HUBUNGAN SIFAT KIMIA FISIKA,

DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

Oleh Triyani Sumiati,Msi, Apt.

FASE FARMAKOKINETIK - FARMAKODINAMIK

KETERSEDIAAN FARMASETIK

PO
INHALASI
ABSORBSI TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK)
MATA (EFEK SISTEMIK)

IM IV PEREDARAN DARAH

DEPO OBAT BEBAS

PENYIMPANAN (KETERSIDAAN HAYATI)

METABOLISME
bioinaktivasi
EKSKRESI

si
RESEPTOR bioktiva

RESPON BIOLOGIS
OBAT DAN KERJANYA
• SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR SPESIFIK
– Aktivitas biologis bergantung pada struktur
kimianya
– Bekerja dengan mengikat reseptor atau
aKseptor yang spesifik

• SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR TIDAK

SPESIFIK
– Struktur kimia bervariasi
– Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
– Sifat fisika kimia lebih berpengaruh
dibanding struktur kimianya
SPESIFIK

• KEREAKTIFAN KIMIA
• STEREOKIMIA
• IKATAN KIMIA
• INTRAKSI OBAT RESEPTOR
• DISTRIBUSI GUGUS FUNGSI
• EFEK INDUKSI & RESONANSI
• DISTRIBUSI ELEKTRONIK
SPESIFIK – MEKANISME KERJA
• BEKERJA PADA ENZIM
• ANTAGONIS
• MENEKAN FUNGSI GEN
• BEKERJA PADA MEMBRAN
• Contoh : SENYAWA KOLINERGIK
O
R CH O CH2 CH2 N +(CH3)3

– R = CH3 = Asetilkolin =
kolinergik masa kerja pendek
– R = NH2 = Karbamilkolin =
kolinergik masa kerja panjang
TIDAK SPESIFIK
• SIFAT KIMIA FISIKA  AKTIVITAS
BIOLOGIS
– KELARUTAN
– KOEFISIEN PARTISI LEMAK – AIR
– DERAJAT IONISASI
– PEMBENTUKAN KELAT
– POTENSIAL REDOKS
– TEGANGAN PERMUKAAN
TIDAK SPESIFIK - CONTOH
• ANASTESI SISTEMIK
• INSEKTISIDA
• DIURETIK
KELARUTAN
KELARUTAN
• MUDAH TIDAKNYA PENEMBUSAN
MEMBRAN BIOLOGIS
• LIPOFIL - HIDROFOB
• HIDROFIL – LIPOFOB

Sifat Gugus
Hidrofilik Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2 H
(makin kekanan
Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN,
makin menurun)
-CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2 H
Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH2
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik
 4
5 H Contoh :
3 N N C NH2
R KELARUTAN DALAM
6
2 S
7
1
N O LEMAK – AKTIVITAS
H ANTIVIRUS ISTATIN--
TIOSEMIKARBASON
Kelarutan
Akti vita s antivirus
Substituen (R) dalam
relatif
kloroform
7-COOH 0 0
5-OCH3 3 0.03
4-CH3 8 3.4
4-Cl 10 8.6
6-F 16 39.8
7-Cl 29 85
Tidak 32 100
tersubstitusi
KELARUTAN – MODIFIKASI MOLEKUL

• SERI HOMOLOG

– n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, alkilkresol

 antibakteri
• Aktivitas antibakteri Bacillus typhosus
• C1 – C7
• Aktivitas maksimum C8
• C > 8  tidak berefek
KOEFISIEN PARTISI
KELARUTAN  KOEF PART
• OVERTON
100 Heksetal
P Sekobarbital
CHCl3/ air
50
Pentobarbital

10 Siklobarbital

5 Apobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
% Obat yg diabsorbsi
DERAJAT IONISASI
• Ionisasi sangat penting dalam
hubungannya dengan proses
penembusan obat ke dalam membran
biologis dan interaksi obat-reseptor.

• Untuk dapat menimbulkan aktifitas

biologis, pada umumnya obat dalam
bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula
yang aktif adalah bentuk ionnya.
Obat dalam bentuk tidak
terionisasi
• Sebagian besar obat yang bersifat asam
lemah atau basa lemah, bentuk tidak
terionisasinya dapat memberika efek
biologis.

• Hal ini dimungkinkan bila kerja obat

terjadi di membran sel atau di dalam sel.
AKTIF – TIDAK TERIONISASI
HANDERSON HASELBACH
• Pka = pH + log[Cu/Ci]
• Pkb = pH – log[Cu/Ci]

• Cu: fraksi yang tidak terionisasi

• Ci: fraksi yang terionisasi
• Contoh :
RCOOH RCOO -+ H +
pKa = pH + log (RCOOH) / (RCOO-) +
(H+)

RNH3 RNH2 + H +
pKa = pH + log (RNH3 +) / (RNH2)
• CONTOH :
Fenobarbital,
• turunan asam barbiturat yang bersifat
asam lemah, bentuk
• tidak terionisasinya dapat menembus
sawar darah otak dan dapat
menimbulkan
• efek penekan fungsi sistem saraf pusat
dan pernafasan.
pH Persen tak terionisasi Persen terionisasi

2 100 0

4 99,17 0,04

6 96,17 3,83

7 71,53 28,47

8 20 79,93

10 0,25 99,73

12 0 100
• Perubahan pH dapat berpengaruh
terhadap sifat kelarutan dan koefisien
partisi obat.
• Garam dari asam atau basa lemah,
bentuk tidak terionisasinya mudah
diabsorbsi oleh saluran cerna, dan
aktifitas biologis sesuai dengan kadar
obat bebas yang terdapat dalam cairan
tubuh.
• Pada obat yang bersifat asam lemah,
dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi
bertambah besar, bentuk tak terionisasi
bertambah kecil, sehingga jumlah obat
yang menembus membran biologis
semakin kecil.
• Akibatnya kemungkinan obat untuk
berinteraksi dengan reseptor semakin
rendah dan aktifitas biologisnya semakin
menurun
• Pada obat yang bersifat basa lemah,
dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi
bertambah kecil, bentuk tak
terionisasinya semakin besar, sehingga
jumlah obat yang menembus membran
biologis bertambah besar pula

• Akibatnya kemungkinan obat untuk

bereaksi dengan reseptor bertambah
besar dan aktifitas biologisnya semakin
meningkat.
 Basa
asam
lemah
lemah
Turunan Barbiturat
• Golongan 5-subtitusi barbiturate,
bersifat lebih asam, contoh : asam 5-
etilbarbiturat, mempunyai nilai pKa =
4,4, pada pH fisiologis mudah terionisasi
(99,9%), sehingga kurang efektif dalam
menembus sawar membrane lifofil
system saraf pusat, dan tidak dapat
menimbulkan efek penekanan system
saraf pusat
AKTIF - TERIONISASI
• Kerja diluar sel

• Sulfonamida
– Bell & Robin  maks saat Cu = Ci
– Cowles  Cu menembus membran
 Cu menjadi Ci  Ci berinteraksi
dengan reseptor

• Amonium kuartener
 Ar-NH2 Plasma
pH 7.4

Membran dinding saluran cerna

Ar-NH2 Ar-NH2
Lambung
pH = 1 - 3

Ar-NH3+

Ar-NH3+

Ar-NH3+
Usus
pH = 5 - 8
Ar-NH2 Ar-NH2
PEMBENTUKAN KELAT
KELAT
• Senyawa yang dihasilkan oleh
kombinasi senyawa yang
mengandung gugus elektron donor
dengan ion logam membentuk suatu
cincin

• Logam dalam biologis :

– Fe, Mg, Cu, Mn, Co, Zn.
KELAT DALAM SISTIM BIOLOGIS
 Kelat yang mengandung logam Cu
– Enzim oksidase

• Kelat yang mengandung logam Fe

– Enzim forfirin
– Enzim non forfirin
– Molekul transfer oksigen

• Kelat yang mengandung logam Zn

– Insulin
• Kelat yang mengandung logam Co
– Vitamin B12

• Kelat yang mengandung logam Mg

– Enzim proteolitik, fosfatase,
karboksilase.

• Kelat yang mengandung logam Mn

– Oksaloasetat dekarboksilase,
arginase, prolidase
LIGAN
• Senyawa yang dapat membentuk
kelat dengan ion logam karena
mempunyai gugus elektron donor
• Ligan dalam sistem biologis :
– Vitamin : Riboflavin, Asam folat
– Basa purin : Hipoxantin, Guanosin
– Asam trikarboksilat : Asam laktat,
Asam sitrat
– Asam amino protein : Glisin, Sistein,
Histidin, Histamin, Asam glutamat.
PENGGUNAAN LIGAN
• Membunuh mikroorganisme
• Antidotum
• Studi fungsi logam & metaloenzin dalam
sistim biologis
H2C CH CH2OH
+ R As O
SH SH

Dimerkaprol
H2C CH CH2OH
S S
+ H2O
As
R Antidotum As organik, Sb, Au, Hg
POTENSIAL REDOKS
• Reaksi biologis  potensial redoks
optimum  bervariasi

• Nerst :
Eh = Eo – 0.06/n x log [Oks/Red]
Eh = pot redoks diukur
Eo = pot redoks baku
n = jumlah elektron
CONTOH
• Turunan Kuinon  antibakteri
Staphylococcus aureus  Eo -0.1V
sampai 0.15V maks 0.03V

• Sb & As  anti Trypanosoma sp 

Eo -0.12V sampai 0.06V maks -0.01V
 RIBOFLAVIN
Koenzim faktor vitamin Eo -0.185V
O

H3C N
NH

H3C N N O
H
CH2(CHOH)3 CH2OH
O H
O
H
H3C N
NH

H3C N N O
H
CH2(CHOH)3CH 2OH
TEGANGAN PERMUKAAN
SURFAKTAN
Senyawa yang karena orientasi &
pengaturan molekul pada permukaan
larutan dapat menurunkan tegangan
permukaan

Aktivitas – HLB
FASE AIR
Amfifilik
COOH
C18H36

FASE MINYAK
JENIS SURFAKTAN
• Anionik  sabun
• Kationik  amonium kuartener
• Non ionik  polisorbat 80
• Amfoterik  N-laurir--
aminopropionat
SURFAKTAN

• > CMC  koloid  reversible

• Polisorbat 80 – Absorbsi sekobarbital
Na

Polisorbat 80 – Sekobarbital Na
• < CMC  mempengaruhi
permeabilitas membran biologis 
meningkatkan absorbsi
• > CMC  absorbsi menurun
SURFAKTAN – ANTISEPTIK
• Denaturasi protein membran sel
bakteri  lisis

• Sistemik  hemolisis sel darah

merah & ketidakteraturan membran
sel  tidak digunakan
AKTIVITAS TERMODINAMIK
OBAT GAS
a = Pt / Ps
a = aktivitas termodinamik
Pt = tekanan uap parsial senyawa
dalam larutan yang diperlukan untuk
menimbulkan efek biologis
Ps = tekanan uap jenuh senyawa
OBAT LARUTAN
a = St / So
a = aktivitas termodinamik
St = kadar molar senyawa yang
diperlukan untuk menimbulkan efek
biologis
So = kelarutan senyawa
ANESTESI SISTEMIK
• CADANGAN OBAT DALAM CAIRAN
TUBUH  EFEK ANESTESI
• OBAT HABIS  EFEK HILANG
• KESETIMBANGAN KADAR OBAT
FASE EKSTERNAL – BIOFASE

• KEADAAN SETIMBANG
• AKTIVITAS TERMODINAMIK SAMA
• DERAJAT KEJENUHAN MASING –
MASING FASE