HUBUNGAN STRUKTUR DAN METABOLISME

OBAT
UNIVERSITAS MATHLAUL ANWAR
METABOLISME OBAT
DEFINISI

proses pengubahan senyawa yang relatif non polar, menjadi

senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari
tubuh.
 TEMPAT METABOLISM OBAT

 Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada

jaringan dan organorgan seperti hati, ginjal, paru dan saluran
cerna.
 Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama
metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak
enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain.
 Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran
cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati
melalui efek lintas pertama.
 Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik
asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan
termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air
kemudian diekskresikan melalui urin.
Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

Tempat dan jalur metabolisme obat

Peranan sitokrom p450

Reaksi reaksi
a) Oksidasi
b) Reduksi
c) Hidrolisis
d) Konjugasi
e) Asetilasi
f) metilasi
Mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi
dan detoksifikasi), mudah larut dalam air diekskresi dari tubuh
Nyatanya:
Ada beberapa metabolit yang sifatnya lebih toksik dibanding senyawa
asalnya (biotoksifikasi)
Metabolit memeliki efek farmakologi yang berbeda dengan senyawa
asalnya.

Tujuan metabolism obat

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME
OBAT

1. Faktor genetik/keturunan
2. Perbedaan spesies dan galur
3. Perbedaan jenis kelamin
4. Perbedaan umur
5. Penghambatan enzim metabolisme
6. Induksi enzim metabolisme
7. Faktor lain-lain
FAKTOR GENETIC/KETURUNAN
Contoh
• Metabolisme isoniazid (OAT) melalui proses N-asetilasi, proses: pemindahan gugus asetil
yang dikatalisis oleh N-asetil transferase. Studi terhadap kecepatan asetilasi:
• orang jepang dan eskimo: asetilator cepat (T1/2: 45-80 menit) tingkatkan dosis
• Orang eropa timur dan mesir: asetilator lambat (T1/2: 140-200 menit)monitor efek
samping (neuritis perifer)
• Hidralazin, prokainamid, dapson genetik mempengaruhi kecepatan asetilasi
• Fenitoin, fenilbutazon, dikumarol, nortriptilingenetik mempengaruhi kecepatan oksidasi
PERBEDAAN SPESIES DAN GALUR
Contoh:
• Fenilasetat
• manusia: terkonjugasi dengan glisin dan glutamin
• kelinci dan tikus: hanya terkonjugasi dengan glisin saja
• Amfetamin
• Manusia, kelinci, marmot: mengalami deaminasi oksidatif
• Tikus: hidroksilasi aromatis
• Fenitoin
• Manusia: mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-para-hidroksifenitoin
• Anjing R(-)-orto-hidroksifenitoin
PERBEDAAN JENIS KELAMIN

Manusia hanya sedikit yang sudah diketahui,

contoh: nikotin dan asetosal dimetabolisme secara berbeda pada pria dan wanita
Tikus: pada beberapa obat tikus betina memetabolisme lebih lambat dibanding tikus jantan
contoh:
N-demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital, glukoronodasi O-aminofenol (juga tergantung
macam substrat tidak semua obat dimetabolisme secara berbeda)
PERBEDAAN UMUR
• Bayi baru lahir: jumlah enzim mikrosom untuk memetabolisme obat masih sedikit sangat peka
terhadap obat
Contoh:
• Kloramfenikol pada bayi baru lahir dapat menyebabkan grey baby syndrome karena enzim glukoronil
transferase jumlahnya sedikit  obat yang dimetabolisme << terjadi penumpukan obat pada
jaringanROTD
• Turunan salisilat, kloramfenikol, dan klorpromazin neonatal hyperbilirubinemia (kern icterus) karena
terjadi kompetisi konjugasi antara obat dan bilirubinbilirubin yang tidak terkonjugasi tertumpuk di
jaringan
• Heksobarbotal
• pada tikus baru lahir dosis 10 mg/kgBB tidur selama 6 jam
• Tikus dewasa dengan dosis yang sama tidur < 5 menit
PERBEDAAN ENZIM METABOLISM

pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat enzyme inhibitor:
• meningkatkan intensitas efek obat
• Memperpanjang masa kerja obat
• Meningkatkan resiko ES dan toksisitas obat
• Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamid dan fenilbutazon menghambat enzim yang
memetabolisme tolbutamid dan klorpropamidresiko hipoglikemi
• Fenilbutazon menghambat melabolisme warfarin meningkatkan efek
antikoagulanresiko pendarahan
INDUKSI ENZIM METABOLISME
pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat enzyme inducer:
• Mempercepat proses metabolisme
• Menurunkan kadar obat bebas dalam plasma  efek farmakologis
• Masa kerja menjadi lebih singkat
• Perhatikan toksisitas obat karena pembentukan metabolit reaktif, ex: asetaminofen diidnduksi oleh
fenobarbital; hepatotoksik
Contoh
• Fenobarbital menginduksi enzim mikrosom sehingga meningkatkan metabolisme warfarin, griceofulfin,
kumarin, fenitoin, kontrasepsi oral
• Polisiklik hidrokarbon benzopiren di dalam rokok menginduksi enzim CYP450 meningkatkan oksidasi
teofilin, fenasetin, pentazosin, propoksifen
FAKTOR LAIN LAIN

• Diet makanan
• Kondisi kurang gizi
• Gangguan keseimbangan hormon
• Kehamilan
• Pengikatan oleh protein plasma
• Distribusi obat pada jaringan
• Keadaan patologis hati
METABOLISME
OBAT
JALUR UMUM METABOLISME OBAT DAN SENYAWA ORGANIK
ASING
Reaksi fase 1 atau reaksi fungsioaliseme

 Reaksi oksidasi  Reaksi reduksi

a. Oksidasi ikatan rangkap alifatik (olefin) a. Reduksi gugus karbonil (aldehida dan
b. Oksidasi atom C-Benzilik keton)
c. Oksidasi atom C-Alilik b. Reduksi gugus nitro dan azo
d. Oksidasi atom Cα-Karbonil dan Imin c. Reaksi reduksi lain-lain
e. Oksidasi atom C Alifatik dan alisiklik
f. Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S
g. Oksidasi alkohol dan aldehida
h. Reaksi oksidasi lain lain
JALUR UMUM METABOLISME OBAT DAN SENYAWA ORGANIK
ASING
Reaksi fase II atau reaksi konjugasi yang
meliputi:
 Reaksi konjugasi  Reaksi asetilasi

a. Konjugasi Asam Glukuronat  Reaksi metilasi

b. Konjugasi Sulfat
c. Konjugasi dengan Glisin dan Glutamin
d. Konjugasi dengan Glutation atau Asam
Merkapturat
  senyawa obat mengalami proses metabolisme yang
melibatkan reaksi oksidasi dengan bantuan
sitokrom-P-450.
 Oksidasi senyawa aromatik (arena) akan
menghasilkan metabolit arenol.
 Proses ini melalui pembentukan senyawa antara
epoksida (arena oksida) yang segera mengalami
penataan ulang menjadi arenol.

Reaksi oksidasi
 Kadang-kadang hasil metabolit
merupakan senyawa yang lebih aktif
dibanding senyawa semula.
Contoh : fenilbutazon mengalami
hidroksilasi pada posisi para,
menghasilkan oksifenbutazon yang
aktif sebagai antiradang.

Reaksi oksidasi
OKSIDASI IKATAN RANGKAP ALIFATIK (OLEFIN)

Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan

menghasilkan epoksida yang lebih stabil dibanding
arena oksida.

Contoh karbamazepin, dimetabolisis menjadi

karbamazepin-10,11-epoksida yang stabil dan
berkhsiat sebagai antikejang. Selanjutnya
karbamazepin-10,11-epoksida mengalami hidrasi
oleh enzim epoksida hidrase membentuk trans-10,11-
dihidroksikarbamazepin.
OKSIDASI ATOM C-BENZILIK

CONTOH : TOLBUTAMID
Oksidasi atom C-Alilik

CONTOH : Δ-TETRAHIDROKANABINOL (ΔTHC)

OKSIDASI atom Cα-Karbonil dan Imin

Contoh : Diazepam
Oksidasi atom C Alifatik dan alisiklik

Contoh Alifatik Contoh Alisiklik

Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S

Reaksi umum :
Oksidasi alkohol dan aldehida
Alkohol primer akan teroksidasi dengan katalisator enzim alkohol
dehidrogenase menghasilkan aldehida.
Aldehida yang terbentuk mengalami osidasi lebih lanjut dengan katalisator
enzim aldehid oksidase menjadi asam karboksilat.
Reaksi oksidasi lain-lain

Obat yang mengandung halogen dimetabolisis melalui proses dehalogenase

oksidatif.
Contoh : halotan, yang merupakan obat anestesi sistemik.
Reaksi Reduksi
 Proses reduksi mempunyai peranan penting pada metabolisme senyawa yang mengandung
gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro dan azo.
 Senyawa yang mengandung gugus karbonil mengalami reduksi menjadi turunan alkohol,
sedangkan gugus nitro dan azo tereduksi menjadi turunan amin
 Gugus alkohol dan amin hasil reduksi akan terkonjugasi, menghsilkan senyawa hidrofil yang
mudah diekskresikan sehingga proses reduksi juga memberikan fasilitass untuk terjadinya
eliminasi obat.

Reduksi gugus karbonil (aldehida dan keton)

Contoh : kloralhidrat, melepas H2O menjadi kloral dan kemudian tereduksi menjadi
trikloretanol yang aktif sebagai sedatif-hipnotik.
Reduksi gugus nitro dan azo
Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula-mula tereduksi menjadi nitrozo dan
senyawa antara hidroksilamin yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer.

Reduksi gugus azo menghasilkan senyawa antara hidraso, yang segera tereduksi lebih lanjut
menjadi amin aromatik primer.
REAKSI REDUKSI LAIN LAIN
Reaksi Hidrolisis

Senyawa yang mengandung gugus disulfida seperti disulfiram akan

memecah ikatan disulfida menghasilkan asam N,N-dietilditiokarbamat.
 Hidrolisis ester dan amida
Contoh hidrolisis ester : perubahan metabolik asetosal menjadi
asam salisilat dan asam asetat.

Contoh hidrolisis amida : prokainamid yang terhidrolisis lebih lambat dibandingkan

prokain.
Reaksi Konjugasi
Reaksi konjugasi obat atau senyawa organik asing dengan asam glukuronat, sulfat, glisin, glutamin dan glutation dapat
mengubah senyawa induk atau hasil metabolit fasa I menjadi metabolit yang leboh polar, mudah larut dalam air, bersifat
tidak toksik dan tidak aktif dan kemudian di ekskresikan melalui ginjal atau empedu. Reaksi konjugasi yang lain adalah
reaksi metilasi dan asetilasi.

REAKSI FASE II
KONJUGASI ASAM GLUKURONAT
Konjugasi dengan asam glukuronat (glukuronidasi) merupakan cara konjugasi
umum dalam proses metabolisme dan hampir semua obat mengalami proses ini.

Gambar reaksi pembentukan β-glukuronida dari substrat (obat)

KONJUGASI SULFAT

Konjugasi dengan sulfat terutama terjadi pada senyawa yang mengandung gugus fenol, dan
kadang-kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-hidroksi.
Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air dan membuat
senyawa menjadi tidak toksik.
KONJUGASI DENGAN GLISIN DAN GLUTAMIN
Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang
mengandung gugus asam karboksilat.

Gambar reaksi konjugasi

asam amino (glisin atau
glutamin) dari substrat
fenil asetat
KONJUGASI DENGAN GLUTATION ATAU ASAM MERKAPTURAT
Konjugasi glutation memegang peran penting pada proses detoksifikasi senyawa
elektrofil reaktif. Senyawa elektrofil reaktif dapat menimbulkan toksisitas.
Glutation terdapat dibanyak jaringan terutama di hati.

Gambar pembentukan konjugat glutation dari senyawa elektrofil dan perubahannya

menjadi asam merkapturat
REAKSI ASETILASI
Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer. Gugus asetil yang
digunakan untuk reaksi asetilasi berasal dari asetil koenzim A. Fungsi utama reaksi asetilasi adalah membuat
senyawa menjadi tidak aktif dan untuk detoksifikasi.
 REAKSI METILASI

Reaksi metilasi mempunyai peranan penting pada proses biosintesis beberapa senyawa endogen serta untuk
proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi adalah S-adenosil-metionin.
CONTOH JALUR METABOLISME PADA REAKSI FASA I DAN FASA II

Turunan barbiturate, Turunan fenotiazin, Turunan sulfonamide, Diazepam,

Amfetamin, Meperidin, Efedrin, Propranolol, Lidokain, Indometasin, Siproheptadin,
Kokain, Hidralazin, Simetidin, dan prostaglandin.