FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

FARMAKOKINETIK
"TUGAS RESUME METABOLISME"

Oleh:

NAMA : SITTI KHADIJAH

STAMBUK : 15020170244

KELAS : C10

PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAKASSAR
2020
 RESUME

1. Reaksi Metabolisme Fase I Dan Fase II

PENDAHULUAN :

Metabolisme obat, dalam hal ini oksidasi enzimatik di hati adalah salah satu dari proses-proses
penting dalam disposisi obat dan bahan-bahan kimia lain dalam tubuh manusia. Kecepatan
proses ini sering merupakan tahap penentu (rate Limiling slep) pada eliminasi obat • atau pada
pembentukkan metabolit-metabolit yang aktif.

Metabolisme mempunyai tiga tujuan utama, yaitu memberikan energi kepada tubuh, untuk
memecah suatu senyawa yang lebih sederhana atau biosintesa senyawa senyawa yang lebih
kompleks, dan untuk biatransformasi senyawa-senyawa asing menjadi senyawa yang lebih
polar, larut dalam air dan dalam struktur yang terionisasi, sehingga dapat dieliminasi dengan
mudah.

Reaksi-reaksi dalam metabolisme obat yang terutama adalah oksidasi, reduksi, hidroksilasi, dan
konyugasi serta dibagi menjadi dua fase yaitu : fase 1 (reaksi-reaksi non sintetik) dan fase 2
(reaksi-reaksi sintetik). Reaksi fase 1 biasanya membentuk metabolit yang polar yang dengan
segera dapat diekskresi. Tetapi banyak metabolit pada fase 1 yang tidak segera dapat
dieliminasi. Dalam hal ini metabolit dari fase 1 akan bereaksi lagi dengan senyawa-senyawa
endogen seperti : as am glxtkoronat, asam sulfate as amasotat, atau asam. amino untuk
membentuk suatu
REAKSI METABOLISME :

1. Fase I

Pada reaksi fase I ini mengubah obat menjadi metabolit yang lebih polar, yang dapat bersifat
inaktif, kurang aktif, atau lebih aktif daripada bentuk aslinya. Fungsi utama metabolisme fase I
adalah menyiapkan senyawa untuk metabolisme II dan tidak menyiapkan obat untuk diekskresi.
Yang termasuk dalam reaksi fase I adalah oksidasi, reduksi, dan hidrolisis.
a. Reaksi Oksidasi
Yang sangat penting untuk biotransformasi ialah reaksi oksidasi yang melibatkan oksidase,
monooksigenase, dan dioksigenase. Oksidase mengoksidasi melalui penarikan hidrogen atau
elektron. Oleh monooksigenase, satu atom oksigen dari molekul oksigen diikat pada bahan
asing dan atom oksigen lain direduksi menjadi air. Sebaliknya, dioksigenase memasukkan
kedua atom dari 1 molekul oksigen ke dalam xenobiotika. Monooksigenase (mikrosom) yang
mengandung sitokrom P-450 dan juga sitokrom P-448 yang merupakan protein heme
memiliki makna terbesar untuk biotransformasi oksidasi obat.
Istilah sitokrom P-450 dan P-448 dipakai karena terjadi absorpsi kuat dari cahaya pada
panjang gelombang 450 dan 448 nm setelah reduksi dengan natrium ditionit dan
 penyetimbangan dengan CO. Mikrosom ialah bagian pecahan dari retikulum endoplasma
yang terjadi pada sentrifugasi terfraksinasi dari homogenat sel hati (fraksi mikrosom). Enzim
yang terikat pada mikrosom disebut enzim mikrosom.
Monooksigenase yang mengandung sitokrom mengkatalisis hidroksilasi alifatik dan
aromatik, epoksidasi ikatan rangkap olefinik dan aromatik, dealkilasi oksidatif senyawa N-
alkil, O-alkil, dan S-alkil, deaminasi oksidatif dan oksidasi tioeter dan amin menjadi
sulfoksida dan juga hidroksilamina.
Enzim pengoksidasi yang penting lainnya adalah:
1. alkoholdehidrogenase, yang mendehidrasi alkohol, khususnya etanol menjadi aldehida.
enzim ini mengkatalisasi oksidasi dari banyak alkohol-alkohol menjadi aldehidnya yang
sesuai, dan dilokalisasi dalam bagian yang larut dari sel hati, ginjal, dan paru-paru. Enzim
ini menggunakan NAD+ sebagai kofaktor. Contohnya pada oksidasi etanol oleh alkohol
dehidrogenase
2. Monoaminoksidase (MAO), yang umumnya bekerja secara oksidasi pada amina biogenik
(misalnya katekolamina). MAO memetabolisme amin eksogen dari makanan, misalnya
tiramin (dari keju) menjadi aldehidnya yang sesuai dan ditemukan dalam mitokondria,
pada ujung-ujung syaraf dan dalam hati.
3. Aldehida-oksidase, yang mengubah aldehida menjadi asam karboksilat
4. N-oksidase, yang tidak mengandung sitokrom P-450 melainkan FAD dan mengubah
amina sekunder menjadi hidroksilamina, amina tersier menjadi N-oksida.

b. Reaksi Reduksi

Dibandingkan dengan oksidasi, reduksi hanya memegang peranan kecil pada

biotransformasi. Senyawa karbonil dapat direduksi menjadi alkohol oleh alkoholdehidrogenase
atau aldol ketoreduktase sitoplasma. Untuk penguraian senyawa azo menjadi amina primer
melalui tahap antara hidrazo tampaknya ada beberapa enzim yang terlibat, di antaranya
NADPH-sitokrom P-450 reduktase. Yang masih belum diketahui seluruhnya ialah enzim yang
terlibat dalam reduksi senyawa nitro menjadi amina yang sesuai. Secara toksikologik berarti
ialah dehalogenisasi reduktif, misalnya pada karbromal serta dari karbontetraklorida menjadi
kloroform.

c. Reaksi hidrolisis

Reaksi biohidrolisis penting :

1. penguraian ester dan amida menjadi asam dan alkohol serta amina oleh esterase
(amidase). Hidrolisis ester dapat berlangsung dalam plasma (asetilkolinesterase nonspesifik,
pseudokolinesterase dan esterase-esterase lain) atau dalam hati. Amida dapat dihidrolisis
oleh esterase plasma meskipun lebih lambat dari esternya tetapi lebih mungkin dihidrolisis
oleh amidase hati.
2. pengubahan epoksida menjadi diol berdampingan (visinal) oleh epoksidahidratase (sinonim
epoksidahidrolase)
3. hidrolisis asetal (glikosida) oleh glikosidase.
 Ester dan amida dihidrolisis oleh enzim yang sama menurut pengetahuan saat ini.
sesungguhnya ester lebih cepat dihidrolisis daripada amida. Enzim ini terdapat baik intrasel
maupun juga ekstrasel, terikat pada mikrosom dan dalam bentuk terlarut. Untuk
metabolisme bahan asing, terutama penting sekali pseudokolin-esterase dan yang disebut
ali-esterase, yang menguraikan terutama ester alifatik dan amida, serta aril-esterase,yang
memiliki afinitas tinggi terhadap ester dan amida aromatik. Epoksidahidratase, yang
terdapat dalam suatu kompleks neka-enzim dengan monooksigenase, memiliki arti untuk
penguraian epoksida.
Contoh obat yang mengalami reaksi fase I antara lain, lignokain, pentobarbital, diazepam,
amfetamin, klorpromazin, kafein, teofilin, teobromin, prokain, isoniazid, paration, anastetik
lokal.

2. Fase II

Merupakan penggabungan obat aslinya atau metabolitnya dengan bermacam-macam

komponen endogen. Reaksi konjugasi yang dilakukan oleh enzim transferase memerlukan baik
komponen endogen maupun eksogen. Reaksi konjugasi mencakup:
1. reaksi antara senyawa yang mempunyai gugus hidroksil alkohol atau fenol, gugus amino,
gugus sulfhidril dan sebagian juga gugus karboksil dengan senyawa tubuh sendiri yang kaya
akan energi.
2. reaksi penggabungan antara senyawa asing, setelah diaktivasi dengan senyawa tubuh
sendiri (tidak teraktivasi). Kedalam reaksi terakhir termasuk konjugasi asam karboksilat
dengan asam amino.
Umumnya reaksi konjugasi mempunyai sifat reaksi bioinaktivasi atau reaksi detoksifikasi,
karena produk yang dihasilkan hampir selalu tidak aktif secara biologi, walaupun demikian
dalam beberapa hal konjugat dapat dihidrolisis lagi menjadi senyawa asal. Metabolit fase II yang
masih aktif secara biologi adalah ester asam sulfat triamteren, diuretika penyimpan kalium.
Contoh obat yang mengalami reaksi fase II antara lain, sulfanilamid, siproheptidin, parasetamol,
dimetranidazol, isoprenalin.
a. Konjugasi dengan asam glukuronat aktif
Glukuronidasi melibatkan konjugasi metabolit atau molekul obat dengan asam
glukuronat. Pada reaksi ini, molekul asam glukuronat ditransfer pada substrat dari kofaktor
(uridine-5’-diphospho-α-D-glucuronic acid). Glukuronidasi dikatalisis oleh glukuronil
transferase mikrosomal yang beragam. Glukurinad secara umum inaktif dan secara cepat
dikeluarkan melalui urin da empedu. Substrat yang melalui jalur ini adalah hidroksil fenolik,
hidroksil alkoholik, dan gugus asam karboksilat.
Alkohol yang dikonjugasi dengan asam glukuronat aktif terutama alkohol yang tidak
dapat cepat dioksidasi yaitu alkohol sekunder dan alkohol tersier. Fenol, asam karboksilat
dan amina dapat juga dikonjugasi dengan asam glukuronat.
Asam glukuronat adalah asam yang relatif kuat yang mengandung gugus OH alkohol
tambahan dan karena itu sangat hidrofil. Asam glukuronat diubah menjadi bentuk asam
 glukuronat aktif (UDP-asam glukuronat) oleh glukuroniltransferase yang terikat membran,
terutama dalam hati, dan disamping itu dalam ginjal dan usus.

b. Konjugasi dengan asam amino

Asam karboksilat eksogen, bersama dengan asetat dapat membentuk derivat-derivat

KoA dalam tubuh dan kemudian dapat bereaksi dengan amin-amin endogen, seperti asam
amino untuk membentuk konjugatnya. Jadi, konjugasi asam amino, suatu bentuk khusus
dari N-asilasi, dimana yang diaktifkan adalah bukan kofaktor endogen. Asam amino yang
biasanya terlibat adalah glisin, glutamin, ornitin, arginin dan kaolin. Reaksinya :
R-COOH + ATP R-CO-AMP + Ppi
R-CO-AMP + CoASH R-CO-S-CoA + AMP
R-CO-S-CoA + R’-NH2 R-CO—NH-R’+ CoASH
Jalur reaksi ini dilibatkan dalam produksi dari suatu metabolit obat yang pertama
diuraikan oleh Keller pada tahun 1842 ketika ditemukan asam hipurat sebagai suatu produk
ekskresi urin dari asam benzoat. Asam amino yang dipilih dihubungkan dengan metabolisme
antara dari spesies yang dikaji sedemikian rupa sehingga binatang ureotelik (yang
mensekresikan urea) cenderung untuk menggunakan glisin, sedangkan spesies urikotelik
(yang mensekresikan asam urat) lebih banyak menggunakan ornitin. Enzim-enzim yang
digunakan belum dikaji.
Asam karboksilat yang tidak dapat diuraikan lebih lanjut secara oksidasi, dapat diuraikan
lebih lanjut secara oksidasi, dapat membentuk konjugat dengan glisin. Di sini termasuk asam
karboksilat yang tersubtitusi pada atom alfa –C dan aromatik, misalnya asam benzoat.
Contoh klasik untuk konjugat demikian adalah asam hipurat yang terbentuk dari asam
benzoat dan asam salisilurat yang terbentuk dari asam salisilat. Reaksi ini dikatalisis oleh
transasilase.

c. Konjugasi dengan sulfat aktif

Konjugasi sulfat melibatkan transfer molekul sulfat dari kofaktor (PAPSF: 3’-
phosphoadenosine-5’-phosphosulfat) pada substrat (metabolit atau obat) oleh enzim
sulfotransferase. Konjugasi sulfat adalah reaksi konjugasi umum pada substrat yang memiliki
gugus hidroksil alkoholik, hidroksil fenolik (parasetamol, salisilamid) dan amina aromatis.
Sulfotransferase merupakan enzim yang larut dengan kespesifikan yang berbeda-beda. Yang
terbentuk adalah setengah ester asam sulfat yang diekskresi dalam urin. Perbandingan
sulfat organik terhadap sulfat anorganik dalam urin meningkat jauh sesuai dengan
pemasukan fenol ke dalam tubuh atau pemasukan senyawa yang diuraikan menjadi fenol.

d. Konjugasi dengan pembentukan turunan asam merkapturat

Kecuali pada konjugasi dengan asam asetat atau reaksi metilasi, di sini selalu terjadi
pemasukan satu gugus asam ke dalam molekul yang pasti meningkatakan kehidrofilan
melalui pembentukan garam. Konjugat asam cepat dieliminasi melaui ginjal, dan melalui
proses aktif. Dengan demikian umumnya reaksi konjugasi mempunyai sifat reaksi
 bioinaktivasi atau reaksi detoksikasi, karena produk konjugasi hampir selalu tidak aktif
secara biologi. Walaupun demikian dalam beberapa hal, konjugat dapat dihidrolisis lagi
menjadi senyawa asal. Yang sering terjadi demikian, misalnya apabila konjugat dengan
empedu mencapai usus. sebaliknya konjugat-konjugat yang diekskresi dalam urin, ini
merupakan kekecualian.
Metabolit fase II yang masih aktif secara biologi adalah ester asam sulfat triamteren,
diuretika penyimpanan kalium.

e. Pembentukan turunan asam merkapturat

Ini merupakan reaksi konjugasi yang berlangsung melalui beberapa tahap. Pada reaksi
ini terutama glutation-s-epoksidatransferase yang terlibat. Senyawa halogen dan senyawa
aromatik dapat di biotransformasi dengan cara ini. Turunan asam merkapturat, seperti
konjugat lain, sangat hidrofil dan mudah diekskresi. Karena itu, senyawa ini merupakan
substrat yang baik untuk sistem transport aktif dalam ginjal dan hati.

f. Metilasi

Metilasi jarang terdapat dalam reaksi biotransformasi. Dalam beberapa hal ditemukan
suatu N-metilasi atau metilasi senyawa heterosiklik tak jenuh. Contohnya, pembentukan N-
metilnikotinamida dari nikotinamida. Basa amonium kuarterner yang dibentuk dengan cara
ini bersifat hidrofil dan dapat diekskresi secara aktif. Metilasi gugus OH fenol, seperti
ditemukan misalnya pada katekolamina, lebih merupakan kekecualian daripada menurut
aturan.

g. Asetilasi

Asetilasi penting dalam jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amina primer.
Konjugat asetilasi biasanya non-toksik dan inaktif. Asetilasi mengurangi khasiat karena gugus
amino yang biasanya penting untuk aktivitas biologi, ditutupi akibat asetilasi. Contoh
obatnya adalah histamin, procainamid, para aminosalicylic acid (PAS), hydralazin, isoniazid.

2. Metabolisme Teofilin

PENDAHULUAN :

Asma merupakan penyakit yang banyak dijumpai pada anak-anak maupun orang dewasa.
Penggunaan obat asma meningkat seiring dengan meningkatnya kejadian asma. Salah satu obat
asma yang digunakan masyarakat adalah teofilin. Teofilin digunakan untuk mengatasi obstruksi
saluran nafas. Teofilin juga termasuk salah satu obat yang memiliki indeks terapi sempit
(kisaran kadar efektif minimal kadar toksik minimal dalam darah 10-20 µg/ml) sehingga teofilin
merupakan salah satu obat model pada studi interaksi obat. Potensi toksisitas akutnya telah
diketahui berhubungan dengan kadar teofilin utuh di dalam darah (> 20 µg/ml), terwujud
sebagai mual, muntah, pendarahan saluran cerna, asidosis metabolik, hipokalemia, hipotensi,
aritmia jantung dan berakhir dengan kematian (Dollery, 1991).

Teofilin [(3,7-dihidro-1,3-di-metilpurin-2,6-(1H)-dion] atau 1,3-dimetil-xantin salah satu obat

yang memiliki indeks terapi sempit yaitu 8-15 mg/L darah. Potensi toksisitasnya telah diketahui
berhubungan dengan kadar teofilin utuh dalam darah yaitu >20 mg/L (Dollery, 1991). Rasio
ekstraksi hepatik teofilin termasuk rendah, yakni 0,09 (Shargel dan Yu, 2005), oleh karena itu,
efek potensialnya ditentukan oleh keefektifan sistem oksidasi sitokrom P450 di dalam hati
(Dollery, 1991). Menurut Rahmatini et al. (2004) teofilin dimetabolisme oleh enzim mikrosom
hepar sitokrom P450 CYP 1A2.

Mekanisme kerja teofillin menghambat enzim nukleotida siklik fosfodiesterase (PDE). PDE
mengkatalisis pemecahan AMP siklik menjadi 5’ AMP dan GMP siklik menjadi 5’-GMP.
Penghambatan PDE menyebabkan penumpukan AMP siklik dan GMP siklik, sehingga
meningkatkan tranduksi sinyal melalui jalur ini. Teofilin merupakan suatu antagonis kompetitif
pada reseptor adenosin, kaitan khususnya dengan asma adalah pengamatan bahwa adenosin
dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada penderita asma dan memperkuat mediator yang
diinduksi secara imunologis dari sel must paru-paru (Goodman & Gilman, 2007). Teofilin
merupakan perangsang SSP yang kuat, merelaksasi otot polos terutama bronkus ( Ganiswarna,
1995).

DEFINISI :

Teofilin merupakan serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa pahit dan mantap di udara. Teofilin
mengandung tidak kurang dari 98,5 % dan tidak lebih dari 101,5 % C7 H8N4O2, dihitung
terhadap zat yang telah dikeringkan.
Teofilin adalah bronkodilator yang digunakan untuk asma dan untuk mengatasi penyakit paru
obstruksi kronik yang stabil, secara umum tidak efektif untuk eksaserbasi penyakit paru
obstruksi kronik. Teofilin mungkin menimbulkan efek aditif bila digunakan bersama agonis beta-
2 dosis kecil, kombinasi kedua obat tersebut dapat meningkatkan risiko terjadinya efek
samping, termasuk hipokalemia.

METABOLISME :

Teofilin dimetabolisme di hati, kadar teofilin dalam plasma bervariasi terutama pada perokok,
pasien dengan gangguan hati dan gagal jantung, atau jika diberikan bersama dengan obat-obat
tertentu. Kadar teofilin dalam plasma meningkat pada gagal jantung, sirosis, infeksi virus, pada
lanjut usia dan jika ada obat yang menghambat metabolisme teofilin. Kadar teofilin dalam
plasma menurun pada perokok, dan alkoholisme kronik dan oleh obat yang menginduksi
metabolismenya seperti fenitoin, karbamazepin, rifampisin, dan barbiturat. Untuk interaksi
teofilin lainnya.

Dosis pemeliharaan untuk teofilin non-sustained release adalah 200-300 mg, 3-4 kali sehari
atau 200-400mg, 2 kali sehari untuk sediaan sustained released. Kadar terapetik plasmanya
adalah 5-20 mg/L. Konsentrasi serum 10 – 20 mcg/ml diperlukan untuk menghasilkan respon
bronkodilator optimum. Teofilin diabsorbsi dengan cepat dan lengkap, sehingga kadar puncak
serum dicapai kira-kira hanya 1 - 2 jam setelah penggunaan oral. Volume distribusinya
mencapai 0,5 L/kg dan mengikuti model 2 kompartemen. Pada berat badan ideal, klirens
teofilin rata-rata 0,04 L/kg/hari. Tetapi, sebenarnya angka ini sangatlah bervariasi karena
banyak hal yang dapat meningkatkannya, seperti kondisi obesitas, merokok, diet dan penyakit
hati. Begitu juga dengan t1/2 nya, dimana pada pasien dewasa mencapai 8 jam (Winter, 2004).
Dosis terapi teofilin untuk manusia dalam sehari maksimal 300 mg (Dipiro, 2006).

Perbedaan waktu paruh antar pasien sangat penting karena teofilin mempunyai rentang terapi
yang sempit, yaitu dosis toksiknya dekat dengan dosis terapinya. Pada kebanyakan pasien,
diperlukan kadar 10-20 mcg/mL dalam plasma untuk efek bronkodilasi yang memuaskan
walaupun pada kadar plasma 10 mcg/mL (atau kurang) mungkin sudah efektif. Efek samping
dapat timbul pada kadar 10- 20 mcg/mL, dan efek samping akan semakin sering dan semakin
berat pada kadar di atas 20 mcg/mL.

Teofilin dapat diberikan secara injeksi sebagai aminofilin, suatu campuran teofilin dengan
etilendiamin, yang 20 kali lebih larut dibanding teofilin sendiri. Injeksi aminofilin jarang
dibutuhkan untuk serangan asma berat. Aminofilin harus diberikan sebagai injeksi intravena
sangat lambat paling cepat (20 menit). Tidak dapat diberikan intramuskular karena sangat
iritatif. Pemantauan kadar teofilin dalam plasma akan membantu, dan perlu sekali jika pasien
telah mendapat teofilin peroral, karena efek samping serius seperti konvulsi dan aritmia dapat
terjadi sebelum munculnya gejala toksisitas yang lain.