METABOLISME OBAI

Senyawa-senyawa asing bagi tubuh atau xenobiotik dimetabolisme melalui jalur enzimatih dan sistem transpor

air, tetapi biasanya menyebabkan inaktivasi obat. Metabolisme, biasanya hidrolisis ester atau ikatan amida,

lang

sama lang dimanfaatban sebagai konstituen makanan. Xenobiotik yang terpajan pada manusia meliputi
poiutan iingkungan, zat aditif makanan, ploduk kosmetik, agrokimia, makanan olahan, dan obat-obatan.
Kebanyakan xenobiotik merupakan senyawa kimia
lipofilik yang ketika tidak terjadi metabolisme, tidak

terkadang menyebabkan bioaktivasi suatu obat. Obat

inaktifyang mengalami metabolisme menjadi obat aktif
dikenal sebagai prodrug. Obat antitum or sihlofos.famida
dibioaktivasi menjadi derivat pembunuh-sel yang elektLo6lik (lihatBab 51). Enzim-enzim fase 2 memfasilitasi
eliminasi obat dan inaktivasi metabolit elektrofilik dan

akan tereliminasi secara efisien dan akan terakumulasi

dalam tubuh, sehingga dapat menyebabkan toksisitas.
Kebanyakan xenobiotik akan mengalami jalur metabolik
yang mehgubah senyawa hidrofobik ini menjadi derivatnya yang lebih hidLofiiik sehingga mudah dielimasi melalui urine atau empedu.
Proses metabolisme obat yang mengarah ke proses
eliminasi juga berperan penting dalam menghilangkan
aktivitas biologis obat. Sebagai contoh, fenitoin, suatu
antikonvulsan yang digunakan untuk terapi epilepsi,
sebenarnya tidak larut dalam air. Metabolisme melalui

berpotensi toksik yang diproduksi melalui oksidasi.

Kebanyakan reaksi fase I menyebabkan inaktivasi obat,
sedangkan reaksi fase 2 menghasilkan metabolit dengan
kelarutan dalam air yang lebih baik dan meningkatkan
bobot molekul, sehingga memfasilitasi eliminasi obat.
Reaksi oksidasi fase I dikatalisis oleh superfamiii
CYP, monooksigenase yang mengandung flavin (fauincontaining monooxlgen/tsai [FMO]) dan epoksida hidro,
lase (EH). CYP dan FMO merupakan superfamiiiyang
memiliki berbagai gen. E,nzim-enzim fase 2 mencakup
beberapa superfamili enzim pengonjugasi, seperti glutation-S-transferase (GST), UDP-glukuronosiltransferase
(UGT), sulfotransferase (SULT), N-asetiltransferase
(NAT), dan metiltransferase (MT). Reaksi konjugasi ini
biasanya membutuhkan substrat yang memiliki atom
oksigen (g*gur hidroksil atau epoksida), nitro$en, atau
sulfur yang bertindak sebagai sisi akseptor untuk gugus

fase I enzim sitokrom P450 (CYP) menghasilkan

4-OH-fenitoin, yang merupakan substrat untuk fase 2
difosfat-glukuronosiltransferase (UGT) yang
memproduksi produk adisi 4-glukuronar larur-air yang
mudah dieliminasi. Meabolisme juga menghentikan
aktivitas biologis obat.
Sebaliknya, enzim-enzim yang sama ini juga mengubah beberapa senyawa kimia tertentu menjadi metabolit toksik yang sangat reaktifdan bersifat karsinogenik.
Bergantung pada struktur kimia substrat, enzim pemetabolisme-xenobiotik memproduksi metabolit elektrofi lik
yang dapat bereaksi dengan makromolekul nukleofilik
seluler seperti DNA, RNA, dan protein. Reaksi elektrofil
ini dengan DNA terkadang dapat menyebabkan kanker
melalui mutasi gen seperti onkogen atau gen penekan
tumor. Aktivitas karsinogenik yang potensial ini membuat pengujian keamanan calon obat menjadi sangat
penting, khususnya obat-obat yang akan digunakan
secara klonis

uridin

FASE METABOLISME

hidrofilik (contohnya, giutation, asam

glukuronat,

sulfat, atau gugus asetil) yang dikonjugasi secara kovalen

dengan sisi akseptor pada molekul, seperti contohnya

fenitoin. Pada umumnya, oksidasi dengan enzim fase I
dapat menambah atau memajankan gugus fungsional,
sehingga produk dapat bertindak sebagai subsrrat enzim
pengonjugasi atau enzim sintetik fase2.
TEMPAT METABOLISME OBAT Enzim pemetabolisme-xenobiotik diekspresikan di hampir semua jaringan

dalam tubuh; kadar tertinggi ditemukan di saluran

gastrointestinal (GI) (contohnya, hati, usus halus, dan
kolon). Konsentrasi enzim pemetabolisme-xenobiotik
yang tinggi di epitel GI memperantarai tahap awal

OBAT Metabolisme xenobio-

proses metabolisme kebanyakan obat oral dan mer-upa-

fik terdiri dali reaksi fase I (reaksi oksidasi, reduksi, dan

hidrolitik) dan reaksi fase 2, ketika enzim membentuk

kan ternpat awal untuk metabolisme lintas-pertama

obat. Selanjutnya, obat yang diabsorpsi masuk ke dalam
sirkulasi portal dan transit di dalam hati, yang merupakan "tempat pembersih metabolik' urama untuk senyawa endogen (contohnya, kolesterol, hormon steroid,
asam lemak, dan protein) dan xenobiotik. Meskipun

konjugat produk fase I (Tabel 3-1). Enzim-enzim fase 1

memasukkan gugus fungsi (seperti -OH, -COOH,
-SH, -O-, atau NHr) ke dalam senyawa tersebut; gugus
ini hanya sedikit meningkatkan kelarutan obat dalam

40

BAB 3 Metabolisme

obat 4l

Tabel 3-l
Enzim Pemetabolisme Xenobiotik
Reaksi

Enzim

Fase 1 'okslgenase'
Sitokrom P450 (P450 atau CYP)
Fl avi n -contatn

0, dealkilasi, lain-lain

Oksidasi C dan

Oksidasi N, S, dan P

ing monooxygenase (FMO)

Epoksida hidrolase (mEH, sHE)

Hidrolisis epoksida

Fase 2'transferase'
Sulfotransferase (SU LT)

Adisi sulfat

UDP-glukuronosiltransferase (UGT)

Adisi asam glukuronat

Glutation-Slransferase (GST)

Adisi glutation

N-asetiltransferase (NAT)

Adisi gugus asetil

Metiltransferase (MT)

Adisi gugus metil

Enzrm-enzin larn
Alkohol dehidrogenase

Reduksi alkohol

Aldehid dehidrogenase

Reduksi aldehid

NADPH-kuinon oksidoreduktse (NQO)

Reduksi kuinon

mEH dan sHE merupakan epoksida hidrolase mikrosomal dan mudah larut. UDP uridin difosfat, NADPH, nikotinamida adenin dinukleotida fosfat tereduksi

bebelapa obat aktif dapat terhindar dari metabolisme

lintas-peltama di saiuran GI dan hati, lintasan belikutnya
melewati hati akan menyebabkan metabolisme obat

induk lebih lanjut hingga akhirnya dieliminasi. Organorgan lain yang mengandung enzim pemetabolismexenobiotik yang signifikan termasuk mukosa hidung
dan paru-paru, yang belperan penting untuk metabolisme lintas-peltama polutan udara dan obat-obat
yang dibeLikan dalam 'oentuk aerosol.
Enzim fase 1 CPY FMO, dan EH, dan beberapa
enzim pengonjugasi di fase 2, terutama UGT, berlokasi

endoplasma (ER) sel ((lanrbar 3-l).

Lumen ER secara fisik berbeda dali komponen-komponen sitosolik yang lain dan umumnya sesuai untuk
fungsi metabolik enzim-enzim ini: molekul-molelcr-rl
hidrofobik masuk ke dalam sel dan rertanam dalam
dwilapis lipid, tempat molekul tersebut beltemu dengan

di letikulum

enzim-enzim fase

Setelah teroksidasi, obat-obat di-

masuk ke dalam aliran darah. Hepatosit, yang mengan-

GAMBAR 3-1 Tempat CYP dalam sel.

Gambar di samping menunjukkan tingkatan
rincian mikroskopik yang semakin meningkat,

perluasan area secara berurutan ditunjukkan

Nukleus

dalam kotak hitam. CYP terikat dalam dwilapis

fosfolipid retikulum endoplasma (ER) Ke-

Mitokondria

banyakan enzim terdapat pada permukaan

sitoplasmik ER. Enzim yang kedua, NADPHsitokrom P450 oksidoreduktase, mentransfer

Sitoplasma

Besi-protopomrin
lX (Heme)

Kompleks CYPoksidoreduktase
CYP
Substrat

lioid ER

l.

Retikulum endoplasmik

Retikulum
endoplasmik

Dwilapis

di

dalarn membran oleh UGI' atau oleh

sitosolik transferase seperti GST dan ,SULl-. Metabolitmetabolit ini kemudian ditranspol keluar dari sel dan
konjugasi

r&c's*
J

u*

*x

NADPH-P450
oksidoreduktase

elektron ke CYP, tempat enzim tersebut

dapat, jika ada O, mengoksidasi substrat
xenobiotik, banyak di antaranya bersifat
hidroiobik dan terlarut dalam ER. Spesi
NADPH-CYP oksidoreduktase tunggal men-

transfer elektron ke semua isoform CYP

dalam ER. Tiap CYP mengandung molekul
besi-protoporfirin lX yang berfungsi untuk
mengikat dan mengaktifkan 0,. Substituen
pada cincin porfirin adalah gugus metil (M),
propionil (P), dan vinil (V),

42

McIAN

I prinsip umum

dung >90% sel dalam hati, melaksanakan sebagian besar

metabolisme obat dan mengonjugasi substrat-substrat
yang juga dapat ditranspor melalui membran kanalikular
empedu ke dalam empedu untuk dieliminasi dalam
usus (lihat Bab 2).
CYP CYP merupakan protein heme (Gambar 3-l).
Besi heme akan mengikat oksigen di dalam sisi aktif
CYII tempat terjadinya oksidasi substrat. Elektron-elektron disuplaioleh enzim NADPH-sitokrom P450 oksidoreduktase dan kofaktornya, NADPH. Metabolisme
suatu substrat oleh CYP memerlukan satu molekul O,

dan menghasilkan suatu substrat teroksidasi dan satu

molekul air. Bergantung pada sifat substrat, reaksi untuk
beberapa'CYP sebagian "tidak berpasangan", sehingga
memerlukan O, lebih banyak daripada substrat yang
termetabolisme dan menghasilkan "oksigen yang teraktivasi" atau Or-. O,- umumnya diubah menjadi air
oleh enzim superoksida dismutase.
Di antara berbagai reaksi yang dilakukan oleh CYP
mamalia antara lain N-dealkilasi, O-dealkilasi, hidroksilasi aromatik,,A/-oksidasi, S-oksidasi, deaminasi, dan
dehalogenasi (Thbel 3-2). CYP terlibat dalam metabolisme makanan dan senyawa xenobiotik, serta dalam
sintesis senyawa endogen yang berasal dari kolesterol
(seperti hormon steloid dan asam empedu).

CYP yang memetaboiisme xenobiotik memiliki

kapasitas untuk memetabolisme berbagai struktur kimia

yang berbeda. Hal

ini dikarenakan banyaknya bentuk

CYP dan kapasitas CYP tunggal untuk memetabolisme

struktur kimia yang berbeda. Suatu senyawa tunggal
dapat dimetabolisme oleh berbagai CYP dan CYP dapat
memetabolisme senyawa tunggal pada berbagai posisi.
Kemampuan CYP ini (Tabel3-2) dikarenakan sisi pengikatan substrat cairnyay^ng besar muncul pada kecepatan katalitikyang relatiflambat. CYP eukariotik memera-

bolisme substrat saat fraksi kecepatan enzim-enzim

yang lebih umum terlibat pada metabolisme intermediet

dan transfer elektron mitokondrial. Akibatnya, obatobat pada umumnya memiliki waktu paruh dalam
rentang 3-30 jam, sedangkan senyawa endogen memiliki
waktu paruh dalam saruan detik hingga menit.
Spesifisitas substrat CYP yang luas merupakan salah
satu alasan dasar untuk tingginya frekuensi interaksi
obat. Ketika dua obat yang diberikan secara bersamaan
climetabolisme oleh suatu CYP tunggal, obat.tersebut
akan.berkompetisi untuk dapat berikatan dengan sisi
aktif enzim" Hal ini dapat menyebabkan penghambatan

aksi obat-obat merupakan salah satu di antara penyebab

utama reaksi obat yang merugikan.
PENAMAAN CYP
Terdapat 57 gen CYP fungsion.al dan

58

pseudogen

dalam manusia. Gen-gen ini dikelompokkan dalam bebe-

rapa fanili dan subfamili, CYP dinamakan dengan kata

"CYP" diikuti aleh angka penandaan famili, suatu huruf

yang menunjukkan subfamili, dan angka kedua yang

menandai isoform CYP. aleh karena itu, CYP3A4 merupakan CYP darifamili 3, subfamiliA, dan nomor gen 4,
Dalam manusia, 12 CYP dalam famili 1-3 (Cyp1A1, 1A2,

181, 2A6, 286, 2CB, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, dan
3A5) merupakan CYP yang terutama bertanggung jawab
untuk metabolisme xenobiotik. Hati memiliki jumtah tertinggi CYP yang memetabolisme xenobiotik; Cyp juga
diekspresikan dalam saluran Gl, dan sejumlah kecit di
paru-paru, ginja[ dan slslem saraf pusat (SSp), Cyp terpenting untuk metabolisme obat adalah subfamiliCyp2C,
CYP2D, dan CYP3A. CYP3A4 -yang pating banyak di-

ekspresikan-terlibat dalam sekitar S0% metabolisme

obat-obat yang digunakan secara klinis (Gambar 3-2A).
Subfamili CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B, dan Cyp2E
jarang terlibat dalam metabolisme obat-obat terapeutik,
tetapi subfamil i terse but meng atal i si s aktiv asi metabolik
berbagai protoksin dan prokarsinogen.
Terdapat variasi antarindividu yang besar dalam
aktivitas CYP dikarenakan polimortisme genetik dan perbedaan dalam regulasi gen (lihat di bawah ini). Beberapa
gen CYP manusia menunujukkan polimortirme, termasuk
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2D6.

INTERAKSI OBAT-OBAT Interaksi saat metabolisme

obat merupakan dasar terjadinya berbagai interaksi obat.
Sebagian besar interaksi terjadi ketika dua obat (misal-

nya, starin dan antibiotik makrolida arau antifungi)

dimetabolisme oleh enzim yang sama dan saling memengaruhi metabolisme satu dengan yang lain. Oleh karena
itu, sangat penting untuk menentukan identitas CYP
yang memerabolisme obat tertentu dan untuk menghindari pemberian secara bersamaan dengan obat yang
dimetabolisme oleh CYP yang sama. Beberapa obat jugi
dapat menghambat CYP secara independen menjadi
substrat. Sebagai contoh, senyawa antifungi umum,

ketokonazoi (Nrzoner) merupakan inhibitor- kuat

CYP3A4 dan beberapa CYP lainnya. Pemberian hetohonazolbersama dengan inhibitor anti-HIV viral prorease

metabolisme salah satu atau kedua obat tersebut,

mengurangi bersihan inhibitor prorease dan mening-

di dalam plasma akan meningkat.

katkan konsentrasi plasma dan resiko toksisitasnya.

Untuk kebanyakan obat, di dalam kemasannya terrera
daftar CYP yang terlibat dalam metabolisme dan ke-

sehingga kadar obat

Untuk obat-obatan dengan jendela rerapeurik

yang
sempit, peningkatan kadar obat dalam serum dapat
mengakibatkan toksisitas yang tidak diinginkan. Inter-

terangan mengenai interaksi obar yang potensial. Bebe-

BAB 3 Metabolisme

obat 43

Tabel 3-2

Reaksi Utama yang Terlibat dalam Metabolisme Obat

L Reaksi oksidatif

>

RNH2+CHrO

N-Deaikilasi

RNHCH3

0-Dealkilasi

ROCH3+ ROH+CHzO

Kodein, indometasin, dekstrometorfan

Hidroksilasi alifatik

RCHTCH.-+

Tolbutamida, ibuprofen, fenobarbital, meprobamat,

lmipramin, diazepam, kodein, eritromisin, morfin,

tamoksifen, teofilin, kafein

RCHOHCH3

siklosporin, midazolam
Hidroksilasi
aromatik

RR

Fenitoin, fenobarbital, propanolol, etinil estradiol,

d -dtd
J-o

amfetamin, warfarin

5*

N-Oksidasi

-->

RNH2

Rr _._

R.

Rr'-NH
S-0ksidasi

Klorfeniramin, dapson, meperidin

RNHOH

Rr' -N-OH
Rr ___

R.

Simetidin, klorpromazin, tioridazin, omeprazol

s:o
Rr'-

--s*
R2-

OH

Deaminasi

RCHCH3

R- C-CH3 +

--->

|
NHz

Diazepam, amfetamin

ll

R-C-CH3

+ NH3

NHz
//. Reaksl hldrolisis

.q
R

Karbamazepin

"orOH

ll

Prokain, aspirin, klofibrat, meperidin, enalapril, kokain

*RICOOH+R2OH

Lidokain, prokainamida, indometasin

RICOR2

l! _-*

RlcooH +

RlCNHR2

R2NH2

lll. Reaksi konjugasi

Glukuronidasi

cooH

Asetaminofen, morfln, oksazepam, lorazepam

cooH

I ^o-n

L- +
R+O
ffi
oH
oHlor
oH 'UDP

+UDP

OH

Asam UDP-glukuronat
Sulfasi

PAPS

ROH

--r R-O-SO2-OH +

fosfosulfai
Asetilasi

CoAS-Co-CHg

PAP

Asetaminofen, steroid, metildopa

3'-fosfoadenosin-5'
fosfat

3'-fosfoadenosin-5'
+ RNHz -+

RNH-Co--4Hg

+ CoA-SH

Sulfonamida, isoniazid, dapson, klonazepam

(/rhaf Tabel 3-3)

Metilasi

RO-, RS-, RN- + AdoMet -+ RO-CH, + AdoHomCys

Konjugasi glutation

GSH +

R+

GS-R

l-Dopa, metildopa, merkaptopurin, kaptopril

Adriamlsin, fosfomisin, busulfan

44 secnN I Prinsip Umum

rapa obat merupakan penginduksi CYP yang tidak
hanya menginduksi metabolismenya sendiri, tetapi juga
metabolisme obat yang diberikan secara bersam aan (lihat

di bawah ini dan Gambar 3-5). Hormon steroid

oleh polimorfisme CYP Polimorfisme CYP2D6 telah

menyebabkan penarikan beberapa obat (seperti debrisokuin danperhehsilin) dan peringatan penggunaan obat
lainnya yang merupakan substrat C\?2D6 (contohnya
enbainid dan flehainid lantiaiir.miaf, desipramin dan
nortriptilin fantidepresanf , dan kodein).
MONOOKSIGENASE YANG MENGANDUNG FLAVIN
(flavin-containing monooxygenase [FMOI) FMO merupakan superfamili enzim fase I lain yang diekspresikan
daiam jumlah besar di hati dan terdapar pada ER. Terdapat 6 famili FMO, dengan FMO3 paling banyak ter'-

di hati. FMO hanya berkontribusi kecil

H, (simedin anti-

emetik (itoprid).

dan

produk herbal seperti St. Johni tuort dapat meningkatkan

kadar CYP3A4 di hati, sehingga meningkatlan merabolisme berbagai .obat. Metabolisme obat dapat juga
dipengaruhi oleh rnakanan. Inhibitor dan pengindulai
CYP pada umumnya ditemukan dalam makanan dan
pada kasus tertenru dapat memengaruhi toksisitas dan
efikasi suatu obat. Komponen jus grapertuh merupakan
inhibitor CYP3M yang poten; oleh karena itu, periu
diingatkan konsumsi obat dengan jus grapefuit dapat
meningkatkan bioavailabilitas obat. Antihistamin rerfenadin ditarik dari pasar karena metabolismenya diblok
oleh substrat CYP3A4 seperti eritromisin dan jus grapefr u i t. Ter f enadi n me rupak an suatv p r o dr u g yang meme rlukan oksidasi oleh CYP3A4 untuk menjadi metabolit
aktifnya, dan pada dosis yang tinggi, senyawa induk
dapat menyebabkan aritmia. Oleh karena itu, peningkatan kadar obat indukdalam plasma akibat penghambatan CYP3A4 dapat menyebabkan takikardi ventrikular
pada beberapa individu. Perbedaan antarindividual
dalam metabolisme obat dipengaruhi secara signifikan

dapat

bolism.e nikotin dan juga antagonis resepror

tidin dan ranitidin), antipsikotik (klozapin),

pada

metabolisme obat dan biasanya menghasilkan metabolit

yang tidak berbahaya. FMO tidak diinduksi oleh resep-

tor xenobiotrk (lihat di bawah) atau mudah dihambat;

oleh sebab itu, perbedaan jelas antara FMO dan CYP
adalah FMO kurang terlibat dalam interaksi obat. Perbedaan ini memiliki konsekuensi praktis, seperri yang
diilustrasikan dengan dua obat yang digunakan untuk
mengatur motilitas gastrik, itoprid dan sisaprid. Itoprid
dimetabolisme oleh FMO3; sisaprid dimetabolisme
oleh CYP3A4. Oleh karena itu, itoprid diperkirakan
kurang terlibat dalam interaksi obat daripada sisaprid.
CYP3A4 terlibat dalam interaksi obat dalam induksi
dan penghambatan metabolisme, sedangkan FMO3
tidak diinduksi atau dihambat oleh obat yang digunakan
secara klinis (meskipun FMO menjadi penting sebagai
obat baru dalam pengembangan obat). FMO3 memeta-

ENZIM.ENZIM HIDROLITIK Epoksida merupakan

elektrofil yang sangar reaktifyang dapat mengikat nukeIofil seluler dalam protein, RNA, dan DNA, sehingga
mengakibatkan toksisitas dan transformasi sel. Dua
bentuk epoksida hidrolase (EH) menghidrolisis epoksida
yang diproduksi oleh CYP: bentuk larutnya (sEH) diekspresikan dalam sitosol dan bentuk mikrosomalnya
(mEH) berada dalam membran ER. Berbagai EH ini

ikut serta dalam mendeaktivasi derivat CYP y".tg

potensi toksik. Obat antiepilepsi harbamazepin (Bab
19) merupakan prodrug yang diubah meniadi bentuk
derivatnya yang aktif secara farmakologis, karbamazepin-10,11-epoksida oleh CYP3A4. Metabolit ini
secara efisien dihidrolisis oleh mEH menjadi dihidrodiol,

yang menyebabkan inaktivasi obat. tankuilizer ualnobtamida dan antikonvulsan asam ualproar menghambat

mEH, yang menyebabkan interaksi obat yang sangar

signifikan dengan karbamazepin melalui peningkatan
jumlah derivat aktif. Hal tersebut telah menyebabkan
pengembangan obat antiepilepsi baru (contohnya,
gabapentin dan leuetirasetal yang dimetabolisme oleh
CYP, tetapi bukan oleh EH.
Superfamili harbo ksilesterds e mengatalisis hidrolisis
senyawa yang mengandung ester dan amida. Enzimenzim ini ditemukan baih dalamER dan sirosol berbagai
sel serta terlibat dalam detoksifikasi atau aktivasi merabolik obat, toksin lingkungan, dan karsinogen. Karboksilesterase juga mengatalisis aktivasi prodrug menjadi
asam bebasnya masing-masing. Sebagai contoh, prodrug
dan senyawa kemoterapeutik kanker irinotekan drbiiaktivasi oleh karboksilesterase intraseluler dan plasma
menjadi inhibitor topoisomerase SN-38 yang kuat.
METABOLISME FASE 2: ENZIM PENGONJUGASI
Reaksi konjugasi fase 2 bersifat sintetik alami. Kontribusi
berbagai reaksi fase 2 yang berbeda dalam metabolisme

obat dapat dilihat pada Gambar 3-28. Dua reaksi di

antaranya, glukuronidasi dan sulfasi, menghasilkan
pembentukan metabolit yang meningkatkan hidrofilisitas secara signifikan. Glukuronidasi juga secara bermakna meningkatkan bobot molekul suaru senyawa,
yang lebih mudah diekskresr oleh empedu. Karakterisik
reaksi fase 2 adalah keterlibatan kofaktor seperti asam
UDP-glukuronat (UDP-GA) untuk UGT dJn 3'-fosfoadenosi n-5' -fosfosulfat (PAPS)

untuk SUIT; kofaktorkofaktor ini bereaksi dengan gugus fungsional pada

substrat yang sering dihasilkan"ot-etr CW"Ase 1. Terkecuali untuk glukuronidasi, yang terjadi pada sisi luminal ER, seluruh reaksi fase 2terjadidi sitosol. Kecepatan
katalitik reaksi fase 2 jauh lebih tinggi daripada kecepat-

BAB 3 Metabolisme Obat

cYP1A1t2

45

Esterase

CYP181
CYP2A6

Lain-lain

CYP2B6

Epoksida
hidrolase
DPYD

cYP2C8/9

CYP2C1 0

cYP3A4i5

CYP2D6
CYP2E1

3-2 Fraksi obat yang digunakan secara klinis dimetabolisrne oleh

enzim fase 1 dan fase 2 yang utama. Ukuran relatif tiap bagian potongan
GAMBAR

menunjukkan perkiraan persentase obat yang dimetabolisme oleh enzim fase

(panel A) dan enzim fase 2 (panel B) yang utama, Pada beberapa kasus, lebih dari
satu enzim bertanggung jawab atas metabolisme satu obat. CYP, sitokrom p450,
'1

DPYD, dihidropirimidin dehidrogenase; GST, glutation S{ransferase; NAT, N-asetiltransferase; SULT, sulfotransferase, TPMT, tiopurin metiltransferase; UGT, UDP-

UGT

lukuronosiltransferase.

an CYP Oleh kalena itu, jika suatu obat ditargetkan

untuk oksidasifase I melalui CYP dan kemudian diikuti
reaksi konjugasi fase 2, kecepatan eliminasi obat
1.."*"n
ini umumnya terganrung pada reaksi fase 1.
GLUKURONIDASI UGT mengatalisis transfer asam

glukuronat dari kofaktor UDP-GA ke substrat untuk

membentuk asam B-D-glukopiranosiduronar (glukuronida), suatu metabolit yang sensitif untuk pembelahan
oleh B-glukuronidase. Pembentukan glukuronid a dapat
terjadi melalui gugus alkohol dan hidroksil fenolik,
karboksil, sulfuril, dan karbonil, serta melalui ikatan
amin primer, sekunder, dan tersier. Contoh reaksi glukuronidase ditunjukkan pada Thbel 3-2. Spesifisitas
UGT yang luas menunjukkan bahwa obat yang paiing
sering digunakan secara klinis diekskresikan sebagai
glukuronida. Terdapat 19 gen manusia yang mengode
protein UGT; 9 dikode oleh lokus UGTL pada kromosom 2; 10 dikode oleh kelompok gen UGT2 pada kromosom 4. Kedua famili protein'tersebur terlibat dalam
metabolisme obat dan xenobiotik, sedangkan famili
UGTz tampaknya memiliki spesifisitas yang lebih besar
untuk glukuronidasi senyawa-senyawa endogen seperri
steroid.

UGT dieksplesikan dalam jaringan yang spesifik

dan umumnya dapat diinduksi, dengan konsentrasi ter'tinggi dalam saluran GI dan hati. Berdasarkan sifat
fisikokimianya, glukuronida diekskresi oleh ginjal ke
dalam urine arau dengan proses rranspor aktif melalui
permukaan apikal hepatosit hati ke dalam saluran
empedu dan kemudian ke dalam duodenum dengan
empedu. Banyak obat yang diglukuronidasi dan dieksresi dalam empedu masuk kembali ke sirkulasi
melalui "resirkulasi enterohepatik": asam B-D-glukopiranosiduronat merupakan target untuk aktivitas B-glukuronidase yang ditemukan dalam galur bakteri yang

umum berada pada saluran

GI

bawah; akibatnya,

pelepasan obat bebas ke dalam lumen usus; obat bebas

ditranspor melalui difusi pasif atau melalui rransporter

apikal kembali ke dalam sel epitel usus, dan masuk ke
dalam sirkulasi portal (Gambar 3-3).
UGT1A1 sangat penting dalam metabolisme obat.
Sebagai contoh, glukuronidasi bilirubin oleh UGT1A1
merupakan tahap pembatas-kecepatan dalam memastikan bersihan bilirubin yang efisien; kecepatan ini dapat
dipengaruhi oleh variasi genetik dan substrat yang berkompetisi (obat). Bilirubin merupakan produk urai heme,

46

BAGIAN

I Prinsip Umum
foo"..

"

ffifUyg^
-

*N-3BG

Ekskresi SN-38 glukuronida

(SN-38G) melalui empedu

,,,,f1;

GAMBAR 3.3 Rute transpor St'J-38 dan

pajanan terhadap se/ eplfel usus. SN-38 di-

"n,r*l'Ji"J"

transpor ke dalam empedu setelah glukuronidasi

oleh UGT1A1 hati dan UGT1A7 ekslrahepatik.
Setelah pemutusan SN-38 glukuronida (SN-3gG)
luminal oleh /-glukuronidase bakteri, reabsorpsi

ke dalam sel epitel dapat terjadi melalui difusi

pasif (ditunjukkan dengan panah putus-putus

yang memasuki sel) dan juga melalui transporter
apikal. Pergerakkan ke dalam sel epitel juga

dapat terjadi dari darah melalui transporter

basolateral. SN-38 usus dapat melakukan efluks
ke dalam lumen melalui P-glikoprotein (p1p)

dan protein resistensi multiobat 2

(muttidrug
resistance protein 2 [[/RP2]) dan ke dalam darah
melalui MRPl Akumulasi SN-38 yang berlebihan

/a

'oro:A^*Ar.^n
\'lr"-,usA<\,,

di dalam sel epitel usus, yang disebabkan oleh

glukuronidasi lereduksi, dapat menimbulkan ke-

HOI

sN-38

rusakan dan toksisitas seluler.

80% berasal dari hemoglobin yang bersirkutasi dan 20%

nida obat. Sindrom Gilbeft mengubah respons pasien

terhadap irinotekan. Irinotekan, suatu prodrug yang digunakan untuk kemoterapi tumor padat (tihal Bab S1),

lainnya berasal dari protein yang mengandung heme

sepefti CYP Bilirubin harus dimetabolisme lebih lanjut
dengan glukuronidasi untuk memastikan eliminasinya.
Kegagalan dalam memetabolisme secara efisien bitirubin

dengan glukuronidasi menyebabkan peningkatan kadar

dalam serum (hiperbilirubinemia). Terdapat lebih dari 50
lesi genetik dalam genUGTlAl yang dapat menyebabkan
hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi bawaan. Dua macam

deflslensi UGT1A1 adalah sindron Crigler-Najjar tipe l;

didiagnosis sebagai kekurangan penuh glukuronidasi bilirubin, dan sindrom Cigler Najjar tipe ll, didiferensiasi o/eh
deteksi sejumlah kecil glukuronida bilirubin dalam sekresi
duodenum. Sindrom-sindrom yang jarang ini disebabkan

oleh mutasigen UGTIAI dan produksi protein IJGT|Al

yang sedikit atau tidak berfungsi. selanjutnya.
Sindrom Gilbert merupakan kondisiyang umumnya
tidak berbahaya, terdapat hingga 10% populasi, yang

didiagnosis secara klinis karena kadar bilirubin yang

bersirkulasi sekitar 60-70% Iebih tinggi daripada kondisi
normal. Polimofisme genetik yang paling umum yang
berkaitan dengan sindrom Gilbeft adalah mutasipromoter
gen

UGTlAl, yang menyebabkan berkurangnya ekspresi

UGT1A1. Orang-orang dengan sindrom Gilbert dapat

memengaruhi terjadinya reaksi obat merugikan yang
disebabkan oleh berkurangnya kapasitas metabolisme
obat oleh UGT|A1. Pada pasien-pasien tersebut, terdapat kompetisi metabolisme obat dengan glukuronidasi
bilirubin, mengakibatkan hiperbilirubinemia yang parah
dan juga berkurangnya pembentukan metabolit glukuro-

dimetabolisme menjadibentuk aktifnya SN-3g o/eh serum

karboksilesterase. SN-38, suatu inhibitor topoisomerase

kuat, diinaktivasi oleh {JGAT1A1 dan diekskresi datam

empedu (Gambar 3-3). Saal berada dalam lumen usus,
glukuronida SN-38 mengalami pembelahan oteh p_glukuronidase bakteridan masuk kembali ke datam sirkutasi
melalui absorpsi usus. Peningkatan kadar SN-38 dalam
darah mengakibatkan loksisdas hematologis yang ditandai dengan Ieukopenia dan neutropenia, dan kerusak_
an sel epitel usus, mengakibatkan diare parah. pasien
dengan sindrom Gilberl yang menerima terapi irinotekan

dipengaruhi oieh fokslsltas hematologis dan GI yang

terjadi dikarenakan kenaikan kadar serum SN-39 hasl/
akhir kekurangan aktivitas UGT\A dan akumulasi obat
toksik dalam epitel Gl.

SULFASI Sulfotransferase (SULI) terdapat di dalam

sitosol dan sulfat konjugatnya yang beraial dari 3,fosfoadenosin-5'-fosfosulfat (PAPSt menjadi gugus
hidroksil senyawa aromatik dan alifatik. pada ma.,uiia,
sebanyak 11 isoform SULT telah teridentifikasi. SULI
memetabolisme berbagai jenis substrat endogen dan
eksogen serta. berperan penting dalam homeosrasis
manusia normal. Sebagai contoh, SULIIBl merupakan
bentuk urama yang diekspresikan di kuiit dan otak,
yang melakukan sulfasi kolesterol dan hormon tiroid;

kolestelol sulfat merupakan regulator penting dalam

BAB 3 Metabolisme

diferensiasi keratinosit dan perkembangan kulit.

SULTlA3 sangat selektif terhadap katekolamin, sedangkan estrogen disulfasi oleh SULIlEl dan dehidroepiandrosteron (DHEA) disulfasi oleh SULT2AI; akibatnya,
banyak fraksi katekolamin, estrogen, iodotironin, dan
pHEA yang bersirkulasi terdapat dalam bentuk tersulfasi.
lsoform famiti SIJLTI merupakan bentuk SIJLT utama
yang terlibat dalam metabolisme obat, dengan SULT|Al

sebagai bentuk yang paling penting. SULT|C2 dan

SULT|C4 diekspresikan dalam jumlah besar di iaingan

obat 47

dari interaksi heteroatom elektrofil (-O, -N, dan -S).

Kosubstrat reaksi ini adalah glutation tripeptida (asam
y-glutamat, sistein, dan glusin) (lihat Gambar 3-4).
Glutation seluler dapat teroksidasi (GSSG) atau tereduksi

(GSH), dan rasio GSH:GSSG merupakah

bagian

penting dalam menjaga lingkungan seluler pada kondisi

yang tereduksi. Selain memengaruhi konjugasi xenobiotik dengan GSH, reduksi besar terhadap kandungan
GSH dapat memengaruhi sel sehingga terjadi kerusakan
oksidatil suatu kondisi yang terkait dengan sejumlah

fetus dan dalam jumlah kecil pada orang dewasa; hanya

penyakit.
Pembentukan konj ugat glutation menghasilkan ikatan tioeter antara suatu obat atau xenobiotik dan bagian

sedikit yang diketah ui menge

sistein tripeptida. Karena konsentrasi tinggi glutation

ai spesitslfas substratnya.

dalam sel hepatik, sekitar 10mM, banyak obat dan

xenobiotik dapat bereaksi secara nonenzimatik dengan
glutation.'Walaupun demikian, GST telah ditemukan
terdiri atas 10% total protein seluler, yang memastikan
konjugasi enzim glutation yang efisien menjadi elektrofil yang reaktif. Konsentrasi tinggi GTS juga menghasilkan reservoir tempat pengikatan intraseluler yang

SULTIE mengatalisis su/fasl sferoid endogen dan eksogen, dan telah ditemukan dalam hati dan iuga iaringan
yang responsif terhadap hormon atau jaringan produksi
seperfi fesf/s, payudara, kelenjar adrenal, dan plasenta.
Metabolisme obat melalui su/fasi senng menghasil-

kan metabolit yang reaktif secara kimia, katrena sulfat

merupakan penarik elektron dan dapat dibelah secara

memfasilitasi interaksi kovalen dan terkadang interaksi

kovalen dengan senyawa yang bukan menjadi substrat
untuk konjugasi glutation. Kumpulan sitosolik GST
mengikat steroid, asam empedu, bilirubin, hormon
seluler, dan toksikan lingkungan, selain pembentukan
kompleks dengan protein seluler lainnya.

heterolitik, sehingga membentuk kation elektrofilik.

Contoh pembentukan melalui su/fasl karsiongenik atau
respons toksik dalam pengujian mutagenisitas terjadi
pada senyawa-senyawa kimia yang berasal dari lingkungan atau mutagen makanan yang terbentuk dai daging
yang masakdengan matang. Oleh karena itu, polimortisme
SULT manusia berhubungan dengan kanker yang te*ait

Lebih dari 20 GSf manusia terbagi dalam 2 subfamili

yang berbeda dalam speslflsftas substrafnya, Bentuk

dengan pajanan lingkungan sangat penting untuk dip ah

ami. Karen a

SU LT

A1 me ru p akan

be

ntuk yang

p al i ng

sitosolik inibanyakterdapat dalam metabolisme obat dan

banyak di jaingan manusia dan menuniukkan speslflsifas

xenobiotik, sedangkan

subsfraf yang luas, profil polimofik yang betuaitan

dengan gen ini serla onsef berbagai kanker manusia
menarik untuk ditelitilebih jauh.

KONJUGASI GLUTATION Glutation-S-transferase

(GST) mengatalisis transfer glutation ke elektrofil reaktil
yang berfungsi untuk melindungi makromolekul seluler

X
substrat)

L.t/

e
\

kejadian ini akan meningkat jika GSH dldeplesl atau jika

polimofisme GST yang spesif/k kurang aktif . Sementara

o
.,
Hrl
***A.oon

cooH

HzN

G ST mikrosomal memetabolisme
senyawa endogen sepeLti leukotrien dan prostaglandin.
Meskipun kapasllas GSf dan GSH betebihan, beberapa
i nte rme d i et re aktif y a n g aka n te rh i n d a r d ari d etoksif i kas i,
berikatan dengan komponen seluler, dan menyebabkan
tokslslfas harus selalu diperhatikan, Pofensl munculnya

r._-

lH
\*"

II

GSH

cooH
,.
IHII

*,*&\**;^.oo*
'ilt
\s"
o

GS-X

GAMBAR 3-4 Glutation sebagai kosubstrat dalam konjugasi obat atau

xenobiotik (X) dengan glutation-S-transferase (GSI).

48

neeuN

I Prinsip Urnum
fisme gen NAT2 dan kaitannya dengan asetilasi lambat
isoniazid menghasilkan hubungan yang pertama antara
fenotip farmakogenetika dan polimorfisme genetik.
Obat-obatan yang akan diasetilasi dan toksisitasnya
yang diketahui dapat dilihat pada Tabel 3-3. Banyak
golongan obat yang digunakan secara klinis mengandung
amin aromatik atau gugus hidrazin yang dapat diasetilasi.

kadar selulerGSHsu/lf dldeple si, obatyang membutuhkan

dosls besar agar berefikasi secara klinis memiliki potensial terbesar dalam menurunkan kadar GSH se/u/er
Asetaminofen, yang biasanya dimetabolisme oleh glukuronidasi dan sulfasi, juga merupakan substrat untuk
metabolisme oksidatif oleh CYP2E1 untuk menghasilkan

metabolit foksik N-asef/-p-benzokuinon imin (NAPQI).

Overdosis asetaminofen dapat mendeplesi kadar GSH
seluler, meningkatkan kadar NIPQ/, dan memperbesar
polensi NAPQI untuk berintraksi dengan komponen

Jika suatu obat diketahui akan mengalami modifikasi

tersebut. fenotip asetilasi masing-masing pasien menjadi

seluler lainnya.

Seluruh GST memiliki polimofisme, dan beberapa

bentuk polimofisme tersebut menuniukkan fenotip nol.
lndividu yang memiliki polimorfisme ini dipengaruhi toksisifas o/eh senyawa-senyawa yang merupakan subslraf
selektif untuk GST. Alel GSTM 1.0 teramati dalam 50%
populasi Kaukasia dan telah dikaitkan dengan penyakit
ganas pada paru, kolon, dan kandung kemih manusia.
Td ak ad any a aldivitas

g e

GSTTI te/ah d ikaitka n deng an

efek samping yang merugikan dan toksisitas kemoterapi

kanker deng an obat-obat sifosfafik, loksisifas dihasilkan
dari kurangnya bersihan obat melalui konjugasi GSH,
Ekspresi genotip nol dapat mencapai 60% dalam populasi

hal yang penting. Reaksi obat yang met'ugikan pada

asetilator lambat menunjukkan kelebihan dosis; jadi,
"asetilator lambat" memerlukan penurunan dosis atau
peningkatan rentang dosis. Beberapa obat yang diasetilasi (contohnya, sulfonamida) berkaitan dengan
reaksi hipersensitivitas idiosinkratik. Sulfonamida diubah menjadi hidroksilamin yang berinteraksi dengan
protein seluler, menghasilkan hapten yang dapat menyebabkan respons autoimun. Individu dengan asetilator

lambat cenderung mengaiami reaksi yang diinduksi

obat tersebut. Oleh karena itu, pengetahuan mengenai
fenotip asetilasi seorang pasien menjadi penting dalam
menghindari toksisitas obat.
Ekspresl NAT yang spesifik jaringan dapat memengaruhi

Cina dan Korea. Aldivitas GSf dalam iaringan kanker

juga telah dikaitkan dengan perkembangan resisfensi

foksislfas polutan lingkungan. NAT1 diekspresikan di

obat terhadap senyawa kemoterapi.

senyawa lingkungan yang mengandung amin aromatik

hati dan saluran Gl. Kedua enzim tersebut memiliki kapasitas dalam membentuk metabolit yang diasetilasi oleh
N-hidroksi dari hidrokarbon aromatik bisiklik, suatu reaksi
yang menyebabkan pelepasan nonenzimatik gugus asefl/
dan pembentukan ion nitrenium yang sangat reaktif . )leh

atau gugus hidrazin. Penambahan gugus asetil dari

kofaktor asetil-koenzim A sering membentuk metabolit
yang sukar larut dalam air karena amin yang dapat di-

lingkungan teftentu. Sebaliknya, N-asefl/asl langsung

pada amin aromatik bisilik yang dibentuk lingkungan

N-ASETILASI N-asetiltransferase

bertanggung jawab

(NAI) sitosolik

untuk metabolisme obat

dan

seluruh jaringan manusia, sedangkan NAT2 ditemukan di

sebab itu, asetilasi N-hidroksi diduga mengaktivasi toksin

ionisasi dinetralkan dengan adisi kovalen gugus asetil.

be rsifat stabil

NAT merupakan enzim pemetabolisme-obat xenobiotik

manusia yang paling polimorfik. Terdapat dua gen NAI
fungsional dalam manusia, NATI dan NAT2. Lebih
dari 25 varian alelik NATL dan NAT2 telah dikarakterisasi, dan genotip homozigot untuk sedikitnya dua

cepat NAT2 secara efisien memetabolisme dan men-

varian alel diperlukan untuk memengaruhi penurunan

metabolisme obat. Pola asetilasi yang lambatkebanyakan
berhubungan dengan polimorfism e NAT2.
Setelah pengenalan isoniazid untuk terapi tuberkulosis, tercatat adanya toksisitas pada 5-I5o/o pasien
(libatBab 47). Individu yang menderita efek toksik isoniazid mengekskresikan sejumlah besar obat yang tidak
diubah dan sejumlah kecil isoniazid terasetilasi. Penelitian farmakogenetika telah mengklasifikasikan asetilator
"cepat" dan "lambat", dengan fenotip "lambat" berpengaruh terhadap toksisitas. Analisis molekuier gen
NAT2 mengungkapkan polimorfisme yang sesuai dengan fenotip asetilator "cepat" dan "lambat". Polimor-

urine. Pada epitel kandung kemih, NAT1 secara efisrn

d an

menghasilkan detoksifikasi. Asetilator

detoksifikasi amin aromatik bisiklik melalui asetilasi yang

bergantung pada hati. Asetilator lambat (defisiensi NAT2)
mengakumulasi amin aromatik bisiklik, yang dimetabolisme oleh CYP menjadi metabolit N-OH yang dieliminasidi
mengatalisis asetl/asl N-hidroksi pada amin aromatik
bisiklik, suatu proses yang menghasilkan deasetilasi dan
pembentukan ion nitrenium mutagenik. Asetilator Iambat

akibat defisiensi NAT2 dipengaruhi oleh kanker kandung

kemih jika terpajan amin aromatik bisiklik lingkungan.

METILASI Pada manusia, xenobiotik dapat mengalami metilasi O, N, dan S. Metiltransferase (MT) diidentifikasi dengan substlat dan konjugat medl. Manusia
mengekspresikan tiga N-metiltransferase, satu katekolO-metiltransferase (COMT), fenoi-O-metiltransferase
(POMT), tiopurin-S-metiltransferase (TPMT), dan tiol

BAB 3 Metabolisme Obat

49

Tabel 3-3

lndikasi dan Efek Samping yang Tidak Diinginkan Pada Obat yang Dimetabolisme oleh N-Asetiltransferase
Efek Samping Utama

Asebutolol

Aritmia, hipertensi

Kantuk, lemah, insomnia

Amantadin

lnfluenza A, parkisonisme

Kurang nafsu makan, pening, sakit kepala, mimpi buruk

Asam aminobenzoal

Gangguan kulit, tabir surya

Gangguan lambung, sensitif terhadap kontak

Aminoglutetimida

Karsinoma korteks adrenal, kanker payudara

Kekakuan, mual, pening, agranulositosis

Asam aminosalisilat

Kolitis ulseratif

Demam alergi, gatal, leukopenia

Amonafid

Kanker prostat

Mielosupresi

Amrinon

Gagal jantung lanjut

Trombositopenia, aritmia

Benzokain

Anestesia lokal

Dermatitis, gatal, ruam, methemoglobinemia

Kafein

Sindrom gangguan saluran napas neonatus

Pening, insomnia, takikardi

Klonazepam

Epilepsi

Ataksia, pening, bicara pelo (s/ured speech)

Dapson

Dermatitis, lepra, kompleks terkaitAlDS

Mual, muntah, hipereksitabilitas, methemoglobinemia, dermatitis

Dipiron (metamizol)

Analgesik

Agranulositosis

Hidralazin

Hipertensi

Hipotensi, takikardi, kemerahan pada kulit, sakit kepala

lsoniazid

Tuberkulosis

Neuritis perifer, hepatotoksisitas

Nitrazepam

lnsomnia

Pening, mengantuk

Fenelzin

Depresi

Eksitasi SSP, insomnia, hipotensi ortostatik, hepatotoksisitas

Prokainamida

Takiaritmia ventrikular

Hipotensi, lupus eritematosus sistemik

Sulfonamida

Senyawa antibakteri

Hipersensitivitas, anemia hemolitik, demam, sindrom seperti lupus

metiltransferase

(TMT). Seluruh MT

menggunakan

S-adenosil-metionin sebagai donor metil. Kecuali untuk

sekuen tanda yang disimpan, terdapat penyimpanan
yang
sekuen keseiuruhan yang terbatas di antara
mengindikasikan bahwa setiap MT teiah bertindak untuk

Ml

menunjukkan fungsi katalitik yang unik. Meskipun

seluruh MT menghasilkan produk termetilasi, spesifisitas
masing-masing substrat tetap tinggi.
Nikotinamida N-metiltransferase (NNMT) memetilasi
serotonin, triptofan, dan senyawa yang mengandung
piridin seperti nikotinamida dan nikoiln, Feniletanolamin
N-metiltransferase (PNMT) bertanggung jawab untuk
metilasi norepinefrin untuk membentuk epinefrin; histamin

N-metiltransferase (HNMT) memetabolisme zat-zat yang

mengandung cincin imidazol (contohnya, histamin).

C)MT memetilasi neurotransmiter yang mengandung
gugus katekol (contohnya, dopamin dan norepinefrin,
metildopa, dan obat-obat terlarang sepefti ekstasi). MT
yang paling penting secara klinis adalah TPMT, yang
mengatalisis S-mef/asl senyawa aromatik dan senyawa
sulfhidil heterosiklik, termasuk ob at-obat tiopurin seperti
azatioprin ( AZA), l-nerkaptopu ri n (6-M P), dan tiog uan in.
AZA dan 6-MP digunakan untuk penyakit radang usus
(lihat Bab 38) dan ganggunan autoimun sepefti lupus
eritematosus slstemik dan reumatoid aftritis. Tioguanin digunakan pada leukemia mieloid akut, dan 6-MP diguna-

kan untuk terapi leukemia limfoblastik akut pada anakanak (ihal Bab 51). Karena TPMT bertanggung jawab
untuk detoksifikasi 6-MP, suatu defisiensi genetik TPMT
dapat menyebabkan toksisitas parah pada pasien yang
menggunakan obalobat ini. Efek samping toksik muncul
ketika kekurangan metilasi 6-MP oleh TPMT menyebabkan akumulasi 6-MP, menghasilkan pembentukan
kadar toksik nukleotida i-tioguanin. Pengujian aktivitas
TPMT telah memungkinkan untuk mengidentifikasi individu yang kemungkinan mengalami efek samping terapi
6-MP, sehingga pasien tersebut harus menerima dosls
yang lebih rendah.

INDUKSI METABOLISME

OBAT Xenobiotrk dapat

memengaruhi tingkat metabolisme obat melalui aktivasi transkripsi dan induksi ekspresi gen yang mengode
enzim pemetabolisme-obat. Oleh karena itu, obat dapat
menginduksi metabolisme obatnya sendiri. Salah satu
konsekuensi potensial ini adalah penurunan konsentrasi
obat dalam plasma karena metabolisme autoinduksi
obat melebihi kecepatan obat baru yang masuk ke
dalam tubuh, sehingga mengakibatkan efikasi berkurang.
Ligan dan reseptor yang menginduksi metabolisme obat
dapat dilihat diThbel 3-4. Gambar 3-5 menunjukkan
skema ketika obat berinteraksi dengan reseptor nuklear
untuk menginduksi metabolismenya sendiri. Reseptor
tertentu, ketika diaktivasi oleh suatu ligan, dapat meng-

50

secIAN

I Prinsip umum
Tabel 3-4
Reseptor Nuklear yang Menginduksi Metabolisme Obat
Reseptor

Ligan

Reseptor aril hidrokarbon (AHR)

Omeprazol

Reseptor androstan konstitutif (CAR)

Fenobarbital

Reseptor pregnan X (PCR)

Rlfampin

Reseptor farnesoid X (FXR)

Asam empedu

Reseptor vitamin D

Vitamin D

Reseptor proliferator peroksisom teraktivasi (PPAR)

Reseptor asam retinoid

(MR)

Reseptor retinoid X (RXR)

induksi transkripsi deretan gen rarger, termasuk CYP

dan transporter obat. Semua obat yang merupakan
ligan untuk suatu resepror yang menginduksi CYP dan
transporter dapat menyebabkan perubahan metabolisme
obat dan interaksi obat.
Reseptor aril hidrokarbon (aryl hydrocarbon receptzr
IAHRI) merupakan faktor transkripsi dasar heliks-loopheliks yang menginduksi ekspresi gen-gen yang mengode
CYPIAI dan CYP1A2, yang secara metabolik mengaktivasi karsinogen kimia, termasuk kontaminan dan
karsinogen lingkungan yang berasal dari makanan. Sebagian besar zat-zat tersebut bersifat inert kecuali jika
dimetabolisme oleh CYP Induksi CYP oleh AHR dapat
menyebabkan peningkatan toksisitas dan karsinogenitas
senyawa prokarsinogen

ini.

Sebagai contoh, omeprazol,

suatu inhibitor pompa proron yang digunakan untuk

menangani ulser (lihat Bab 36), merupakan ligan AHR
dan dapat menginduksi CYPIAl dan CYP1A2, yang
mungkin mengaktivasi toksin/karsinogen,

Mekanisme induksi lainnya melibatkan anggota

superfamili reseptor nuklear. Sebagian besar reseptor ini
pada awalnya disebut " orythan receptzr" karena tidak di-

ketahui ligan endogennya. Reseptor nuklear yang

relevan dengan metabolisme obat dan terapi obat me-

liputi reseptor pregnan X (pregrane X receptor [PXR]),

reseptor androstan konstitutif (constitutiue androstane
receptor [CAR]), dan reseptor proliferator peroksisom
teraktivasi (peroxisome p/0liferator actiuated recept0r
[PPAR]). PXR diaktivasi oleh sejumlah obat, termasuk

antibiotik (rifampin dan *oleandomisin), bloker kanal

Ca2- (nifedipin), statin (meuastatin), obat antidiabetes
(rosiglitazon), inhibitor protease IHIY (ritonauir), dan
obat antikanker Qtak litahs el). Hiperforin; suaru komponen tanaman St. Johnls wort, juga mengaktivasi PXR.
Aktivasi ini diduga merupakan dasar turunnnya efikasi
kontrasepsi oral pada individu yang mengonsumsi SL
John's worr. aktivasi PXR menginduksi C\?3 M, yang

Fibrat
asam trans-retinoat
Asam 9-cis-retinoat

dapat memetabolisme steroid yang ditemukan pada

kontrasepsi oral. PXR juga menginduksi ekspresi gen
yang mengode transporter obat rertenru dan enzim fase
2 termasuk SULI dan UGT. Oleh sebab itu, pXR
memfasilitasi metabolisme dan eliminasi xenobiotik,
termasuk obat dengan konsekuensi yang diketahui
(lihat keteranean pada Gambar 3-5).
Resptor nuklear CAR ditemukan berdasarkan
kapasitasnya untuk mengaktivasi gen saat tidak terdapat

ligan. Steroid seperti androstanol, senyawa antifungi

klotrimazol, dan antiemetlk mehlizin merupakan
inversi yang menghambat aktivasi gen oleh "gonit
CAR,
sedangkan pestis ida 1,4-bis - (2L3,5 -dikloropiridiloksil )
benzen, steroid 5B-pregnan-3,2}-dion, dan mungkin
senyawa endogen lainnya merupakan agonis yang
mengaktivasi ekspresi gen ketika terikat dengan CAR.
Gen yang diinduksi oleh CAR meliput gen yang
mengode C\?286, C\?2C9, dan CYP3A4, b..bagai
enzim fase 2 (termasuk GST, UGT, dan SULT), seita
transporrer obat dan endobiotik. CYP3A4 diinduksi
oleh PXR dan CAR; jadi, kadarnya sangat dipengaruhi
oleh jumlah obat dan xenobiotik lainnyl. Selain peLanannya yang besar dalam menginduksi degradasi obat,
CAR dapat berfungsi dalam kontrol degradasi bilirubin,
suatu proses dekomposisi heme oleh hati. Seperti pada
enzim pemetabolisme-xenobiotik, perbedaan-spesi I uga
terdapat pada spesifisitas ligan resepror nuklear ini.
Sebagai contoh, rifampin mengaktivasi PXR manusia,
tetapi tidak pada tikus arau mencit, sedangkan meklizin
terutama mengaktivasi CAR mencit, tetapi menghambat
induksi gen oleh CAR rnanusia.
Famili PPAR terdiri dari tiga anggora, yakni a, p,
dan y. PPARa merupakan target obat hiperlipidemik
fibrdt (misal nya, gemf b ro zi I dan fe nofibrai) . \Xlalaupun
aktivasi PPARo menginduksi gen target yang mengode
enzim pemetabolisme asam lemak yang menurunkan

serum trigliserida, PPARcT juga menginduksi enzim

BAB 3 MetabolismeObat 51

GAMBAR

3-5

lnduksi metabolisme obat

melalui tnnsduksi sinyal yang diperan-

tarai oleh reseptor nuklear. Jika obat

seperti atorvastatin (Ligan) memasuki sel,

q,'sqnj

obat tersebut dapat berikatan dengan reseptor nuklear seperti reseptor pregnan X (PXR).

Selanjutnya, PXR membentuk kompleks dengan reseptor retinoid X (RXR), berikatan

dengan alur DNA gen target yang berlawanan, mengambil koaktivator (yang berikatan
dengan protein pengikat kotak TATA, TBP),

,;it} ,r.s*.\ ,ir.*f;" ,,; .

irF-1!*
&r\i: *.':{lt 'q{V:. '";FU; "\

dan mengaktivasi transkripsi, Di antara gen

target PXR, yakni CYP3A4, yang dapat memetabolisme atorvastatin dan mengurangi
konsentrasi selulernya. Oleh sebab itu, atorvastatin menginduksi metabolismenya sendiri,
mengalami ortohidroksilasi dan parahidroksilasi.

CYP4 yang menyebabkan oksidasi asam iemak dan obat

dengan rantai samping yang mengandung asam lemak,
seperti leuhotrien dan analog asam arakidonat.

ekstrak darl selse/ tersebul yang mengandung enzim

pemetabolisme-obat. Penelitian tersebut menentukan
bagaimana manusia akan memetabolisme suatu obat
teftentu, dan pada batasteftentu, memprediksi kecepatan

METABOLISME OBAT, PENGEMBANGAN OBAT, DAN

PENGGUNAAN OBATYANGAMAN DAN EFEKTIF MCIA-

metabolismenya. Jika suatu CYP terlibat, sekelompok

rekombinan CYP dapat digunakan untuk menentukan
CYP yang dominan dalam metabolisme obat. Jika suatu

bolisme obat mempengaruhi efikasi dan keamanan

obat. Persentase besar (-50o/o) obat yang berhubungan
dengan respons merugikan dimetabolisme oleh enzim
pemetabolisme-xenobiotik, khususnya CYP Sebagian
besar CYP ini mengalami induksi dan penghambatan
oleh obat, faktor makanan, dan senyawa-senyawa dari
lingkungan. Hal ini dapat menyebabkan penurunan
efikasi obat dan waktu paruh; sebaliknya, perubahan

aktivitas CYP dapat menyebabkan akumulasi obat

hingga tingkat toksik. Oieh karena. itu, sebelum aplikasi
obat baru dicatat oleh FDA, rute metabolisme dan
enzim-enzim yang terlibat dalam metabolisme ini harus
ditentukan, sehingga polimorfisme enzim metabolik
yang relevan dapat diidentifikasi dan interaksi obat yang
potensial dapat diprediksi dan dihindari.
Dahulu, kandidat obat diuiikan pada hewan pengerat
dengan dosis dl atas dosis target manusia untuk memprediksi fokslsifas akut. Untuk kandidat obat yang akan
digunakan secara kronis pada manusia, penelitian karsi'
nogenik jangka panjang dilakukan dengan model hewan

pengerat, Untuk determinasi metabolisme, senyawa

akan diuji interakstnya dengan sel hati manusia atau

CYP tunggal, misalnya CYP3A4. ditemukan sebagal

CYP safu-satunya yang memetabolisme kandidat obat,
kemudian dapat ditentukan sifat interaksi obat yang
terjadi. lnteraksi terjadi ketika berbagai obat diberikan secara bersamaan, misalnya pada pasien lansia, yang
setiap hari nenggunakan obat-obat resep sepefti obat
antiinflamasi, obat penurun kolesterol, obat tekanan
darah, penekan asam lambung, antikoagulan, dan sejumlah obat bebas lainnya. Kandidat obat umumnya akan
dimetabolisme oleh beberapa CYP, sehingga variabilitas
tingkat ekspresi safu CYP atau interaksi obat-obat tidak
akan memberikan dampak besar terhadap metabolisme
dan farmakokinetik keseluruhan obat tersebut,

Penelitian serupa dapat dilakukan dengan enzim

fase 2 dan transporter obat untuk memprediksi nasib
metabolisme suatu obat. Selain penggunaan enzim
pemetabolisme-xenobiotik rekombinan manusia dalam
memprediksi metabolisme obat, sistem berbasrs-resepfor
manusia (PXR dan CAR) juga harus digunakan dalam
menentukan apakah kandidat suatu obat dapat meniadi
ligan untuk PXR, CAR, atau PPARI..

Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Phannacological Basis of
Therapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.