HUBUNGAN PERUBAHAN

STRUKTUR DENGAN AKTIVITAS

PADA PROSES METABOLISME
OBAT
KELOMPOK
TATAR DYAH TRISUCI G 701 17 015
ANNISA WULANDARI G 701 17 016
 METABOLISME
• Metabolisme obat adalah proses modifikasi biokimia
senyawa obat oleh organisme hidup pada umumnya
dilakukan melalui proses enzimatik.

• Mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak

toksik (bioinaktivasi dan detoksifikasi), mudah larut
dalam air diekskresi dari tubuh
 Faktor-faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat
1. Faktor genetik/keturunan
2. Perbedaan spesies dan galur
3. Perbedaan jenis kelamin
4. Perbedaan umur
5. Penghambatan enzim metabolisme
6. Induksi enzim metabolisme
7. Faktor lain-lain
Proses Metabolisme
Tempat metabolime obat
Hati

Jaringan lemak

Ginjal
Tempat Metabolisme Obat
Hati  organ tubuh  tempat utama metabolisme obat
 karena mengandung lebih banyak enzim metabolisme dibanding organ lain.
Setelah pemberian oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk ke peredaran darah
dan kemudian ke hati.
Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati
secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam
air kemudian diekskresikan melalui urin
Hati menghasilkan cairan empedu yang diekskresikan ke duodenum melalui saluran
empedu. Cairan empedu berfungsi membantu pencernaan lemak dan sebagai media
untuk ekskresi metabolit beberapa obat yang melalui tinja.
 Metabolisme obat di hati membran
Ada dua tipe retikulum endoplasma sel:

1. Tipe 1  permukaan membran kasar, terdiri dari ribosom yang

tersusun secara kasar.
2. Tipe 2  permukaan mambran halus, tidak mengandung ribosom.

Usus  peran penting  Proses metabolisme obat  karena adanya

flora bakteri normal di usus halus dan usus besar  memetabolisis
obat dengan cara kerja yang sama dengan enzim-enzim mikrosom hati.
Sejumlah konjugat glukuronida dikeluarkan oleh empedu ke usus. Di
usus konjugat ini terhidrolisis oleh enzim -glukuronidase
menghasilkan obat bebas yang lipofil.
 JALUR METABOLISME
OBAT
1. Reaksi fasa I (reaksi fungsionalisasi), tujuan: memasukkan gugus fungsional yang
bersifat polar, contoh: OH, COOH, NH2, SH.
 Rekasi oksidasi
 Reaksi reduksi
 Reaksi hidrolisis
2. Reaksi fasa II (reaksi konjugasi), tujuan: mengikat gugus fungsional hasil
metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan
bersifat polar, contoh: asam glukoronat, sulfat, glisin dan glutamin
Senyawa obat yang sudah mengandung OH, COOH, NH2 langsung dimetabolisme di
fasa II
 Reaksi Fasa I- OKSIDASI
Rx oksidasi dg bantuan CYP450
Oksidasi senyawa aromatik (arena) epoksida (aren oksida (senyawa
antara)metabolit arenoldilanjutkan Rx konjugasi (fasa II)

Contoh
 Kecepatan reaksi Hidroksilasi
• Reaksi hidroksilasi • Cincin aromatik yang tidak
teraktifkan, hidroksilasi
terjadi lebih cepat terjadi lebih lambat; cincin
pada cincin aromatis aromatis yg mengandung
teraktifkan yang kaya gugus –Cl, N+R3, -COOH, -
elektron N+H=C
 Reaksi Fasa I- REDUKSI
•Penting untuk senyawa yang mengandung:
•Reduksi gugus Carbonil (aldehid dan keton)
• Gugus aldehid tereduksi  alkohol primer

• Gugus keton tereduksi  alkohol sekunder

B. Reduksi gugus nitro dan azo

-Gugus nitro tereduksi  nitrozo dan senyawa antara

hidroksilamine  amin aromatik primer

-Gugus Azo  senyawa antara hidrazo  amin aromatik primer

 Reaksi Fasa I- HIDROLISIS
Senyawa ester atau amida
dihidrolisis  asam
karboksilat, alkohol dan amin
(polar dan mudah dikonjugasi)

Senyawa amida terhidrolisis lebih lambat dibanding senyawa ester

 Reaksi Fasa II- Reaksi KONJUGASI

A. Konjugasi glukoronat
Dikatalisis oleh enzim UDP-glukoronil transferase.
Hampir semua obat mengalami proses konjugasi glukoronat karena:
◦ Sebagian besar obat dapat dikombinasi secara enzimatik dg asam
glukoronat
◦ D-asam glukoronat tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam tubuh
Contoh:
Asetaminofen, morfin, p-hidroksifenitoin, kloramfenikol, propranolol,
naproksen, fenoprofen, sulfisoksazol, siproheptadin, fenilbutazon,
sulfinpirazon
b. Konjugasi sulfat

Terutama terjadi pada senyawa yg mengandung gugus fenol,

kadang: senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-
hidroksi
Reaksi dikatalisis oleh enzim sulfotransferase
Contoh:
Metabolisme asetaminofen menghasilkan:
• Dewasakonjugat glukoronat (mayor) dan
konjugat sulfat (minor).
• Anak-anak lebih banyak menghasilkan
konjugat sulfat karena enzim glukoronil
transferase lebih sedikit dari orang dewasa.
c. Konjugasi glisin atau glutamin

Utamanya dialami oleh senyawa karboksilat, dikatalisis

oleh enzim glisin atau glutamin N-asil-transferase
Contoh: haloperidol, fenasemid, isoniazid,
bromfeniramin
d. Konjugasi glutation atau merkaptopurat

Penting pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif (teratogenik,

karsinogenik, mtagenik)

Dikatalisis oleh enzim glutation S-transferase

 Reaksi Fasa II- Reaksi ASETILASI
Merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung
gugus amin primer, amin aromatik, sulfonamida,
hidrazin dan amin alifatik primer
Dikatalisis oleh enzim N-asetil-transferase
 PERANAN SITOKROM P450
Pada metabolisme obat sebagian besar melibatkan reaksi oksidasi dengan bantuan enzim
(sebagai kofaktor)
◦ bentuk tereduksi nikotinamid-adenindinukleotida fosfat (NADPH): flavoprotein NADPH-
sitokrom C reduktase, sitokrom B5 dan Ferriheme protein (Ferri sitokrom P450)

◦ nikotinamid-adenindinukleotida (NADH)

Enzim sitokrom P450 adalah heme-protein

Disebut demikian karena bentuk tereduksi enzim (Fe2+).RH dapat membentuk kompleks
dengan CO mempunyai λmaks 450 nm.
Gambar pola siklik interaksi sitokrom P-450 dengan molekul substrat,
donor elektron & oksigen
ROH (Fe+++)
RH

(Fe+++).ROH (Fe+++).RH
XOOH
H2O e- NADPH sitokrom C
H2O2 reduktase

CO
(Fe+++)(O=).RH (Fe++)(O2-).RH (Fe++).RH (Fe++)(CO).RH
uv

O2
e-
(Fe++)(O2).RH

NADH sitokrom b5 reduktase

Atau NADPH sitokrom c reduktase
TERIMA KASIH