HUBUNGAN STRUKTUR,

KELARUTAN DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT

Oleh:

SRI DEVI S
 Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan
kelarutan dalam air, sedang sifat lipofilik atau hidrofobik
berhubungan dengan kelarutan dalam lemak.
Gugus yang meningkatkan kelarutan molekul dalam air 
gugus hidrofilik (polar),
dalam lemak  gugus lipofilik (nonpolar).
SIFAT GUGUS

Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H

Hidrofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR,
-
NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR,
-OPO3H2, - OS2O2H
Ikatan takjenuh -C CH, -CH=CH2

Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,

hidrokarbon polisiklik
Sifat kelarutan berhubungan dengan
aktivitas biologis dari senyawa seri homolog
dan proses absorpsi obat  mempengaruhi
intensitas aktivitas biologis obat
Overton (1901)  kelarutan senyawa
organik dalam lemak berhubungan
dengan penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam
lemak  nilai koefisien partisi lemak/air besar
 mudah menembus membran sel secara
difusi pasif.
 Aktivitas Biologis Senyawa
Seri Homolog
Pada seri homolog senyawa sukar terdisosiasi  perbedaan
struktur hanya menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C,
intensitas aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah atom C.
Makin panjang rantai samping atom C  bagian molekul yang non polar  ,
titik didih  , kelarutan dalam air  , koefisien partisi lemak/air  , tegangan
permukaan dan kekentalan   aktivitas biologis  sampai tercapai aktivitas
maksimum
Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan  aktivitas  secara drastis 
 atom C , kelarutan dalam air  , kelarutan dalam cairan luar sel  ,
proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor    aktivitas (-).
Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air  sifat fisik penting senyawa
seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis.
Contoh senyawa seri homolog :
 n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol (antibakteri).
 Ester asam para-aminobenzoat (anestesi setempat).
 Hubungan struktur seri homolog ester asam para-
hidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi
lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap
Staphylococcus aureus
Ester PHB Koefisien Partisi Koefisien Fenol terhadap
Staphylococcus aureus

Metil 1,2 2,6

Etil 3,4 7,1

n-Propil 13 15

Isopropil 7,3 13

Alil 7,6 12

n-Butil 17 37

Benzil 119 83
Hubungan Koefisien Partisi vs Efek Anestesi Sistemik
Overton dan Meyer (1899)  tiga postulat yang berhubungan dengan
efek anestesi suatu senyawa (teori lemak), sbb.:
1.Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam
lemak, seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon
terhalogenasi, dapat memberikan efek narkosis pada jaringan
hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam
jaringan sel.
2.Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak
mengandung lemak, seperti sel saraf.
3.Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air
atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.
 ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan P lemak/air.
•Hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi
dan tidak menunjukkan mekanisme kerja biologisnya
•Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai
P lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek anestesi.
 Model kerja obat  Senyawa berstruktur tidak
spesifik dan Senyawa berstruktur spesifik.

 Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik

 Struktur kimia bervariasi

 Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
 Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat-
sifat kimia fisika, seperti derajat ionisasi,
kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan
permukaan dan redoks potensial
 Efek biologis terjadi karena akumulasi obat
pada daerah yang penting dari sel sehingga
menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme.
Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap
terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik
Nama Kadar Kelarutan (a)
Insektisida (St), molar (So) molar, 25oC (St/So)
Timol 0,0022 0,0057 0,38
Oktanol 0,0034 0,004 0,88
o-Kresol 0,039 0,23 0,17
Fenol 0,097 0,90 0,11
Anilin 0,17 0,40 0,44
Sikloheksanol 0,18 0,38 0,47
Metilpropilketon 0,39 0,70 0,56
Metiletilketon 1,25 3,13 0,40
Butiraldehid 0,39 0,51 0,76
Propaldehid 1,08 2,88 0,37
Resorsinol 3,09 6,08 0,54
Aseton 3,89  0,40
Metanol 10,8  0,33
 Senyawa Berstruktur
 Spesifik
Senyawa yang memberikan efek dengan mengikat reseptor spesifik.
Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01)
lebih tergantung pada struktur kimia yang spesifik.
Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia
molekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi,
distribusi elektronik dan interaksi dengan reseptor  berperan
menentukan untuk terjadinya aktivitas biologis.

Karakteristik :
1.Efektif pada kadar rendah.
2.Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa
eksternal, pada keadaan ini  aktivitas biologis maksimal.
3.Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding
senyawa berstruktur tidak spesifik.
4.Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis.
5.Mempunyai struktur dasar karakteristik yang
bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog.
Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi
aktivitas biologis obat
O
+
R C O CH 2 CH 2N (CH 3 )3
Senyawa kolinergik R
CH 3 : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek NH
2 : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

HO CH CH2NH R
OH
Turunan feniletilamin HO
R
CH 3 : Epinefrin - menaikkan tekanan darah
CH(CH 3 )2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah

OH R
R
N CH 3 : Timin
Turunan pirimidin F
- metabolit normal
HO : 5-Fluorourasil - antimetabolit
 Pada obat tertentu  struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan
perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan merkuri
organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton) 
masing- masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang
berbeda  mekanisme aksi diuretiknya berbeda.
H3 COCHN S S O 2 NH2
OCH3

H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl N N

Klormerodrin Asetazolamid

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase)

O

CH3
H O
N
Cl
CH3

NH
H2 NO 2 S S
O2
O SCOCH3

Hidroklorotiazid Spironol
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal) akton (