubulus ginjal (cisplatin, dosis
tinggi MTX)
• Kardiotoksik (doxorubicin, daunorubicin)
• Fibrosis paru (bleomycin)
• Toksik pada sistem saraf (vincristine) 􀃆
dose-limiting neurotoxicity
MEKANISME KERJA…
Efek nonterapi khusus dari beberapa
antikanker
• Alkilator dpt menyebabkan depresi
hemopoetik yg ireversibel, terutama bila
diberikan setelah pengobatan antikanker lain
atau setelah radiasi. Siklofosfamid paling
kurang menyebabkan trombositopenia
dibanding dg alkilator lain.
• Asparaginase toksik thd hati, ginjal,
pankreas, SSP dan mekanisme pembekuan
darah. Gangguan pd hati terjadi pada 50%
kasus. L-asparaginase menekan sistem
imun dan terlihat dr hambatannya pd
sintesis antibodi dan proses imun lainnya.
• Antimetabolit, selain menyebabkan
depresi hemopoetik dan gangguan
saluran cerna, sering menyebabkan
stomatitis aftosa. Efek samping ini
paling sering terjadi setelah
pemberian metotreksat, fluorourasil
dan sesekali setelah pemberian
merkaptopurin.
• Antimetabolit dikontraindikasikan
pd pasien dg status gizi buruk,
leukopenia berat atau
trombosifopenia. Kondisi ini
cenderung terjadi pd pasien yg
baru mengalami pembedahan,
radiasi atau akibat pengobatan dg
sitostatik.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA

1. KLORAMBUSIL
• Klorambusil (Leukeran) merpkan mustar nitrogen yg
kerjanya paling lambat dan paling tidak toksik.
• Obat ini berguna utk pengobatan paliatif leukemia
limfositik kronik dan penyakit Hodgkin (stadium III dan
IV), limfoma non-Hodgkin, mieloma multipel
makroglobulinemia primer (Waldenstrom), dan dlm
kombinasi dg metotreksat atau daktinomisin pd
karsinoma testis dan ovarium.
• Depresi sumsum tulang terjadi pada pengobatan
jangka panjang secara bertahap berupa leukopenia,
trombositopenia dan anemia. Mielosupresi ini
umumnya bersifat reversibel.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
2. SIKLOFOSFAMID
• Siklofosfamid, alkilator yang paling banyak
digunakan,ialah ester fosfamid siklik mekloretamin.
• Obat Ini bersifat nonspesifik thd siklus sel dan efektif
thd penyakit Hodgkin stadium III dan IV, serta limfoma
non-Hodgkin terutama dlm kombinasi dg kortikosteroid
dan vinkristin.
• Siklofosfamid merupakan salah satu obat primer
terhadap neuroblastoma pada anak dan sering
dikombinasikan dengan antikanker lain untuk leukemia
limfoblastik pada anak. Kombinasinya dengan
daktinomisin dan vinkristin efektif thd rabdomiosarkoma
dan tumor Ewing.
• Siklofosfamid bersifat paliatif thd karsinoma mama,
ovarium dan paru, serta menghasilkan remisi pd
mieloma multipel.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
3. BUSULFAN
• Busulfan, suatu alkilator, merupakan obat paliatif pilihan pada
leukemla mielositik kronik dan leukemia granulositik kronik. Juga
berguna pada polisitemia vera dan mielofibrosis dengan
metaplasia mieloid. Obat ini tidak elektif terhadap krisis blastik.
• Busulfan merpkan antikanker yg unik, krn tdk memperlihatkan
efek farmakodinamik lain kecuali mielosupresi. Berdasarkan hal
ini digunakan utk pengobatan mieloablatif pd persiapan
transplantasi sumsum tulang. Pd dosis rendah, depresi selektif
terlihat pd granulositopoesis dan trombopoesis, sedangkan efek
thd eritropoesis terlihat pd dosis yg lbh tinggi. Efek toksik ini tdk
mengenai jaringan limfoid dan epitel gastrointestinal.
• Depresi sumsum tulang paling sering terjadi sehingga
pemeriksaan darah harus sering dilakukan. Hiperpigmentasi
dapat terjadi pada pengobatan jangka panjang.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
4. FLUOROURASIL
• Pada saat ini, fluorourasil dan derivat deoksiribosanya yaitu
floksuridin (FUDR) banyak digunakan sebagai terapi paliatif
untuk karsinoma kolorektal diseminata dan karsinoma mama.
• Obat in hanya berguna pada tumor padat (solid). Sebagai obat
tunggal, respons untuk kedua kanker tersebut hanya 20 dan
30% .
• Bila diberikan dalam regimen CMF (sikiofoslamid, metotreksat,
fluorourasil) atau CAF (siklofosfamid, adriamisin, fluorourasil),
fluorourasil merupakan pilihan kemoterapi ajuvant untuk
karsinoma mama.
• Fluorourasil juga berguna pada karsinoma ovarium, prostat,
kepala, leher, pankreas, esotagus dan hepatoma.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
5. SITARABIN
• Sitarabin ialah suatu nukleosid sintetik yang merupakan analog
pirimidin. Berbeda dengan nukleosid alami, gugus gulanya
bukan ribosa atau de-oksiribosa melainkan arabinosid. Dalam
tubuh, sitarabin diubah menjadi derivat nukleosid trifosfa!
(araCTP) yang menghambat enzim DNA polymerase dan di-
inkorporasikan ke dalam DNA, sehingga terjadi terminasi
pembentukan rantai DNA. Efek in terjadi pada fase S dalam
siklus sel.
• Sitarabin efektif untuk induksi dari remisi leukemia mielositik akut
pada orang dewasa maupun anak, dan untuk lirntoma non-
Hodgkin dalam kombinasi dengan obat lain. Untuk leukemia
limfositik akut pada anak, obat ini merupakan pilihan kedua.
• Obat ini juga berguna dalam krisis blastik leukemia mielositik
kronik. Remisi umumnya berlangsung selama 3 bulan dan bila
diberikan terapi penunjang dapat berlangsung 5-8 bulan. Untuk
leukemia mielositik akut biasa dikombinasi dengan doksorubisin
atau daunorubisin dan tioguanid.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
6. METOTREKSAT
• Metotreksat ialah analog 4-amino, N10-metil asam folat.
Metotreksat sangat efektif pd koriokarsinoma, korioadenoma
destruens dan mola hidatidosa.
• Kombinasi metotreksat dg klorambusil dan daktinomisin efektif
thd karsinoma testis, limfoma limfositik stadium III dan IV
terutama pd anak, dan memberikan remisi temporer pd mikosis
fungoides.
• Dlm kombinasi dg berbagai antikanker, metotreksat digunakan
pd karsinoma mama, paru dan ovarium, timfoma Burkitt dan
limfoma non-Hodgkin.
• Pd leukemia limfoblastik akut pada anak, metotreksat sebagai
obat tunggal memberikan remisi lengkap pada 20% pasien; dlm
kombinasi dg prednison remisi lengkap mencapai 80%.
• Utk terapi penunjang leukemia limfositik akut, metotreksat dlm
kombinasi dengan markaptopurin merpkan obat terpilih.
Metotreksat ialah obat primer untuk limfoma sel T kulit dan
meduloblastoma.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
7. VINKRISTIN
• Vinkristin bersama dengan vinblastin merupakan alkaloid murni
dari tanaman Vinca rosea.
• Obat ini terutama berguna pada leukemia limfoblastik akut
dan leukemia sel induk (stem cell); limfoma malignum (penyakit
Hodgkin, limfoma non-Hodgkin dan limfoma Burkitt) dan
neoplasma pada anak (neuroblastoma, rabdomiosarkoma, tumor
Wilms, sarkoma Ewing dan retinoblastoma).
• Vinkristin sering digunakan dalam kombinasi dengan antikanker
lain karena jarang menyebabkan depresi hematologik; bila
digunakan sebagai obat tunggal cepat menimbulkan relaps.
• Pemberian vinkristin sebagai obat tunggal pada leukemia
limfoblastik akut pada anak memberikan remisi lengkap pada
50-60% kasus dalam 3-4 minggu.
• Dlm kombinasi dg prednison remisi meningkat sampai 90%,
sebanding dg yg dicapai oleh kombinasi prednison-metotreksat
atau dg merkaptopurin.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
8. BLEOMISIN
• Bleomisin merupakan sekelompok glukopeptida yang dihasilkan
dan Streptomyces verticilius.
• Efek sitotoksiknya berdasarkan hambatan sintesis DNA.
• Obat ini memperlihatkan efek paliatif pada beberapa karsinoma
sel skuamosa kulit, leher dan kepala (selaput lendir bukal, lidah,
tonsil dan faring) serta karsinoma paru; dmk juga pd karsinoma
di testis, serviks dan esofagus serta limfoma malignum.
• Untuk karsinoma testis, respons penyembuhan 30% dan
meningkat menjadi 90% bila dikombinasi dengan vinblastin.
Ditambah dengan sisplastin, remisi lengkap terjadi dan
berlangsung beberapa tahun.
• Berbeda dengan antikanker lainnya obat in sedikit sekali
menyebabkan depresi sumsum tulang sehingga masih boleh
digunakan walaupun ada depresi sumsum tulang atau digabung
dengan obat yang menyebabkan depresi sumsum tulang untuk
mendapatkan remisi.
 BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
9. DOKSORUBISIN
• Doksorubisin (Adriamisin) diisolasi dari Streptomyces peucetius
var. caesius, dan bersama daunorubisin termasuk antibiotik
antrasiklin.
• Regresi sel kanker terjadi setelah pemberian obat ini dlm
kombinasi dg berbagai sitostatik lain pd leukemia limfositik dan
mielositik akut, tumor Wilms, neuroblastoma, sarkoma
osteogenik dan sarkoma jaringan lunak; karsinoma mama,
bronkogenik, sel transisional kandung kemih, ovarium,
endometrium, serviks, prostat, dan testis; limftoma Hodgkin dan
limfoma non-Hodgkin; karsinoma skuamosa leher dan kepala
dan hepatoma.
• Efek toksiknya meliputi sistem hematopoetik, jantung, kulit dan
pencernaan.
 PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
• Suatu tumor ganas hrs dianggap sbg sejml sel yg seluruhnya hrs
dibasmi (total cell-killed). Perpanjangan hidup pasien berbanding
langsung dg jml sel yg berhasil dibasmi dg pengobatan.

Hal-hal yg perlu dipertimbangkan dlm perencanaan pengobatan.

(1) Kanker baru dapat dideteksi bila jumlah sel kanker kira-kira
109. Jml yg dpt dibasmi diperkirakan 99,9% jadi sel kanker yg
tersisa sekurang-kurangnya 106 sel. Jelas sulit mencapai
pembasmian total, karena itu diperlukan pengobatan jangka
panjang. Untuk membasmi sel tumor sampai jumlahnya cukup
dpt dikendalikan oleh mekanisme pertahanan tubuh (105).

(2) Adanya hubungan dosis-respons yg jelas. Berkurangnya sel

kanker ternyata berbanding lurus dg dosis. Di lain pihak, efek
non terapi juga berbanding lurus dg dosis. Pertimbangan untung
rugi harus dilakukan secara sangat cermat.
 PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
(3) Diperlukan jadwal pengobatan yang tepat. Untuk dosis total
yang sama, pemberian dosis besar secara intermiten
memberikan hasil yang lebih baik dan imunosupresi yang lebih
ringan, dibandingkan dengan pemberian dosis kecil setiap hari.
Jaringan normal memiliki kapasitas pemulihan yang lebih besar
daripada jaringan tumor. Dengan dosis besar intermiten, dapat
dibasmi sejumlah sel tertentu dengan pengaruh minimal
terhadap jaringan sehat. Dosis ulang diberikan segera setelah
terjadi pemulihan pasien dari etek samping antikanker.
(4) Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin. Hal ini didasarkan
atas kenyataan bahwa pada keadaan dini jumlah sel kanker
lebih sedikil dan fraksi sel kanker yg dlm pertumbuhan (yg
sensitif thd obat) lbh besar. Selain itu kemungkinan terdptnya
klonus resisten thd obat (drug resistant clonus) lbh kecil; obat lbh
sukar mencapai bagian dlm tumor yg besar karena buruknya
vaskularisasi; dan pasien dg tumor yg kecil umumnya masih
berada dlm kondisi umum yg baik shg lbh tahan thd efek
samping kemoterapi dan sistem pertahanan tubuhnya masih
utuh.
 PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
(5) Kemoterapi harus tertuju kepada sel kanker tanpa
menyebabkan gangguan menetap pada jaringan normal. Obat
kanker yg ada pd saat in umumnya bersifat sitotoksik, baik thd
sel normal maupun sel kanker. Toksisitas thd sel normal selalu
terjadi. Tetapi kenyataan bhw kemoterapi dpt menghasilkan
pemulihan jangka panjang pd leukemia limfositik akut
membuktikan bhw penyembuhan kanker dpt dicapai dg
kemoterapi. Sel-sel yg cepat berproliferasi peka thd pengobatan,
tetapi untunglah kira-kira 15% sel sumsum tulang berada dlm
keadaan istirahat shg tdk peka thd obat.
(6) Sifat pertumbuhan tumor ganas harus menjadi pertimbangan.
Pertumbuhan tumor mengikuti fungsi Gompertzian, mula-mula
bersifat eksponensial kmd bersifat lambat (banyak sel berada
dalam Go). Apabila populasi tumor dikurangi misalnya dg radiasi
atau penyinaran maka sel sisa berkembang secara eksponensial
kembali dan menjadi lebih peka thd kemoterapi. Protokol
pengobatan atas dasar tsb telah diterapkan pd manusia.
 PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
(7) Beberapa sitostatik dan hormon memperlihatkan efek selektif
relatif terhadap sel dengan tipe histologik tertentu.
5- fluorourasil lebih efektif terhadap tumor gastrointestinal dp thd
tumor payudara, dan bleomisin terutama efektif thd kanker kulit.
Hormon kelamin terutama efektif thd tumor payudara, tumor
prostal dan tumor endometrium yg fisiologik dipengaruhi hormon
tsb; dmk juga kortikosteroid thd tumor limfoid.
(8) Terapi kombinasi. Dasar pemberian dua atau lebih antikanker
ialah utk mendptkan sinergisme tanpa menambah toksisitas.
Selain meningkatkan indeks terapi, kemoterapi kombinasi juga
dpt mencegah atau menunda terjadinya resistensi thd obat ini.
Utk mencapai hasil yg baik terapi kombinasi hrs memenuhi
syarat-syarat sbb:
• masing-masing obat hrs memiliki mekanisme kerja yg berbeda,
• efek toksik masing-masing obat hrs berbeda, shg dpt digunakan
dg dosis maks yg masih dpt diterima pasien, dan
• masing-masing obat hrs diberikan pd masa siklus sel, di mana
obatnya paling efektif.
 PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
• Kemoterapi kombinasi telah terbukti efektif pada leukemia
akut, penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, karsinoma mama,
karsinoma testis, karsinoma ovarium, karsinoma saluran cerna,
neuroblasloma pada anak, tumor Wilms dan sarcoma
osteogenik. Alkilator (klorambusil) dan vinblastin memberikan
efek aditif atau sinergistik pada penyakit Hodgkin.
• Kombinasi tioguanin dan sitosin arabinosid atau metotreksat dan
sitosin arabinosid bekerja sinergistik untuk mengobati leukemia.
Pd kombinasi ini jarak waktu antara pemberian kedua obat
sangat kritis (penting) utk mencapai efek maks. Jarak waktunya
tdk boleh melebihi beberapa jam saja.
• Satu contoh lagi di mana jarak waktu sangat penting ialah
kombinasi antara metotreksat dan asparaginase. Bilamana
asparaginase diberikan 24 jam setelah metotreksat, diternukan
efek antikanker yang sinergistik terhadap beberapa tumor limfoid
eksperimental dan leukemia limfosit akut pd manusia.