SENYAWA PENGALKILASI

PADA SITOSTATIKA

NAMA KELOMPOK:
GITA YULIA NINGSIH (1601100)
SEPFIRA INDRIANI (1601046)
SERLIN PARTIKA SARI (1601048)
YOLA MARINA DWIPUTRI (1601061)

DOSEN PEMBIMBING:
Dr. Neni Frimayanti, M.Sc, Apt
 DEFINISI ANTIKANKER

 Obat antikanker adalah senyawa kemoterapeutik

yang digunakan untuk pengobatan tumor / kanker.
 Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak
secara selektif sel tumor yang berbahaya tanpa
mengganggu sel normal.
 Obat antikanker sering disebut juga sebagai
sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma.
Obat antikanker dibagi menjadi :
 senyawa pengalkilasi
 Antimetabolit
 Antikanker
 produk alam
 Hormon
 dan golongan lain-lain.
Jenis Terapi pengobatan kanker
 Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang
terlokalisasi.
 Radiasi, pengobatan penunjang sesudah
pembedahan.
 Kemoterapi, pengobatan tumor yang tidak
terlokalisasi.
 Endokrinoterapi, penggunaan hormon tertentu
untuk pengobatan tumor pada organ yang
poliferasinya tergantung hormon.
 Imunoterapi, berperan penting dalam pencegahan
mikrometastasis.
Karsinogenesis
Mekanisme kerja obat
antikanker
 ALKILASI

 ALKILASI adalah transfer gugus alkil dari satu

molekul ke molekul lain.
 Gugus alkil dapat ditransfer sebagai alkil
carbokation, radikal bebas, carbanion atau karbena
 Gugus alkil adalah bagian dari molekul dengan
rumus umum CNH2N+1 dimana n adalah bilangan
bulat yang menggambarkan jumlah karbon yang
dihubungkan bersama.
 Dalam kedokteran, alkilasi DNA digunakan dalam
kemoterapi untuk merusak DNA sel kanker.
 Alkilasi dilakukan dengan golongan obat yang
disebut zat antineoplastik alkilasi.
 Sitostatistika Pengalkilasi

 Sitostatistika pengalkilasi adalah sitostatika yang

dapat bereaksi, umumnya mempunyai dua gugus
fungsi yang kerjanya didasarkan pada alkilasi asam
nukleat.
 Setelah pengaktifan menjadi karbanion disamping
bereaksi dengan protein zat, bereaksi juga dengan
guanin asam desoksiribonukleat dan menyebabkan
perubahan DNA di beberapa tempat.
 Pembentukan sambung silang, pembentukan
pasangan basa yang abnormal, pemutusan rantai
DNA, dengan demikian reduplikasi asam nukleat
akan terganggu demikian juga pembelahan sel.
 Zat pengalkilasi ini mempunyai sifat menghambat
tumor dan sifat karsinogenik sendiri.
 Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin,
klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid,
busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan
mitomisin C.
 C H 2C H 2C l
C H 2C H 2C l
H 3C N
H 3C N
+
C H 2C H 2
C H 2C H 2C l
Mekloretamin Ion Karbonium reaktif

C H 2C H 2C l
Struktur Umum : R N
C H 2C H 2C l

R Nama Obat
CH3 M e kl or e ta m in

C H 2C H 2C H 2C O O H Klorambusil

C H 2C H COOH Melfalen

O NH2
O
P
Siklofosfamid
NH
 Situs penting alkilasi di dalam DNA adalah posisi
N7 guanin, posisi N1 dan N3 adenin, N3 cytosin,
O6 guanin serta atom posfat dan protein yang
terkait dengan DNA.
 Interaksi dapat terjadi pada rantai tunggal ataupun
pada kedua rantai DNA melalui rantai silang
(cross-linking) dengan 2 gugus reaktif.
 Alkilasi guanin dapat menyebabkan miscoding
(pengkodean yang keliru) melalui pemasangan
basa yang abnormal dg thymin atau menyebabkan
depurinisasi melalui eksitasi residu guanin. Efek ini
menyebabkan pecahnya rantai DNA melalui
pemisahan kerangka DNA gula-fosfat
Double helix DNA
Turunan Diklordietilsulfida
 Gas mustard, yaitu diklordietilsulfida digunakan dalam
perang dunia pertama sebagai racun perang salib kuning.
Atas dasar penemuan ini gas mustard dipilih sebagai
kemoterapetikum kanker. Akan tetapi karena terlalu toksik
diganti dengan senyawa analognya mustard nitrogen,
diklordietilmetilamina.
 Hasil yang didapat menunjukkan kemampuan reaksi
diklordietilmetilamina dapat diturunkan dengan
memperkecil kebasaan dengan membentuk NO atau asilasi
dan dengan demikian toksisitasnya dapat diturunkan.
 Turunan gas mustard yang saat ini digunakan ditandai
dengan toksisitasnya yang jauh lebih sedikit dari toksisitas
mustard nitrogen, hanya mempunyai kerja rangsangan
local yang lemah dan karna itu diberikan secara oral.
Siklofosfamid

 Siklofosfamid disintesis dengan maksud

memanfaatkan enzim fosforamidase yang berkadar
tinggi dalam sel tumor tertentu .
 Siklofosfamida tidak toksik , tetapi dimetabolisme
dalam hati, tidak dalam tumor.
 Metabolisme ini menghasilkan obat aktif , yaitu
mustard fosforamida.
 Sekalipun ada efek sampingnya, siklofosfamida
merupakan obat yang nisbi berhasil pada sejumlah
karsinoma dan limfoma.
Klorambusil
 Klorambusil adalah salah satu zat pengalkil yang
paling banyak digunakan dalam pengobatan
kanker dan merupakan zat pengalkil dwifungsi.
 yakni zat yang mempunyai lebih dari satu gugus
fungsi aktif pada molekulnya dan merupakan
turunan mustar nitrogen yang aktif melawan
penyakit kanker pada manusia.
 Zat pengalkil merupakan senyawa kimia yang telah
lama dikenal untuk kemoterapi dan dipakai sebagai
antineoplastik. Zat antineoplastik adalah zat yang
digunakan sebagai obat antikanker.
 Pada pemakaiannya zat pengalkil tersebar ke
semua jaringan kecuali system syaraf pusat, zat ini
bersifat toksis terhadap sumsum tulang, dan dapat
menurunkan kekebalan serta bersifat karsinogenik
dan mutagenik (Kauffman and Foye, 1996).
 Sebagai zat antineoplastik maka zat pengalkil
sangat potensial mempunyai sifat sitotoksik yang
menyebabkan mutagenik, karsinogenik, dan
teratogenik
 Reaksi alkilasi suatu nukleofil biasa berlangsung
dalam dua tahap, yaitu pembentukan karbokation
berlangsung lambat dan reaksi karbokation dengan
nukleofil berlangsung cepat.
 Reaktifitas kimia karbokation berhubungan erat
dengan konstanta laju reaksi kimianya (Fessenden
and Fessenden, 1990).
Adapun beberapa syarat zat pengalkil yang dapat
ditentukan nilai kf atau
reaktifitas kimianya dengan metode voltammetri
siklik adalah sebagai berikut :
1. Larut dan stabil dalam pelarut dengan elektrolit
pendukungnya.
2. Memiliki jendela potensial pada waktu
dielektrolisis.
3. Voltammogram sikliknya memberikan nilai ipc, ipa,
potensial puncak katodik (Epc), dan potensial puncak
anodic (Epa) dengan ipc/ipa tidak sama dengan satu
pada laju selusur potensial yang lambat.
 Daya antikanker zat pengalkil ini disebabkan oleh
efek sitotoksik terhadap sel kanker dengan
terjadinya reaksi alkilasi basa DNA sel, membentuk
ikatan kovalen yang bersifat tak reversibel.
 Zat pengalkil mempunyai gugus alkil yang dapat
menggantikan atom H pada suatu molekul atau
gugus alkil itu dapat ditambahkan 6 pada suatu
atom dalam keadaan valensi rendah.
 Mekanisme kerja zat pengalkil terhadap DNA
tergantung pada kestabilannya.
 Efek sitotoksik zat pengalkil yang disebabkan oleh
subtituen gugus alkil pada atom N-7 guanin DNA
mengalami tautan silang dengan zat pengalkil
dwifungsi, yaitu mempunyai lebih dari satu gugus
fungsi aktif pada molekulnya.
 Adanya alkilasi pada N-7 guanin DNA merupakan
petunjuk adanya efek antikanker, sedangkan
alkilasi pada O-6 guanin DNA menunjukkan efek
karsinogen (Lawley, 1994).
 Penggantian hidrogen pada suatu atom dengan
gugus alkil disebut alkilasi. Alkilasi suatu asam
nukleat atau protein akan melibatkan reaksi
substitusi dimana atom nukleofilik (Nu) biopolymer
mengganti gugus yang dipindahkan dari zat
pengalkil. Reaksinya adalah sebagai berikt :
Nu–H + Alkil-Y Alkil-Nu + H+ + Y-
 Laju reaksi bergantung pada nukleofilisitas atom yang
bertambah besar jika nukleofil terionkan.
 Perbedaan laju tergantung pada protonasi dan konjugasi
dengan gugus fungsional.
 Guanin adalah nukleofilik kuat pada N-7 DNA.
 Zat pengalkil yang sangat berpotensi mutagen
menyerang DNA dengan membentuk kation reaktif yang
tidak sangat stabil.
 Pada reaktifitas yang sangat tinggi hidrolisis dipercepat
sebelum target DNA tercapai.
 Orde reaksi tergantung pada struktur dari zat pengalkil.
 Klorambusil termasuk senyawa mustar nitrogen yang
relatif stabil pada pembentukan ion aziridinium,
dikarenakan cincin aromatis mengurangi nukleofilisitas
atom nitrogen (Wheeler, 1974).
 Reaksi alkilasi nukleofil basa DNA (Gambar 2) pada
sel kanker biasanya berlangsung dalam dua tahap,
yaitu pembentukan karbokation dari zat pengalkil
yang berlangsung lambat, kemudian karbokation
yang terbentuk bereaksi dengan basa DNA yang
berlangsung cepat dengan kecepatan yang
tergantung pada sifat susbtituen yang terdapat
pada senyawa pengalkil.
 Substituen yang bersifat penarik elektron
menghambat laju alkilasi. Reaktivitas karbokation
dapat ditentukan dengan mengukur konstanta laju
reaksi kimianya (Wheeler, 1974).
 Bis(kloroetil)amin membentuk ion ethilleneimonium
dan ion karbonium yang bereaksi dengan basa guanin
N-7 dalam DNA, yang menghasilkan purin teralkilasi.
Alkilasi residu guanin kedua menyebabkan rangka-
silang rantai DNA (Katzung, 2001).