MEKANISME KERJA SEL

Tumor dapat berada dalam 3 keadaan: (1) yang sedang membelah (siklus proliferatif);
(2) yang dalam keadaan istirahat (tidak membelah) dan (3) yamg secatra permanen tidak
membelah. Sel tumor yang sedang membelah terdapat dalam beberapa fase, yaitu: Fase
Mitosis (M), pasca Mitosis (G1), fase sintesis DNA (fase S), fase pra mitosisd (G2). Pada
akhir fase G1 terjadi peningkatan RNA disusul dengan fase S yang merupakan saat terjadinya
replikasi DNA. Setelah fase S berakhir, sel masuk dalam fase pra mitosis (G2) dengan ciri:
sel berbentuk tetraploid, mengandung DNA dua kali lebih banyak dari fase lain dan masih
berlangsungnya sintesis RNA dan protein. Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis
protein dan RNA berkurang secara tiba-tiba dan terjadi pembelahan menjadi 2 sel. Setelah itu
sel dapat memasuki interfase untuk kembali memasuki fase G1, saat sel berproliferasi, atau
memasuki fase istirahat (G0). Sel dalam fase G0 yang masih potensial untuk berproliferasi
disebut sel klonogenik atau sel induk (stem cell). Jadi yang menambah jumlah sel kanker
ialah sel yang dalam siklus proliferasi dan dalm fase G0.

S G2 M
fase sintesis pramitosis fase Mitosis

G1
pasca Mitosis

G0
fase istirahat

Ditinjau dari siklus sel, obat dapat digolongkan menjadi 2 golongan. Yang pertama
ialah yang memperlihatkan toksisitas selektif terhadap fase-fase tertentu dari siklus sel yang
disebul zat cell cycle-specific (CCS), misalnya vinkristin, vinblastin, merkaptopurin,
hidroksirea, metotreksat dan asparaginase. Zat CCS ini terbukti efektif terhadap kanker yang
berproliferasi cepat, misalnya kanker sel darah. Golongan ke dua ialah zat Cell Cycle-
NonSpecific (CCNS), misalnya zat alkilator, antibiotik antikanker (daktinomisin,
daunorubisin, doksorubisin, plikamisin, mitomisin), sisplatin, prokarbazin dan nitrosourea/
perbedaan kerja tersebut lebih bersifat relatif dari pada absolut karena banyak zat yang
tergolong CCNS lebih aktif terhadap sel yang berproliferasi dan terhadap sel-sel yang sedang
dalam fase siklus tertentu. Misalnya, bila sel DNA klonogenik yang telah teralkilasi
diperbaiki sebelim sel memasuki fase S, maka sel tersebut tidak dipengaruhi oleh zat
alkilator.

Dalam penelitian didapatkan bahwa terjadi sinergisme antara vinblastin dan sitarabin
yang diberikan 16 jam kemudian pada tikus dengan sel leukemik L 1210. Sinergisme tidak
terlihat bila obat diberikan serentak. Hal tersebut disebabkan vinblastin menghentikan
aktivitas sel pada fase M dengan akibat populasi sel berada pada fase yang sama yaitu fase
M. Kira-kira setelah vinbastin diberikan, semua sel berada dalam fase S yang sensitif
terhadap sitarabin. Penelitan pengaruh obat terhadap siklus sel diharapkan dapat menemukan
kombinasi obat yang sesuai untuk tiap-tiap jenis kanker.

KLASIFIKASI ANTI KANKER

Golongan Sub golongan Obat

Alkilator Mustar nitogen Mekloretamin
Siklofosfamid
Ifosfamid
Melfalan
Klorambusil
Etilenamin & metilmelamin Trietilen-melamin (TEM)
Thiotepa
Metilhidrazin Prokarbazin
Alkil sulfonat Busulfan
Nitrosourea Karmustin (BCNU)
Lomustin (CCNU)
Semustin (metil CCNU)
Streptozotosin
 Platinum Sisplatin
Karboplatin
Oksaliplatin
Antimetabolit Analog pirimidin 5-fluorourasil
Sitarabin
6-azauridin
Floksuridin (FUDR)
Gemsitabin
Analog purin 6-merkaptopurin
6-tioguanid (T6)
Fludarabin, pentostatin
Antagonis folat Metotreksat
Pemetreksed
Produk Alkaloid vinka Vinblastin (VLB)
alamiah Vinkristin (VCR)
Vinorelbin
Taksan Paklitaksel
Dosetaksel
Epipodofilotoksin Etoposid
Teniposid
Kamptotesin Irinotekan
Topotekan
Antibiotik Daktinomisin (aktinomisin D)
Antrasiklin:
Daunorubisin
Doksorubisin
Mitramisin
Antrasenedion:
Mitoksantron
Mitomisin
Bleomisin
L-asparaginase
KERJA KEMOTERAPI PADA PROSES DALAM SEL

Pada umumnya, kerja antikanker berdasarkan atas gangguan pada salah satu proses
sel yang esensial. Karena tidak ada perbedaan kualitatif antara sel kanker dengan sel normal,
maka semua antikanker bersifat menggangu sel normal maka semua antikanker bersifat
mengganggu sel normal dan bersifat sitotoksik dan bukan kankerosid atau kankerotoksik
yang selektif.

ALKILATOR

Berbagai alkilator menunjukkan persamaan cara kerja yaitu melalui

pembentukan ion karbonium (alkil) atau kompleks lain yang sangat reaktif. Gugus
alkil ini kemudian berikatan secara kovalen dengan berbagai nukleofilik penting
dalam tubuh, misalnya fosfat, amino, sulfhidril, hidroksil, karboksil, atau gugus
imidazol. Efek sitostatik maupun efek sampingnya berhubungan langsung dengan
terjadinya alkilasi DNA ini.

Resistensi sel kanker terhadap alkilator dapat terjadi melalui berbagai

mekanisme, antara lain peningkatan kemampuan memperbaiki DNA yang rusak
(DNA repaire), penurunan permeabilitas terhadap alkilator, dan peningkatan produksi
glutation yang dapat menonaktifkan zat alkilator.

ANTIMETABOLIT

Antipurin dan antipirimidin mengambil tempatpurin dan pirimidin dalam

pembentukan nukleosida sehingga mengganggu berbagai reaksi penting dalam tubuh.
Penggunaannya sebagai obat kanker didasarkan atas kenyataanya bahwa metabolisme
purin dan pirimidin lebih tinggi pada sel kanker daripada sel normal. Dengan
demikian penghambat sintesis DNA sel kanker lebih dari terhadap sel normal.

ANTI MIKROTUBUL

 Alkaloid vinka (Vinkristin dan Vinblastin)

Berikatan secara spesifik dengan tubulin, komponen protein mikrotubulus,
spindle mitotik, dan memblok polimerisasinya. Akibatnya terjadi disolusi
 mikrotubulus, sehinggs sel terhenti dalam metafase. Kelompok obat ini
disebut juga sebagai spindle poison.
 Taksan
Paklitaksel dan dosetaksel bekerja dengan mekanisme yang sama dengan
alkaloid vinka, yaitu sebagai racun spindle.

ANTI TOPOISOMERASE

 Epipodofilotoksin
Etoposid dan teniposid membentuk kompleks tersier dengan topoisomerase II
dan DNA sehingga mengganggu penggabungan kembali DNA yang secara
normal dilakukan oleh topoisomerase. Enzim tetap terikat pada ujung bebas
DNA dan menyebabkan akumulasi potongan-potongan DNA. Selanjutnya
terjadi kematian sel.
 Kamptotesin
Irinotekan dan tapotekan merupakan bahan alami berasal dari tanaman
Camptotheca acuminata yang bekerja menghambat topoisomerase I, enzim
yang bertanggung jawab dalam proses pemotongan dan penyambungan
kembali ranta tunggal DNA. Hambatan enzim ini menyebabkan kerusakan
DNA.

ANTIBIOTIK
Antrasiklin (daunorubisin, doksorubisin, mitramisin)berinterkalasi engan
DNA sebagai template dan pertukaran sister chromatid terganggu dan untai
DNA putus. Antrasiklin juga bereaksi dengan sitokrom P450 reduktase yang
dengan adanya NADPH membentuk zat perantara, yang kemudian bereaksi
dengan oksigen menghasilkan radikal bebas yang menghancurkan sel.
Pembentukan radikal bebas ini dirangsang oleh adanya Fe.

EFEK SAMPING KEMOTERAPI

Antikanker merupakan obat yang indeks terapinya sempit. Semuanya dapat

menyebabkan efek toksik berat, yang mungkin sampai menyebabkan kematian secara
langsung maupun tidak langsung. Karena antikanker umumnya bekerja pada sel yang sedang
aktif, maka efek sampingnya juga terutama mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi yaitu:
sistem homopoetik dan gastrointestinal.

 Alkilator
Dapat menyebabkan depresi hemopoetik yang ireversibel, terutama bila
diberikan setelah pengobatan antikanker lain atau setelah radiasi.
Siklofosfamid paling kurang menyebabkan trombositopenia dibanding dengan
alkilator lain. Frekuensi kejadian reaksi gastrointestinal dan sakit kepala lebih
tinggi dengan mekloretamin dibanding dengan alkilator yang lain. Sifat
iritatifnya dapat menyebabkan nekrosis pada ekstravasasi obat. Stomatitis
aftosa lebih jarang terjadi dengan alkilator daripada dengan antimetabolit.
 Antimetabolit
Selain menyebabkan depresi hemopoetik dangangguan saluran cerna, sering
menyebabkan stomatitis aftosa. Efek samping ini paling sering terjadi setelah
pemberian metrotreksat, fluorourasil dan sesekali setelah pemberian
merkaptopurin. Stomatitis, diare, trombositopenia, leukopenia atau setiap
penurunan mendadak hitung jenis leukosit dan trombosit merupakan indikasi
penghentian terapi. Hal ini dilakukan untuk mencegah terjadinya ulserasi pada
saluran cerna bagian distal, infeksi dan hemoragi yang berakibat fatal.
Antimetabolit dikontra indikasikan pada pasien dengan status gizi buruk,
leukopenia berat atau trombositopenia. Kondisi ini cenderung terjadi pada
pasien yang baru mengalami pembedahan, radiasi atau akibat pengobatan
dengan sitostatik. Pada pasien dengan gangguan hati dan ginjal dosis harus
disesuaikan berdasarkan respon pasien, status fungsi hati dan ginjal harus
dimonitor.
Berbeda dengan antikanker lain, efek toksikasparaginase terhadap sum-sum
tulang minimal, demikian juga kerusakan pada saluran cerna. Sayangnya obat
ini toksik terhadap hati, ginjal, pankreas, SSP dan mekanisme pembekuan
darah. Gangguan pada hati terjadi pada 50% kasus. L-asparaginase menekan
sistem imun dan terlihat dari hambatannya pada sintesis antibodi dan proses
imun lainnya. Asparaginase bersifat antigenik; reaksi alergi ringan sampai
anafilaksis dilaporkan terjadi pada 5-20% pasien.
 HORMONE THERAPY

Hormon dan Adrenokortikosteroid Prednison

atagonis Hidrokortison
Progestin Hidroksiprogesteron kaproat
Medroksiprogesteron asetat
Megestrol asetat
Estrogen Dietilstilbestrol
Etinil estradiol
Antiestrogen Tamoksifen, toremifen
Androgen Testosteron propionat
Fluoksimesteron
Antiandrogen Flutamid
Penghambat Mitotan, aminoglutetimid
adrenokortikoid Leuprolid
Analog GRH Anastrozol, letrozol, eksemestan
Penghambat aromatase

Terapi hormon untuk kanker merupakan salah satu modalitas utama onkologi medis
(farmakoterapi untuk kanker), selain kemoterapi sitotoksik dan terapi bertarget (bioterapi). Ini
melibatkan manipulasi sistem endokrin Karena hormon steroid merupakan pendorong kuat
ekspresi gen dalam sel kanker tertentu, mengubah kadar atau aktivitas hormon tertentu dapat
menyebabkan kanker tertentu berhenti tumbuh, atau bahkan mengalami kematian sel. Terapi
hormon digunakan untuk beberapa jenis kanker yang berasal dari jaringan responsif hormon,
termasuk payudara, prostat, endometrium, dan korteks adrenal.

1. Inhibitor Sistesis Hormon

a. Inhibitor aromatase
Inhibitor aromatase adalah kelas obat penting yang digunakan untuk pengobatan
kanker payudara pada wanita pascamenopause. Saat menopause, produksi
 estrogen di ovarium berhenti, tetapi jaringan lain terus memproduksi estrogen
melalui aksi enzim aromatase pada androgen yang diproduksi oleh kelenjar
adrenal. Ketika aksi aromatase diblokir, kadar estrogen pada wanita pasca-
menopause dapat turun ke tingkat yang sangat rendah, menyebabkan
terhambatnya pertumbuhan dan / atau apoptosis sel kanker yang responsif
hormon. Contoh : Letrozole, Aminoglutethimide

b. Analog GnRH
Analog Gonadotropin Rekeasing Hormone (GnRH) dapat digunakan untuk
menginduksi perubahan kimiawi, yaitu, penghambatan total produksi estrogen dan
progesteron dari ovarium wanita, atau penghambatan total produksi testosteron
dari testis pria. Hal ini disebabkan efek umpan balik negatif dari stimulasi
berkelanjutan kelenjar hipofisis oleh hormon-hormon ini. Leuprorelin dan
goserelin adalah analog GnRH yang digunakan terutama untuk pengobatan kanker
prostat hormon-responsif. Karena respons endokrin awal terhadap analog GnRH
sebenarnya adalah hipersekresi steroid gonad, antagonis reseptor hormon seperti
flutamide biasanya digunakan untuk mencegah peningkatan sementara dalam
pertumbuhan tumor.

2. Antagonis Reseptor Hormon

Antagonis reseptor hormon berikatan dengan reseptor normal untuk hormon yang
diberikan dan mencegah aktivasi. Reseptor target mungkin pada permukaan sel,
seperti dalam kasus hormon peptida dan glikoprotein, atau mungkin intraseluler,
seperti dalam kasus reseptor hormon steroid.
 a. Selective Estrogen Receptor Modulator
Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) adalah kelas penting dari agen
terapi hormon yang bertindak sebagai antagonis dari reseptor estrogen dan
digunakan terutama untuk pengobatan dan kemoprevensi kanker payudara.
Beberapa anggota keluarga ini, seperti tamoxifen, sebenarnya adalah agonis
parsial, yang sebenarnya dapat meningkatkan pensinyalan reseptor estrogen di
beberapa jaringan, seperti endometrium. Tamoxifen saat ini merupakan
pengobatan lini pertama untuk hampir semua wanita pra-menopause dengan
kanker payudara reseptor hormon positif. Raloxifene adalah SERM agonis parsial
lain yang tampaknya tidak mempromosikan kanker endometrium, dan digunakan
terutama untuk kemoprevensi kanker payudara pada individu berisiko tinggi, serta
untuk mencegah osteoporosis. Toremifene dan fulvestrant adalah SERM dengan
sedikit atau tanpa aktivitas agonis, dan digunakan untuk pengobatan kanker
payudara metastasis.
b. Anti Androgen
Antiandrogen adalah kelas obat yang mengikat dan menghambat reseptor
androgen, menghalangi efek pertumbuhan dan kelangsungan hidup testosteron
pada kanker prostat tertentu. Flutamide dan bicalutamide adalah antiandrogen
yang sering digunakan dalam pengobatan kanker prostat, baik sebagai monoterapi
jangka panjang, atau dalam beberapa minggu awal terapi analog GnRH.

3. Hormone Supplementation
Sementara sebagian besar strategi terapi hormon berusaha untuk memblokir
pensinyalan hormon ke sel-sel kanker, ada beberapa contoh di mana suplemen dengan
agonis hormon tertentu dapat memiliki penghambat pertumbuhan, atau bahkan efek
sitotoksik pada sel tumor. Karena banyak hormon dapat menghasilkan antagonisme
dan penghambatan umpan balik dari sintesis hormon lain.
a. Progestogen
Progestin (obat yang menyerupai progesteron) seperti megestrol asetat dan
medroksiprogesteron asetat telah digunakan untuk pengobatan hormon payudara
stadium lanjut yang responsif hormon, kanker endometrium, dan kanker prostat.
Progestin juga digunakan dalam pengobatan hiperplasia endometrium, prekursor
adenokarsinoma endometrium. Mekanisme pasti dari kerja hormon-hormon ini
tidak jelas, dan mungkin melibatkan kedua efek langsung pada sel-sel tumor
 (penekanan tingkat reseptor estrogen, perubahan metabolisme hormon,
sitotoksisitas langsung) dan efek endokrin tidak langsung (penekanan produksi
androgen adrenal dan estrone sulfat plasma).
b. Androgen
Fluoxymesterone, obat steroid anabolik (mirip testosteron), kadang-kadang
digunakan untuk pengobatan kanker payudara lanjut. Mekanisme efek antikanker
androgen ini pada kanker payudara tidak jelas, tetapi mungkin analog dengan
progestin.
c. Estrogen
Estrogen diethylstilbestrol (DES) kadang-kadang digunakan untuk mengobati
kanker prostat melalui antagonis produksi testosteron. Estrace adalah estrogen
yang sebelumnya juga digunakan untuk terapi antiandrogen kanker prostat.
Poliestradiol fosfat adalah turunan panjang estradiol yang digunakan sebagai
injeksi intramuskuler.
SUMBER :
Hellman, Samuel; Rosenberg, Steven A., eds. (2005). Cancer: principles &
practice of oncology. Philadelphia: Lippincott

Gunawan, Rianto Gan. 2008. Farmakologi dan Terapi (Edisi 5). Jakarta: FK UI
 METASTASIS KELENJAR LIMFE

ANATOMI KELENJAR LIMFE

Sistem limfatik bukan sistem tertutup. Limfatik mengalir ke satu arah menuju jantung.
Kelenjar limfa paling padat terdistribusi ke pusat tubuh, terutama di sekitar leher, pencernaan,
dan ketiak. Pembuluh dan kelenjar limfa tidak ditemukan di dalam tulang atau jaringan
sistem saraf. Pembuluh limfe aferen mengalir ke limfonodi, sedangkan pembuluh limfe
mengalir keluar darinya. Kapiler limfatik adalah tempat pengumpulan cairan limfa, dan
didistribusikan ke sebagian besar jaringan tubuh, khususnya jaringan ikat.

Limfonodi Regional

Limfonodi regional adalah limfonodi-limfonodi yang membentuk suatu klaster di bagian

tertentu tubuh.

Lymphatic Trunks
Lymphatic Ducts: The thoracic duct and right lymphatic duct.

lymphatic trunk adalah pembulu limfa besar yang mengumpul dan terbentuk dari banyak
pembuluh limfa efferen. Ada empat lymphatic trunk yang saling berpasangan kanan dan kiri,
dan satu yang tidak berpasangan

 Jugular lymph trunks, berada di leher, mengalirkan (drain) cairan limfa dari cervical
lymph nodes di leher

 Subclavian lymph trunks, berada di bawah klavikula, mengalirkan (drain) cairan limfa
dari apical lymph nodes di ketiak, yang juga membawa limfa dari lengan.

 Bronchomediastinal lymph trunks, berada di sekitar dada, mengalirkan (drain) cairan

limfa dari lungs, heart, trachea, mediastinal, dan mammary glands.
  Lumbar lymph trunks adalah the sepasang lymph trunks yang berada di bawah
bagian tubuh yang mengalirkan (drain) cairan limfa dari kaki, pelvic region, dan ginjal.

 Intestinal lymph trunk adalah lymph trunk tidak sepasang yang mengalirkan (drain)
cairan limfa dari intestines.

Lymphatic trunks kemudian mengalirkan cairan limfa ke lymph ducts, bagian final dari
system limfatik.

Lymph Ducts

Dua lymph duct menerima cairan limfa dari lymph trunk. Ini adalah pembuluh limfa terbesar
dan mengandung tiga lapisan, mirip dengan pembuluh darah besar.

 Lymph duct toraks, pembuluh limfa terbesar dalam tubuh, mengambil limfa dari
bagian bawah dan kiri tubuh. Karena lymph duct toraks mengalirkan lymph trunk
usus, saluran ini membawa campuran limfa dan asam lemak teremulsi yang disebut
chyle kembali ke aliran darah.
 Right Thoracic Duct menerima limfa dari bagian kanan dan atas tubuh, termasuk sisi
kanan batang jugularis, bronkomediastinal, dan subklavia.

Lymph duct toraks mengalir ke vena subklavia kiri sementara Right thoracic duct ke vena
subklavia kanan. Dua vena subklavia kemudian bergabung ke dalam vena cava, vena besar
yang membawa darah terdeoksigenasi ke jantung. Tahap ini menandai akhir perjalanan cairan
limfa melalui sistem limfatik.

METASTASIS KANKER MELALUI LIMFA

Penyebaran limfatik lebih khas dari karsinoma, sedangkan penyebaran hematogen

disukai oleh sarkoma. Namun ada banyak interkoneksi di antara sistem limfatik dan
pembuluh darah, jadi semua bentuk kanker dapat menyebar melalui salah satu atau kedua
sistem.

Karsinoma paru-paru timbul di saluran pernapasan bermetastasis pertama ke

kelenjar getah bening bronkial regional dan kemudian ke trakeobronkial dan node hilar.
Karsinoma payudara biasanya muncul di payudara kuadran luar atas dan pertama menyebar
ke nodus aksila. Namun, lesi payudara medial dapat mengalir melalui dinding dada ke
kelenjar di sepanjang arteri mamaria interna. Setelah itu, dalam kedua kasus, node
supraklavikula dan infraklavikula dapat diunggulkan.

Dalam beberapa kasus, sel-sel kanker tampaknya bergerak dalam saluran limfatik di dalam
kelenjar segera untuk terjebak di kelenjar getah bening berikutnya, menghasilkan apa yang
disebut "skip metastasis." Sel-sel kanker dapat melintasi semua limfonodi yang sesuai
jalur drainasenya hingga pada akhirnya mencapai lymph trunk kemudian ke lymph
duct. Hal ini disebabkan karena sistem limfatik merupakan sistem satu arah sehingga relative
mudah untuk memprediksi alur metastasis kanker.

“Nodus limfa sentinel” adalah limfonofi regional pertama menerima aliran getah
bening dari tumor primer. Nodus ini dapat diidentifikasi dengan injeksi pewarna biru atau
radiolabeled pelacak di dekat tumor primer. Biopsi getah bening sentinel node
memungkinkan penentuan tingkat penyebaran tumor dan dapat digunakan untuk
merencanakan perawatan. Dari catatan, meskipun pembesaran node dekat primer Neoplasma
harus meningkatkan kecurigaan telah terjadi penyebaran metastasis, hal itu tidak selalu
menyiratkan keterlibatan kanker. Nekrotik produk-produk dari neoplasma dan antigen tumor
sering muncul sebagai respons imunologis pada kelenjar, seperti hyperplasia dari folikel
(limfadenitis) dan proliferasi makrofag pada sinus subkapsular (sinus histiocytosis). Dengan
demikian, verifikasi histopatologis limfenodi diperlukan ketika terjadi pembesaran kelenjar
getah bening.

Sumber :

Kumar, V., Cotran, R.S., Robbins, S.L., 2010, Buku Saku Dasar Patologi Penyakit, Ed. 9, Jakarta:EGC.