Kimia Medisinal

Obat Antikanker
Tinjauan umum
 Obat antikanker adalah senyawa
kemoterapeutik yang digunakan untuk
pengobatan tumor / kanker.
 Tujuan utama kemoterapi kanker adalah
merusak secara selektif sel tumor yang
berbahaya tanpa mengganggu sel normal.
 Obat antikanker sering disebut juga
sebagai sitotoksik, sitostatik atau
antineoplasma.
 Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa
pengalkilasi, antimetabolit, antikanker
produk alam, hormon, dan golongan lain-
lain.
Tinjauan umum
 Tumor adalah istilah umum untuk
menunjukkan adanya petumbuhan tidak
normal dari masa atau jaringan yang tidak
membahayakan kehidupan. Tumor
terbentuk karena adanya mutasi pada
biosistesis sel, yaitu kekeliruan urutan ADN
karena terpotong, tersubstitusi atau ada
pengaturan kembali, adanya adisi dan
integrasi bahan genetik virus ke dalam gen
dan adanya perubahan ekspresi genetik.
 Tumor yang membahayakan (malignant
tumor) disebut kanker, sedang penyebab
kanker disebut karsinogen
Tinjauan umum
 Contoh senyawa karsinogenik antara lain
adalah virus-virus tertentu; senyawa kimia
hidrokarbon polisiklik aromatik, seperti :
benzo(a)piren, amin aromatik (2-
naftilamin, zat warna azo, aflatoksin,
dialkilnitrosamin); beberapa produk kimia
alami, seperti safrol, sikasin, alkolaida
pirosidin dan b-asaron; serta radiasi
senyawa radioaktif, sinar ultra-violet atau
sinar x.
Tantangan pengobatan kanker
 Perbedaan morfologi dan biokimia sel
normal dengan kanker sel sedikit sekali
sehingga obat antikanker tidak ada yang
selektif terhadap sel tumor tertentu.
 Banyak sel kanker bukan sesuatu yang asing
bagi tuan rumah (host), sehingga tidak
menimbulkan respons imunologis host yang
berperan penting dalam membantu kerja
obat kemoterapi.
 Sel kanker cepat menjadi kebal terhadap
obat antikanker.
 Belum ada cara ideal untuk memperkirakan
kegunaan terapetik obat antikanker.
 Banyak obat kanker bersifat sangat toksik,
misalnya dapat menekan respons kekebalan.
 Banyak obat antikanker bersifat
karsinogenik, teratogenik dan matagenik.
Berdasarkan lokasi, tumor
dibedakan :
 karsinoma (pada jaringan kelenjar),
 sarkoma (pada jaringan penghubung),
 linfoma (pada ganglia limfatik) dan
 leukimia (pada sel darah).
Terapi pengobatan kanker
 Pembedahan, terutama untuk
tumor padat yang terlokalisasi.
 Radiasi, pengobatan penunjang
sesudah pembedahan.
 Kemoterapi, pengobatan tumor
yang tidak terlokalisasi.
 Endokrinoterapi, penggunaan
hormon tertentu untuk pengobatan
tumor pada organ yang
poliferasinya tergantung hormon.
 Imunoterapi, berperan penting
dalam pencegahan
mikrometastasis.
Karsinogenesis
INISIASI

PROMOSI

PROGRESI

METASTASIS
Mutasi

Menghambat
Apoptosis
Kematian Sel
Siklus sel

gagal
Sel memperbaiki
diri

Apoptosis

Perbaikan
Kompleksgagal
Cyclin-cdk p53
Fragmen
Fragmen
sel 7
 CH3
Penyebab
Kanker
Suppressing
Blocking
agent
agent
CH3

Inisiasi promosi
Metabolisme progresi
di HEPAR

Sel normal Transformed

cell Transformed
cell
Kanker

6
 Mekanisme kerja obat antikanker
antagonis purin / pirimidin senyawa pengalkilasi /
Mitomisin C
antagonis asam folat

Purin / Pirimidin Nukleotida DNA

Enzim daktinomisin
steroid
RNA massenger

Ribosom

RNA transfer
alkaloid Vinca
asam amino
 Senyawa pengalkilasi
 Senyawa pengalkilasi merupakan senyawa reaktif
yang dapat mengalkilasi DNA, RNA dan enzim-
CH2CH2Cl
enzim tertentu. H3C N
 Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa CH2CH2Cl
kationik antara yang tidak stabil, diikuti Mekloretamin
pemecahan cincin membentuk ion karbonium
reaktif yang kemudian mengadakan ikatan
kovalen dengan DNA, RNA atau enzim sehingga CH2CH2Cl
menghambat mitosis sehingga menghambat H3C N
pertumbuhan sel kanker.
CH2CH2+
 Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin,
klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid, Ion Karboniumreaktif
busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan
 CH2CH2Cl Klorambusil bekerja lebih lambat
Struktur Umum: R N dengan efek samping yang rendah
dibandingkan turunan nitrogen
CH2CH2Cl
mustar.
R Nama Obat
CH3 Mekloretamin Siklofosfamid adalah suatu pro-
drug yang dalam hati diubah
CH2CH2CH2COOH Klorambusil menjadi 4-hidroksiklofosfamid dan
kemudian menjadi bentuk rantai
terbuka yang kemudian
CH2CH COOH Melfalen terdekomposisi menjadi fosforamid
O NH2 mustar dan kemudian menjadi ion
O aziridinium yang aktif sebagai
P
Siklofosfamid pengalkilasi
NH
CH2S
H2C N P N CH2
Tiotepa mengandung tiga gugus etilenimin
H2C N CH2
aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada
posisi N-7. CH2
Tiotepa
Antimetabolit
 Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur
metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel
kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin, dan
asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlkan pada
sintesis DNA.
 Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur
metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis.
 Berdasarkan sifat antagonisnya, antimetabolit dibagi menjadi :
antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitarabin, tegafur,
floksuridin), ant. purin (6-merkaptopurin, azatioprin, tioguanin),
ant. asam folat (aminopterin, metotreksat, ketotreksat), dan ant.
asam amino (azaserin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin / DON).
 R1 R 2 nama oba t
H H urasil
O
CH3 H timin
R1 F
HN H 5-fluorourasil
O
O N F tegafur
HOCH2 O
R2
F floksuridin
HO

Tegafur adalah pro-drug yang dimetabolisme secara perlahan-lahan menjadi 5-

fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang.

Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme

menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat yang menghambat timidilat
sintetase sehingga menghambat metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam
timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel
kanker.
 O
Azatioprin adalah prodrug 6-merkaptopurin yang akan
N
HN diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitro-
NH tioimidazol.
N
Hipoksantin 6-merkaptopurin bekerja dengan menghambat tahap
SH pertama biosintesis nukleotida purin , senyawa ini dapat
N
N menggantikan secara khas hipoxantin (senyawa antara pada
NH sintesis DNA) dalam tubuh diubah menjadi ribonukleotida
N
aktif, 6-tioinosinat yang dapat mempengaruhi sejumlah jalur
6-Merkaptopurin
N
metabolik penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel.
O2N
N CH3 Aminopterin dan metotreksat memiliki struktur mirip asam
S
folat, bekerja dengan menghambat secara bersaing
N dihidrofolat reduktase sehingga sintesis DNA, RNA dan
N protein terhambat. antagonis asam folat juga menghambat
NH enzim timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel
N
Azatioprin karena kekurangan timin.
R1 R2
COOH
R1 OH H asam folat
N
N CH2 N CONH CH CH2CH2COOH NH2 H aminopt erin
R2 NH2 CH3 metrotreksat
H2N N N
Selenium Derivatives as Cancer
Preventive Agents.
 Possible Mechanisms of Cancer Prevention by
Selenium : SeH CH2SeCN

1. Role of selenoenzymes.
2. Effects on carcinogen metabolism .
3. Effects upon immunity.
OCH3
4. Anti-tumorigenic Se metabolites.
5. Induction of apoptosis. H2N
SeH
6. Regulation of DNA synthesis.
7. Inhibition of angiogenesis. CO2H

8. Overcoming oxidative stress Selenocysteine

Novel Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine
as Potential Cancer Chemopreventive Agents.
Se
O

R
N
H
OH
The various substituents (R) at
the C-2 position of the ring
provide a way to fine-tune
pharmacokinetic parameters
and selenocysteine release
mechanisms. They may allow
also the development of critical
structure-activity relationships
for cancer chemoprevention.
 Antikanker produk alam
 Antikanker produk alam adalah
senyawa yang dihasilkan dari
produk alam dan berkhasiat
sebagai antikanker.
 Antikanker produk alam dibagi
menjadi : antibiotika antikanker
(mitomisin, daktinomisin,
doksorubisin, bleomisin,
mitramisin), antikanker produk
tanaman (vinbalstin, vinkristin,
etoposida), dan antikanker
produk rekayasa genetika
(antineoplaston, interferon a-
2a, interferon a-2b, avaron).
 OH Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan
N CH2CH3 vinkristin diisolasi dari tanaman Vinca rosea
Linn.

NH COOCH3 Mekanisme kerjanya dengan mengikat tubuli

dan menghambat pembentukan komponen
H3CO
mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga
metafase berhenti.

Vinkristin memiliki aktivitas lebih besar

N N
R dibandingkan vinblastin karena memiliki
O kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker
H3CO C yang lebih baik.
CH2CH3
H3CO C
O
R
CH3 V inbl astin
CHO V inkr istin
Pendekatan kimia medisinal dalam
penemuan obat bahan alam Indonesia
 Indonesia adalah negara kedua
terbesar dalam hal
keanekaragaman hayati baik
flora dan fauna.
 Indonesia dikenal akan jamu,
ramuan obat tradisional yang
bersumber dari tumbuh-
tumbuhan Indonesia.
 Kekayaan alam Indonesia
sampai saat ini belum selesai
diteliti dan dieksplorasi,
terutama dalam hal
pemanfaatannya sebagai obat.
Benalu Batu (Begonia medicinalis)
 Tumbuhan ini dikenal di daerah asalnya
sebagai Polohi Wasu, dapat ditemukan
pada gunung batu Desa Wawopada
dan mulai dikenal melalui mimpi
seorang nenek yang suaminya
menderita kanker.
 Tumbuhan ini juga telah terbukti secara
empirik dapat mengobati berbagai
penyakit seperti tumor, kanker, asma,
batuk kering, paru-paru kotor, sakit
pinggang, ginjal, maag, laksatif,
melancarkan haid yang tidak teratur,
kencing batu, TBC, kencing manis,
eksim, asam urat dan sebagainya(3)
 Penelitian aktivitas antikanker dari ekstrak
metanol Benalu Batu (Begonia medicinalis)
terhadap sel kanker leher rahim (HeLa) dan sel
kanker payudara (T47D) [Anam, et al, 2014].

100
90
80
70
% Kematian Sel

60
50
Sel Hela
40
Sel T47D
30
20
10
0
0 50 100 150 200 250
Konsentrasi Ekstrak (μg/ml)
Studi Docking Molekuler
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
• EGFR is a cellular trans-membrane glycoprotein that activates
tyrosine kinase domain through dimerization to regulate multiple
key functions such as cancer cell differentiation, proliferation,
survival and apoptosis (6).
EGFR highly expressed in a wide variety of human
tumors, especially breast, colon, cervical and bladder
cancer (6).
Targeting this receptor in molecular docking process
is a good strategy in anticancer drug discovery
campaign
 Molecular Docking Approach to Identify Potential Anticancer Compounds from Benalu Batu (Begonia sp)

Introduction Docking Scores

Aims

Methods

Procedure

Result

Discussion

Conclusion

Reference
 Molecular Docking Approach to Identify Potential Anticancer Compounds from Benalu Batu (Begonia sp)

Introduction
Docking Scores

Aims

Methods

Procedure

Result

Discussion

Conclusion

Reference
 Molecular Docking Approach to Identify Potential Anticancer Compounds from Benalu Batu (Begonia sp)

Docking Scores
Introduction

Aims

Methods

Procedure

Result

Discussion

Conclusion

Reference
 Molecular Docking Approach to Identify Potential Anticancer Compounds from Benalu Batu (Begonia sp)

Introduction Docking Scores

Aims

Methods

Procedure

Result

Discussion

Conclusion

Reference
 29
21 OH 28

18 26
20 22 25
12 24
11 O 23
OH
19 13 17
O 27
16
1 9 14 15
10 8
3
O 5
Glc 6
 29
21 OH 28

18 26
20 22 25
12 24
11 O 23
OH
19 13 17
O 27
16
1 9 14 15
10 8
3
O 5
Glc 6
 SEKIAN
DAN
TERIMAKASIH