HUBUNGAN IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT
• Respon biologis merupakan akibat interaksi molekul
obat dengan gugus fungsional molekul reseptor.
Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia
tertentu. 
• Tipe ikatan kimia yg terlibat 
dalam  interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-
ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce
ions), ion ik(elektrostatik), hidrogen, ion- dipol,dipol- dipol,
van der waal’s, ikatan hidrofob, dan transfer  muatan.
• Pada umumnya ikatan obat reseptor bersifat reversible
sehingga obat segera meninggalkan 
reseptor bila kadar obat dalam cairan  luar sel menurun.
•IIkatan yang terlibat dalam  interaksi obat-
reseptor harusrelatif  lemah  tetapi masih cukup kuat
untuk berkompetisi dengan ikatan dengan tempat kehilangan
• Pada interaksiobat dengan  reseptor,
senyawa dapat menggabungkan beberapa ikatan yang lemah,
seperti ikatan hidrogen, ion, ion-dipol, dipol-dipol,
transfer  muatan, hidrofob, dan ikatan van der Wall’s,
sehingga secara total menghasilkan ikatan yang
cukup kuat dan stabil.
•Untuk suatu tujuan tertentu, misal
diinginkan efek berlangsung lama dan  ireversibel,
seperti pada obat antibakteri dan antikanker,
diperlukan ikatan yang lebih kuat yaitu ikatan kovalen.
• Interaksi obat terjadi jika efek suatu obat berubah akibat
adanya obat lain, makanan atau minuman. Interaksi obat
dapat menghasilkan efek yang memang dikehendaki atau
efek yang tidak dikehendaki yang lazimnya menyebabkan
efek samping obat atau toksisitas karena meningkatnya kadar
obat didalam plasma, atau sebaliknya menurunnya kadar
obat dalam plasma yang menyebabkan hasil terapi menjadi
tidak optimal (Gitawati, 2008)
1.  Ikatan Kovalen
Rata rata kekuatan ikatan 100 kkal/mol. Pada suhu normal
ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada
pengaruh katalisator enzim tertentu. Umumnya ikatan ini
digunakan untuk tujuan terapi tertentu.
Contoh Obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan kovalen
diantaranya :
1. Turunan Nitrogen Mustar
• merupakan senyawa pengalkilasi yang digunakan sebagai obat
antikanker. Contoh obat: mekloretamin, siklofosfamid,klorambusil
dan tiotepa. Mekanisme kerja obat turunan nitrogen mustar  yaitu
senyawa melepaskan ion Cl- membentuk kation antara yang tidak
stabil yaitu ion etilen imonium, diikuti pemecahan cincin
membentuk ion karbonium yang bersifat reaktif.
•  Ion ini dapat bereaksi melalui reaksi alkilasi dengan gugus- donor
elektron, seperti COOH, PO4 dan SH pada struktur asam amino,
asam nukleat dan protein yang sangat dibutuhkan untuk proses
biosintesis sel. Akibatnya pembentukan sel menjadi terganggu dan
pertumbuhan sel kanker dihambat.
 CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl
Cl -
H3C N H3C N+ CH2 H3C N
CH2CH2Cl C CH2CH2+
H2
R-H
+ H2
H2CH2C C CH2CH2Cl
N CH3 H2C N+ CH3 H3C N
-
RH2CH2C RH2CH2C Cl
CH2CH2R
R'-H

CH2CH2R R-H & R’-H = KARBOKSILAT, FOSFAT, SULFHIDRIL

H3C N
CH2CH2R'
2. Turunan antibiotika beta laktam
• Turunan ini merupakan senyawa pengasilasi kuat dan
mempunyai kespesifikan tinggi terhadap gugus amino serin
dari enzim transpeptidase yaitu enzim yang mengkatalisis
tahap akhir sintesis dinding sel. Reaksi asilasi ini
menyebabkan kekuatan dinding sel bakteri menjadi lemah
dan mudah terjasi lisis sehingga bakteri mengalami kematian.

         C C
+ H2N-PROTEIN C C
O C N O C HN

NH

PROTEIN
3. Senyawa organofosfat
• Senyawa organofosfat (insektisida) dapat berinteraksi dengan
gugus serin yang merupakan bagian fungsional dari sisi aktif
enzim asetilkolinesterase.Sehingga dapat menyebabkan
penumpukann asetilkolin yang bersifat toksik pada serangga.
    

HN SERIN HN SERIN
R X
H2 H2
+ HO R O C CH
P C CH
R' HP
O(S) OC ENZIM OC ENZIM
R' O(S)
4. Senyawa Arsen organik dan Hg organik
• Turunan As-organik yang digunakan sebagai
antibakteri, seperti salvarsan dan karbarsan, dan turunan Hg-
organik, seperti merkaptomerin dan klormerodrin. Obat
diuretik, dapat mengikat gugus sulfhidril dari enzim atau sisi
reseptor, membentuk ikatan kovalen, dan menghasilkan
hambatan yang bersifat ireversibel sehingga enzim tidak
dapat bekerja normal.

SH S
R As O + R As
HS S
5. Senyawa etakrinat
• Asam etakrinat (diuretik),
strukturnya mengandung gugus
α, β-keton tidak jenuh, dapat O
membentuk ikatan  kovalen H2 C C OCH2COOH
dengan gugus SH dari enzim C
yang bertanggung jawab C2H5
terhadap produksi energi yang
diperlukan untuk penyerapan + R-SH
kembali ion Na+ ditubulus
renalis. Ion Na+ yang tidak
diserap kembali, kemudian O
dikeluarkan dengan diikuti H
H2C C C OCH2COOH
sejumlah air sehingga terjadi
efek diuresis. S C2H5
•             R
2. Ikatan Ion- Dipol Dan Dipol- Dipol
•    Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom
yang lain seperti O dan N, akan membentuk distribusi
elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk
ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai
daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. 
• Gugus-gugus yang mempunyai fungsi dipolar antara lain
gugus karbonil, ester, amida, eter, dan nitril.gugus tersebut
sering didapatkan pada senyawa yang berstruktur khas.

O O O
H H2 H2
R C R' R C O R' R C N R' R C O C R' R CN
KARBONIL ESTER AMIDA ETER NITRIL
• Contoh : turunan metadon (narkotik analgesik), strukturnya
mengandung gugus n-basa dan karbonil yang dalam larutan
dapat membentuk siklik akibat adanya daya tarik menarik
dipol-dipol.
• Bila gugus C=O dihilangkan atau diganti dengan gugus lain,
misalnya CH2, aktivitas analgesiknya akan hilang. Hal ini
disebabkan oleh hilangnya daya tarik menarik dipole- dipole
dan kemampuan membentuk siklik, sehingga senyawa tidak
dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor analgesik.

C CH2CH3
C N(CH3) 2
H2C HC

CH3
3. Ikatan Hidrogen
•    Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang
mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang
bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron
bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F.
• Ikatan hidrogen dibagi menjadi dua bagian, yaitu:
a.     Ikatan hidrogen intramolekul yaitu ikatan yang terjadi
dalam satu molekul.
b.     Ikatan hidrogen intermolekul, yaitu ikatan hidrogen yang
terjadi antar molekul-molekul.
c.     Kekuatan  ikatan intermolekul lebih lemah dibanding
ikatan intramolekul.
• Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi sifat-sifat kimia, fisika
senyawa seperti titik didih, titik lebur, kelarutan dalam air,
kemampuan pembentukan kelat dan keasaman.
Contoh:
1.      Turunan pirazolon
1-fenil-3-metil-5-pirazolon mempunyai ikatan hidrogen
intermolekul dan dapat membentuk polimer linier dan
menghasilkan tenaga ikat antar molekul yang besar.

H N H N H3C N
N O N O N O

H3C H H3C H H3C H

• 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon (antipirin) mempunyai TTL
112oC. Penambahan gugus metil pada posisi N2 menyebabkan
hilangnya ikatan hidrogen intermolekul dan lemahnya tenaga
ikat antar molekul. Akibatnya antipirin mempunya TTL lebih
rendah dan lebih mudah larut dalam pelarut non polar
sehingga mudah menembus membran saraf pusat dan
menimbulkan efek analgesik
2.      Turunan asam hidroksibenzoat
•    Asam orto-hidroksibenzoat mempunyai ikatan hidrogen intramolekul
dan secara efektif mengurangi aktivitas gugus OH dan COOH terhadap
molekul air sehingga kelarutan dalam air menurun, keasaman orto lebih
tinggi dan kemampuan membentuk kelat lebih besar dibandingkan bentuk
meta dan para. Bentuk m dan p hidroksibenzoat dapat membentuk ikatan
H intermolekul --- kelarutan dalam air lebih besar. Perubahan sifat kimia
fisika tersebut berpengaruh terhadap aktivitas analgesik dan antibakteri
turunan hidroksi benzoat.
H
O

O
C
OH
H O H O
O C O C
OH OH
3.      Turunan ester asam hidroksibanzoat
• Metil ester orto-hidroksibenzoat (metil salisilat) dapat membentuk
ikatan H intramolekul, gugus OH fenol terlindung sehingga efek
antibakterinya lemah. Metil ester para-hidroksibenzoat (nipagin)
dapat membentuk ikatan H intermolekul. Penggabungan melalui
ikatan H dapat membentuk senyawa dimer dengan gugus OH fenol
masih bebas sehingga senyawa dapat berfungsi sebagai antibakteri.

H
O

O
C
OCH3
ESTER ORTO HIDROKSI BENZOAT (METIL SALISILAT) - ANALGESIK

H O H O
O C O C
OCH3 OCH3

ESTER PARA HIDROKSI BENZOAT (NIPAGIN) - ANTIBAKTERI

4.  Antikanker
Ikatan  hidrogen memegang peranan penting pada proses
reproduksi sel. Ikatan hidrogen juga membantu kestabilan
konformasi α-heliks peptida- peptida dan interaksi pasangan
basa khas seperti purin dan pirimidin pada ADN. Obat antikanker
tertentu seperti golongan senyawa pengalkilasi, dapat
mengalkilasi pasangan basa ADN dan mencegah pembentukan
ikatan hidrogen sehingga replikasi normal dari ADN tidak terjadi.
Senyawa pengalkilasi dapat mengikat asam nukleat dan protein
secara ireversibel sehingga dapat menghambat proses
biosintesis protein sel dan berfungsi sebagai obat antikanker.
Contoh: mekloretamin, klorambusil, melfalam, siklofosfamid,
busulfan, tiotepa, antibiotika bleomisin dan mitomisin C.
•            
 H2
NH2 O CH3 H2O N

N N H
N NH N N

N NH
N N
H N O R H N NH2 O
ADENIN TIMIN GUANIN SITOSIN

• Dalam proses sintesis protein, ikatan hidrogen memegang

peran penting dalam memelihara keutuhan struktur pasangan
basa DNA dan bertanggungjawab terhadap interaksi as
amino, mRNA dan tRNA
• Ikatan Van der Waals
• Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan
ikatan van der Waals cukup bermakna, terutama untuk
senyawa yang mempunyai BM tinggi. Ikatan van der Waals
terlibat pada interaksi cincin benzene dengan daerah bidang
datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan
makromolekul protein atau reseptor.

O Turunan isatin
H tiosemikarbazon, aktivitas
5 N N C NH2
antivirusnya berhubungan
dengan jari jari van der
6
waals dari substituen pada
N O
H posisi 5 dan6
5. Ikatan Ion
• Obat-obat yang mengandung gugus kation potensial, yaitu
R3NH+, R4N+ dan R2C = NH2+. Gugus anion potensial, yaitu
RCOO-, RSO3- dan RCOS- dapat membentuk ikatan ion
dengan gugus- gugus reseptor atau protein yang muatannya
berlawanan. Kemampuan interaksi gugus- gugus yang
muatannya berlawanan tersebut tergantung pada susunan
makromolekul reseptor.
•   8 9 1 NH +
2
7 2

6 3 N
5
N 4
10
N N
H H H

N+ NH2 N NH2+
H H
6. Ikatan hidrofob
• sisi non polar obat + air  ikatan h  quasi crystalline
(icebergs)
• non polar obat + non polar reseptor  ikatan hidrofob 
ikatan h terganggu  icebergs pecah  entropi naik  tidak
ada kontak dg air  isolasi sturktur non polar
7. Transfer Muatan
• Kompleks alih muatan (AM) dibentuk oleh molekul donor yang
kaya electron dan akseptor yang miskin electron. Molekul
donor merupakan senyawa heterosiklik kaya electron π (furan,
pirol, tiofen) senyawa aromatic bersubstituen pemberi
electron.. Molekul akseptor adalah sistem miskin elektron π
seperti purin dan pirimidin, senyawa aromatic bersubstituen
penarik electron dan tetrasianoetilena.
 Ikatan asetikoloin dengan asetlkolinesterase • Senyawa dengan
derajat spesifitas tinggi
CH3 dapat memadukan
H2 H 2 bbrp ikatan spt ikatan
H3C C O C C N+ CH3 hidrogen, ion, ion-
a a dipol, dipol-dipol dan
b O CH3
ikatan van der waals,
O b c pada interaksinya
a dengan reseptor
H2C a a sehingga secara otal
B:H + O- akan menghasilkan
serin + ikatan yg cukup kuat
Tempat esteratik Tempat anionik dan stabil .
Cincin imidazol B dari histidin • A. ikt van der waals
RESEPTOR ASETILKOLIN ESTERASE • B. ikatan dipol-dipol
• C. ikatan ion
SEKIAN TERIMAKASIH