Pertemuan 5-6

REAKSI SUBSTITUSI ASIL

NUKLEOFILIK

Dr. Artania Adnin Tri Suma, S.Si.

Laboratorium Kimia Medisinal
Departemen Kimia Farmasi
Fakultas Farmasi UGM
Outline Materi
I. Definisi
II. Pola Mekanisme Umum
III. Faktor Penentu Reaktivitas
IV. Reaksi Substitusi Asil Nukleofilik pada Asam Karboksilat

2
I. DEFINISI
• Substitusi (penggantian gugus) pada suatu senyawa Asil oleh suatu Nukleofil.
• Reaksi ini dapat terjadi pada Asam Karboksilat dan Turunannya.

• Atom C pada C=O bersifat elektrofil, sehingga asam karboksilat dan turunannya
dapat bereaksi dengan nukleofil.
II. POLA MEKANISME UMUM
• Secara umumnya, mekanisme reaksi substitusi asil nukleofilik melibatkan dua
tahap:
1. Adisi nukleofil pada C karbonil, menyebabkan putusnya ikatan π, sehingga
membentuk intermediet tetrahedral berupa ion alkoksida. Tahap ini
merupakan tahap penentu laju reaksi.
2. Eliminasi gugus pergi, sehingga menghasilkan produk.

(Y adalah gugus pergi)

III. FAKTOR PENENTU REAKTIVITAS
Gugus Pergi, Gugus Asil, Nukleofil

5
1. Gugus Pergi
• Gugus Y harus merupakan good leaving group (gugus pergi yang baik) agar reaksi
substitusi asil nukleofilik dapat terjadi.
• Gugus pergi yang baik adalah yang bersifat basa lemah (basa lemah tidak suka
mendonorkan elektronnya). Semakin mudah Y untuk menerima pasangan
elektron, maka semakin baik sifatnya sebagai gugus pergi dan menghasilkan Y-
yang stabil.

• Contoh: H2O adalah gugus pergi yang lebih baik daripada OH- karena H2O adalah
basa lemah.
 ➢ Gugus Pergi yang baik untuk reaksi subs asil nu

Trend dalam satu periode:

➢ Gugus Pergi yang buruk untuk reaksi subs asil nu

Trend dalam satu golongan:

Dengan mempertimbangkan sifat gugus pergi Y- pada turunan asam karboksilat,
maka reaktivitas-nya terhadap reaksi substitusi asil nukleofilik dapat dirangkum
pada skema berikut :

amida as. karboksilat ester anhidrida asam klorida asam

2. Gugus Asil
a. Faktor sterik pada gugus R mempengaruhi reaktivitas substitusi asil nukleofilik.

Nukleofil lebih mudah menyerang gugus C karbonil (elektrofil) apabila R tidak steric
(meruah).
b. Faktor elektronik pada senyawa turunan karboksilat mempengaruhi
reaktivitas substitusi asil nukleofilik.
• Makin elektrofilik atom C karbonil, maka nukleofil makin mudah menyerang.
• Halida asam paling reaktif karena adanya halogen (Cl, Br, I) yang bersifat
elektronegatif yang dapat menarik kerapatan elektron pada C karbonil.
• Amida paling kurang reaktif.
RANGKUMAN REAKTIVITAS HANYA BERDASARKAN ASAM KARBOKSILAT & TURUNANNYA :
(tanpa mempertimbangkan nukleofilnya)
• Turunan asam
karboksilat yang lebih
reaktif dapat direaksikan
menjadi turunan yang
kurang reaktif.

11
3. Nukleofil
Halogen nucleophiles Hydride nucleophile

F- Cl- Br- I- H-

• Nukleofil yang baik bersifat sebagai basa kuat (dengan beberapa perkecualian)
karena suka memberikan elektronnya untuk berikatan.
• Nukleofil dan basa memiliki struktur mirip, keduanya memiliki lone pair atau
ikatan π. Perbedaan terletak pada spesies yang diserang.
Hubungan NUKLEOFILISITAS & KEBASAAN
1. Pada nukleofil dengan jenis atom yang sama, nukleofilisitasnya sebanding dengan sifat
kebasaannya.
contoh:
Nukleofilisitas OH- vs CH3COO- ditentukan dari nilai pKa asam konjugatnya (H2O, CH3COOH).
pKa H2O = 15,7 sedangkan pKa CH3COOH = 4,8
Sehingga, OH- adalah basa yang lebih kuat dan Nu yang lebih kuat.

2. Sifat nukleofil yang bermuatan lebih kuat daripada sifat nukleofil asam konjugatnya.
contoh: sifat basa dan Nu pada OH- > H2O

3. Dalam satu periode, sifat kebasaan meningkat dari kanan ke kiri dan begitupun sifat
nukleofilnya.

Dalam satu golongan, nukleofilisitas halogen tidak dapat dibandingkan hanya dari faktor
kebasaannya. Tipe pelarut yang digunakan juga menjadi faktor penentu.
Perkecualian: Walaupun secara umum basa kuat adalah nukleofil kuat, namun
faktor sterik dan faktor ukuran dapat merubah hubungan tersebut.

1. FAKTOR STERIK
Halangan sterik menurunkan nukleofilisitas.
Contoh:
Sifat basa [(CH3)3CO-] > CH3CH2O- namun nukleofilisitas [(CH3)3CO-] < CH3CH2O-

Halangan sterik menurunkan nukleofilisitas namun tidak kebasaan. Ini karena suatu basa hanya
menyerang proton yang kecil, sedangkan nukleofil harus menyerang karbon elektrofil yang lebih crowded
daripada proton.
2. FAKTOR UKURAN – EFEK PELARUT
Ukuran atom dalam satu golongan berbeda secara signifikan, sehingga
nukleofilisitas tergantung pada pelarut yang digunakan pada reaksi substitusi.
Pelarut yang digunakan pada reaksi substitusi adalah pelarut polar.

Terdapat 2 jenis pelarut polar, yaitu pelarut polar protik dan pelarut polar aprotik :
a. Pelarut polar protik
Pelarut ini dapat membentuk interaksi dipol-dipol dan ikatan hidrogen
intermolekuler karena mengandung O-H atau N-H. Pelarut ini dapat melarutkan
spesies kation dan anion dengan baik.

Contoh pelarut polar protik yang umum digunakan adalah air dan alkohol.
Pada pelarut polar protik, nukleofilisitas dalam satu golongan meningkat dengan
meningkatnya ukuran. Hal ini berkebalikan dengan sifat kebasaannya.

Ion F- yang elektronegatif akan berinteraksi dengan pelarut dengan (tersolvasi) lebih
baik karena terjadinya ikatan hidrogen dengan pelarut, dan ukurannya yang kecil
menyebabkan F- terhalangi oleh pelarut. Akibatnya, nukleofilisitasnya rendah.

Anion
tersolvasi
oleh pelarut

Ion I- kurang elektronegatif sehingga kurang tersolvasi oleh pelarut, dan ukurannya yang
besar menyebabkan I- kurang terhalangi oleh pelarut dan lebih mudah mendonorkan
PEBnya pada elektrofil. Dengan demikian, nukleofilisitasnya lebih baik.
b. Pelarut polar aprotik
Pelarut ini juga menyebabkan interaksi dipol-dipol namun tidak menyebabkan
ikatan hidrogen karena tidak adanya O-H atau N-H. Pelarut ini hanya melarutkan
spesies kation.

Contoh pelarut polar aprotik:

Karena anion tidak terlarut dengan baik pada pelarut polar aprotik, maka efek
interaksi dengan pelarut (solvasi) menjadi tidak signifikan, sehingga
nukleofilisitas pada satu golongan hanya ditentukan dari sifat kebasaannya.
Semakin kuat kebasaan maka semakin kuat nukleofilisitasnya.
CONTOH KASUS :

Tentukan gugus apa yang berperan sebagai nukleofil pada reaksi

tersebut! Mengapa demikian?
IV. Reaksi Substitusi Asil Nukleofilik
pada Asam Karboksilat

20
Fakta
• Subtitusi asil nukleofilik sulit dilakukan pada
asam karboksilat, karena –OH adalah poor
leaving group.
• Perlu kondisi khusus untuk menambah
kereaktifan agar reaksi dapat berjalan:
1. Penggunaan katalis asam kuat
2. Mengubah gugus –OH menjadi gugus
pergi yang lebih baik
• Dengan kondisi dan reagen yang tepat,
asam karboksilat dapat mengalami reaksi
substitusi asil nukleofilik.
1. Asam karboksilat menjadi Klorida Asam
• Reaksi dengan tionil klorida, SOCl2
• Mekanismenya melalui jalur substitusi asil nukleofilik.
• Namun, asam karboksilat diubah dulu menjadi klorosulfit, sehingga gugus –OH
tergantikan menjadi gugus pergi yang lebih baik.
• Klorosulfit lalu bereaksi dengan nukleofil Cl- , mengalami reaksi substitusi asil
nukleofilik menghasilkan klorida asam
Tahap 1: Konversi OH menjadi gugus pergi yang lebih baik

Asam
Klorosulfit
karboksilat

Tahap 2: Reaksi substitusi asil nukleofilik

Klorida asam
2. Asam karboksilat menjadi Anhidrida Asam
• Anhidrida asam siklik dapat dibuat dari suatu asam dikarboksilat melalui
pemanasan untuk menghilangan molekul air.

• Anhidrida asam asiklik biasanya tidak dapat dibuat dengan cara ini, biasanya
dibuat dari klorida asam dan anion karboksilat ---> ada di ppt materi selanjutnya.
3. Asam karboksilat menjadi Ester
• Reaksi SN2 antara anion karboksilat dengan alkil halida primer → BUKAN
substitusi asil nukleofilik.

• Cara lain: melalui Reaksi Esterifikasi Fischer, yaitu reaksi substitusi asil nukleofilik
dari pemanasan asam karboksilat dalam pelarut alkohol yang mengandung
sedikit asam kuat, menghasilkan ester.
 Mekanisme esterifikasi Fischer.
Asam karboksilat tidak cukup reaktif untuk mengalami adisi Nu secara langsung,
sehingga dengan adanya asam kuat seperti HCl atau H2SO4 dapat meningkatkan
reaktivitasnya.

1 3 4
2

5
6
1. Aktivasi asam karboksilat oleh asam kuat
2. Adisi Nu membentuk intermediet tetrahedral
3. Deprotonasi menghasilkan intermediat netral
4. Aktivasi gugus pergi oleh asam kuat
5. Eliminasi gugus pergi
6. Deprotonasi menghasilkan produk ester yang
terstabilkan oleh resonansi
4. Asam karboksilat menjadi Amida
• Substitusi langsung asam karboksilat menjadi amida menggunakan nukleofil
amina sulit dilakukan walaupun asam karboksilat lebih reaktif daripada amida.
• Masalah: asam karboksilat adalah asam organik kuat, sedangkan amina adalah
basa, sehingga akan mengalami reaksi asam-basa membentuk garam, sedangkan
reaksi substitusi nukleofilik tidak terjadi.
• Solusi 1: Pemanasan garam ammonium karboksilat pada suhu tinggi (>100 °C)
mengakibatkan dehidrasi membentuk amida namun dengan yield rendah.
• Solusi 2: penggunaan reagen DCC (dicyclohexylcarbodiimide) dapat
mengkonversi asam karboksilat menjadi lebih reaktif sehingga dapat
bereaksi substitusi asil nukleofilik dengan amina menghasilkan amida.
Mekanisme reaksi Asam karboksilat menjadi Amida dengan DCC :

[1] dan [2] - Aktivasi asam karboksilat.

[3] - Adisi Nu membentuk intermediet tetrahedral
[4] - Eliminasi gugus pergi.
Reaksi Substitusi Asil Nukleofilik
pada TURUNAN ASAM KARBOKSILAT ?

---- file materi berikutnya ----