TUGAS TOKSIKOLOGI C

MAKALAH












OLEH :

ARMALA SAHID
N111 12 902


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2014



A. Biotransformasi xenobiotik
Biotransformasi adalah konversi metabolisme bahan kimia endogen dan
xenobiotik untuk senyawa yang larut dalam air lagi.
Modifikasi kimia dari xenobiotik oleh biotransformasi dapat mengubah efek
biologisnya. Beberapa obat menjalani biotransformasi menjadi metabolit aktif
yang mengerahkan efek farmakodinamik atau beracun mereka.
Sifat Dasar xenobiotik Biotransforming Enzim
Biotransformasi xenobiotik dilakukan dengan sejumlah enzim dengan
kekhususan substrat yang luas.Sintesis beberapa enzim ini dipicu oleh
xenobiotik (melalui proses induksi enzim), tetapi dalam banyak kasus enzim
disajikan konstitutif (yaitu, disintesis tanpa adanya stimulus eksternal
dilihat).Meskipun sintesis hormon steroid dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 di
jaringan steroidogenik, ini keluarga enzim dalam hati mengubah hormon steroid
menjadi metabolit yang larut dalam air untuk dibuang.

B. Biotransformasi vs Metabolisme
Istilah biotransformasi dan metabolisme sering digunakan secara sinonim,
terutama bila diterapkan pada obat obatan. Metabolisme istilah yang sering
digunakan untuk menggambarkan total nasib xenobiotik, yang meliputi
penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan eliminasi.

C. Aspek stereokimia dari Biotransformasi
Reaksi dikatalisis oleh enzim biotransforming xenobiotik umumnya dibagi
menjadi dua kelompok, yang disebut tahap I dan tahap II. Tahap I reaksi
melibatkan hidrolisis, reduksi, dan oksidasi.
Tahap II reaksi biotransformasi termasuk glucuronidation, sulfonasi (lebih
umum disebut sulfation), asetilasi, metilasi, konjugasi dengan glutation (sintesis
asam mercapturic), dan konjugasi dengan asam amino seperti glisin, taurin, dan
asam glutamat.
1. Xenobiotik Biotransformasi oleh Tahap I Enzim
Carboxylesterases adalah glikoprotein yang hadir dalam serum dan
sebagian besar jaringan.
Peptidase, Banyak peptida manusia dan beberapa hormon peptida
rekombinan, faktor pertumbuhan, sitokin, reseptor larut, dan antibodi
monoklonal digunakan terapi
Epoksida Hydrolase, Epoksida hidrolase mengkatalisis -addition trans air
untuk alkena epoksida dan aren oksida dan hadir di hampir semua jaringan
Oksidasi
Alkohol dehidrogenase, Alkohol dehidrogenase (ADH) adalah enzim
sitosol yang hadir dalam beberapa jaringan, termasuk hati, yang
memiliki tingkat tertinggi, ginjal, paru-paru, dan mukosa lambung.
Aldehyde Dehydrogenase, Aldehyde dehydrogenase (ALDH)
mengoksidasi aldehida menjadi asam karboksilat dengan
NAD
+
sebagai kofaktor
Dihydrodiol dehidrogenase, The aldo-keto reductase (AKR) superfamili
mencakup beberapa bentuk dehydrogenases dihydrodiol, yang sitosol,
Molibdenum hydroxylases, Dua hydroxylases molibdenum besar atau
molybdozymes berpartisipasi dalam biotransformasi xenobiotik:
aldehyde oxidase dan xanthine dehidrogenase / xantin oksidase (XD /
XO).
Aldehyde oksidase, The molybdozyme aldehyde oxidase hanya ada
dalam bentuk oksidase
Monoamine oksidase, Oksidase monoamine (Maos) terlibat dalam
deaminasi oksidatif dari primer, sekunder, dan tersier amina
Peroksidase-Dependent Cooxidation, Oksidatif biotransformasi
xenobiotik oleh peroksidase pasangan pengurangan hidrogen
peroksida dan lipid hidroperoksida
Flavin monooxygenases, Hati, ginjal, paru-paru dan mengandung satu
atau lebih FAD mengandung monooxygenases (FMOs) yang
mengoksidasi nitrogen nukleofilik, sulfur, dan fosfor hetero berbagai
xenobiotik.
Sitokrom P450, Di antara tahap I biotransforming enzim, sistem
sitokrom P450 menempati urutan pertama dalam hal fleksibilitas
katalitik dan jumlah xenobiotik itu mendetoksifikasi atau mengaktifkan.
Aktivasi xenobiotik oleh sitokrom P450, Peran enzim P450 manusia
dalam aktivasi procarcinogens dan protoxicants dan beberapa sitokrom
P450
P450 Knockout Tikus, Tikus transgenik yang kekurangan satu atau
lebih P450 enzim dapat digunakan untuk mengevaluasi peran enzim
P450 tertentu dalam aktivasi xenobiotik
Induksi sitokrom P450, Reagen sitokrom P450 meningkatkan laju
biotransformasi xenobiotik. Beberapa enzim P450 dalam mikrosom hati
manusia diinduksi
2. Tahap II Enzim Reaksi
Tahap II reaksi biotransformasi termasuk glucuronidation, sulfonasi (lebih
umum disebut sulfation), asetilasi, metilasi, konjugasi dengan glutation (sintesis
asam mercapturic), dan konjugasi dengan asam amino seperti glisin, taurin, dan
asam glutamat.
Reaksi fase II umumnya melanjutkan jauh lebih cepat daripada tahap I
reaksi. Oleh karena itu, tingkat penghapusan xenobiotik yang ekskresi
tergantung pada biotransformasi oleh sitokrom P450 diikuti oleh fase II konjugasi
umumnya ditentukan oleh reaksi pertama.
Metilasi
Metilasi, jalur kecil biotransformasi, umumnya menurun kelarutan air dari
xenobiotik dan masker kelompok fungsional yang mungkin akan terkonjugasi
oleh enzim fase II lainnya.
Asetilasi
N-Acetylation adalah rute utamabiotransformasi untuk xenobiotik yang
mengandung amina aromatik (R-NH
2
) atau kelompok hidrazin (R-NH-NH
2
),yang
dikonversi menjadi amida aromatik (R-NH-COCH
3
) dan Hydrazide (R-NH-NH-
COCH
3
), masing-masing.
Asam Amino Konjugasi,
Dua jalur utama dimana xenobiotik yang terkonjugasi dengan asam
amino diilustrasikan dalam. Jalur pertama melibatkan konjugasi xenobiotik
yang mengandung gugus asam karboksilat dengan gugus amino dari
asam amino seperti glisin, glutamin, dan taurin
Glutathione Konjugasi
Konjugasi xenobiotik dengan glutathione mencakup sebuah array besar
xenobiotik elektrofilik, atau xenobiotik yang dapat biotransformed untuk
elektrofil


D. ADME Toksikan
Perhitungan dan penetapan terhadap waktu absorpsi, distribusi,
biotransformasi serta ekskresi dari bahan kimia dalam tubuh disebut
farmakokinetik atau toksikokinetik.Bahan kimia yang diserap ke dalam aliran
darah melalui salah kulit, paru-paru, dan saluran pencernaan didistribusikan ke
seluruh tubuh ke daerah yang dapat menghasilkan kerusakan organ target atau
jaringan target Toksikan dikeluarkan dari sirkulasi sistemik oleh biotransformasi,
ekskresi, dan penyimpanan di berbagai tempat di tubuh
Faktor faktor yang mempengaruhi jalannya disposisi dari suatu bahan kimia
dalam tubuh, antara lain :
(1) fraksi obat yang terabsorpsi serta laju absorpsi yang kurang, sehingga tak
mencapai konsentrasi yang dapat menyebabkan efek toksik.
(2) fokus dari distribusi suatu toksikan terkumpul dalam jaringan, bukannya organ
target, sehingga mengurangi toksisitasnya
(3) Biotransformasi kimia dari toksikan
(4) laju eliminasi suatu bahan kimia dari organ, makin kecil konsentrasinya dalam
suatu jaringan, makin mengurangi potensi toksiknya.

1. Membran Sel
Toksikan umumnya melewati membran dari sel, seperti epitel berlapis
kulit, lapisan sel tipis paru-paru atau saluran pencernaan, endotelium kapiler, dan
sel-sel organ target atau jaringan. Protein masuk dalam bilayer. Toksikan dapat
melewati membran sel dengan melalui transpor pasif (tanpa energi) maupun
transport khusus (butuh energi). Kebanyakan toksikan melintasi membran
melalui difusi sederhana. Molekul hidrofilik kecil (sampai berat molekul sekitar
600) menembus membran melalui pori-pori berair, sedangkan molekul hidrofobik
berdifusi melintasi daerah lipid membran. Mayoritas toksikan adalah molekul
organik yang lebih besar dengan berbeda kelarutan dalam lemak.
2. Transport aktif
Ciri sistem transpor aktif:
(1) Bahan kimia yang bergerak melawan gradien elektrokimia atau konsentrasi,
(2) sistem dalam keadaan jenuh pada konsentrasi substrat yang tinggi
(Transport maksimum),
(3) selektif untuk bahan kimia tertentu dan dapat terjadi penghambatan kompetitif
antara senyawa yang diangkut oleh transporter yang sama, serta
(4) sistem ini membutuhkan energi
Terdapat sejumlah sistem transpor aktif yang berbeda untuk endobiotik dan
xenobiotik. Masing-masing transpor aktif memiliki substrat tertentu.
Difusi terfasilitasi
Difusi terfasilitasi adalah melibatkan transport-carrier yang memiliki sifat-
sifat transpor aktif, tetapi substrat tidak bergerak melawan gradien
elektrokimia atau konsentrasi dan proses transport tidak memerlukan
masukan energi.
Proses Transport Tambahan
Bentuk lain dari transport khusus, termasuk fagositosis dan pinositosis,
mekanisme ini untuk molekul yang bergerak di sekitar membran.



3. Absorpsi
Proses melintasnya toksikan melalui membran tubuh dan masuk kedalam
aliran darah disebut absorpsi. Daerah absorpsi yang utama yaitu saluran cerna,
paru-paru, dan kulit. Jalur enteral meliputi semua jalur yang melalui sublingual,
oral dan rektal, sedangkan parenteral meliputi intravena, intraperitoneal,
intramuskular, subkutan dll.
Absorpsi Toksikan oleh Saluran Cerna
Banyak toksikan yang berasal dari lingkungan masuk melalui ingesti
makanan dan diabsorpsi bersama makanan di dalam usus. Penyerapan toksikan
dapat terjadi sepanjang seluruh saluran pencernaan, bahkan dalam mulut dan
dubur. Jika toksikan adalah asam organik atau basa, cenderung diserap melalui
proses difusi sederhana di bagian saluran pencernaan di mana ia berada di
(terionisasi) bentuk paling larut lemak Faktor-faktor seperti luas permukaan, dan
laju aliran darah juga mempengaruhi penyerapan asam organik lemah atau basa.
Jumlah penyerapan toksikan melalui saluran cerna rendah, klebanyakan
melalui difusi sedehana. Zat larut lemak lebih ekstensif diserap dibanding zat
yang larut air.Perubahan pH, luas area total dari villi dan mikrovilli, permeabilitas
villi, serta waktu tinggal (residency time) sangat mempengaruhi penyerapan
toksikan melalui saluran cerna. Data menunjukkan tingkat toksisitas menngkat
ketika dosis dalam keadaan diencerkan berkaitan dengan pengosongan
lambung. Penyerapan dari toksikan dari saluran GI juga tergantung pada sifat
fisik dari senyawa, seperti kelarutan lipid, dan laju disolusi. Peningkatan
kelarutan lipid biasanya meningkatkan penyerapan bahan kimia, dan kecepatan
disolusi berbanding terbalik dengan ukuran partikel.
Jumlah bahan kimia memasuki sirkulasi sistemik setelah pemberian oral
tergantung pada jumlah diserap ke dalam sel-sel saluran cerna, biotransformasi
dan ekstraksi oleh hati ke dalam empedu. Eliminasi bahan kimia sebelum masuk
ke sirkulasi sistemik disebut eliminasi presystemik, atau efek lintas pertama.
Penyerapan juga kadang-kadang tergantung pada biotransformasi oleh bakteri
saluran cerna.
Penyerapan toksikan oleh Paru Toksikan yang diserap oleh paru-paru
biasanya gas, uap cairan yang mudah menguap atau aerosol. Ketika gas yang
dihirup ke dalam paru-paru, molekul gas berdifusi dari ruang alveolar ke dalam
darah dan kemudian larut sampai molekul gas dalam darah berada dalam
kesetimbangan dengan molekul gas dalam ruang alveolar. Pada keadaan
setimbang, rasio konsentrasi kimia dalam darah dan kimia dalam fase gas
adalah konstan. Rasio kelarutan ini disebut koefisien partisi darah ke gas.
Konstanta ini unik untuk setiap gas. Ketika kesetimbangan tercapai, laju
perpindahan molekul gas dari ruang alveolar darah sama tingkat pemindahan
darah dari ruang alveolar.
Tingkat penyerapan gas di paru-paru tergantung pada rasio kelarutan
toksikan (konsentrasi dalam darah / konsentrasi dalam fase gas sebelum atau
pada keadaan jenuh) pada saat dalam keadaan setimbang. Untuk gas dengan
rasio kelarutan sangat rendah, laju perpindahan tergantung terutama pada aliran
darah melalui paru-paru (perfusi terbatas), sedangkan untuk gas dengan rasio
kelarutan tinggi, laju perpindahan terutama fungsi dari laju dan kedalaman
respirasi (ventilasi terbatas).
Darah membawa molekul gas terlarut ke seluruh tubuh. Dalam setiap
jaringan, molekul gas ditransfer dari darah ke jaringan sampai kesetimbangan
tercapai. Setelah melepas bagian dari gas ke jaringan, darah kembali ke paru-
paru untuk mengambil lebih banyak gas. Proses berlanjut sampai gas mencapai
keseimbangan antara darah dan jaringan masing-masing. Pada keadaan ini,
tidak ada penyerapan gas terjadi selama konsentrasi tetap konstan, karena
steady state telah tercapai.
4. Gas dan Uap
Penyerapan gas inhalasi terjadi terutama di paru-paru. Namun, sebelum
gas mencapai paru-paru, melewati hidung, dengan turbinates, yang
meningkatkan luas permukaan. Karena mukosa hidung ditutupi oleh cairan,
molekul gas dapat dipertahankan oleh hidung dan tidak mencapai paru-paru jika
mereka sangat larut dalam air atau bereaksi dengan komponen permukaan sel.
Oleh karena itu, hidung bertindak sebagai "pembersih" untuk gas yang larut
dalam air dan gas yang sangat reaktif.
Ketika gas yang dihirup ke dalam paru-paru, molekul gas berdifusi dari
ruang alveolar ke dalam darah dan kemudian larut sampai molekul gas dalam
darah berada dalam kesetimbangan dengan molekul gas dalam ruang alveolar.
Pada keadaan setimbang, rasio konsentrasi kimia dalam darah dan kimia dalam
fase gas adalah konstan. Rasio kelarutan ini disebut koefisien partisi darah ke
gas. Konstanta ini unik untuk setiap gas. Ketika kesetimbangan tercapai, laju
perpindahan molekul gas dari ruang alveolar darah sama tingkat pemindahan
darah dari ruang alveolar.
Tingkat penyerapan gas di paru-paru tergantung pada rasio kelarutan
toksikan (konsentrasi dalam darah / konsentrasi dalam fase gas sebelum atau
pada keadaan jenuh) pada saat dalam keadaan setimbang. Untuk gas dengan
rasio kelarutan sangat rendah, laju perpindahan tergantung terutama pada aliran
darah melalui paru-paru (perfusi terbatas), sedangkan untuk gas dengan rasio
kelarutan tinggi, laju perpindahan terutama fungsi dari laju dan kedalaman
respirasi (ventilasi terbatas). Darah membawa molekul gas terlarut ke seluruh
tubuh. Dalam setiap jaringan, molekul gas ditransfer dari darah ke jaringan
sampai kesetimbangan tercapai. Setelah melepas bagian dari gas ke jaringan,
darah kembali ke paru-paru untuk mengambil lebih banyak gas. Proses berlanjut
sampai gas mencapai keseimbangan antara darah dan jaringan masing-masing.
Pada keadaan ini, tidak ada penyerapan gas terjadi selama konsentrasi tetap
konstan, karena steady state telah tercapai.

Aerosol dan Partikel
Hal yang mempengaruhi penyerapan setelah terpapar aerosol
adalah ukuran aerosol dan kelarutan dalam air zat kimia yang terdapat
dalam aerosol. Daerah pengendapan molekul aerosol tergantung pada
ukuran partikel. Partikel 2 sampai 5 m disimpan terutama di daerah
tracheobronchiolar dari paru-paru, dari mana mereka dibersihkan oleh
gerakan retrograde dari lapisan lendir di bagian bersilia saluran
pernapasan. Partikel akhirnya dapat ditelan dan diserap dari saluran
pencernaan. Partikel 1 m dan lebih kecil menembus kantung alveolar
paru-paru. Mereka mungkin diserap ke dalam darah atau dibersihkan
melalui limfatik setelah memulung oleh makrofag alveolar.
Pembersihan atau penyerapan partikel dari alveoli melalui tiga
mekanisme utama. Pertama, partikel dapat dibersihkan dari alveoli oleh
proses fisik melalui cara diendapkan pada lapisan cairan alveoli yang
disedot ke eskalator mukosiliar daerah trakeobronkial kemudian diangkut
ke mulut dan dapat tertelan. Kedua, partikel dari alveoli dapat dihilangkan
dengan fagositosis oleh fagosit berinti satu, makrofag. Sel-sel ini
ditemukan dalam jumlah besar di paru-paru normal dan mengandung
banyak partikel fagositik, eksogen dan endogen. Sel-sel ini akan
bermigrasi ke ujung distal dari eskalator mukosiliar dan dibersihkan dan
akhirnya tertelan. Ketiga, pembersihan dapat terjadi melalui limfatik,
meskipun partikulat dapat tetap berada dalam jaringan limfatik untuk
waktu yang lama. Tingkat klirens oleh paru-paru dapat diprediksi oleh
kelarutan senyawa dalam cairan paru-paru. Semakin rendah kelarutan,
semakin rendah tingkat pembersihannya dari paru-paru.




5. Penyerapan toksikan Melalui Kulit
Kulit manusia datang ke dalam kontak dengan banyak agen betoksikan.
Untungnya, kulit tidak terlalu permeabel dan karena itu merupakan pengahalang
yang relatif baik untuk memisahkan organisme dari lingkungan. Namun,
beberapa bahan kimia dapat diserap oleh kulit dalam jumlah yang cukup untuk
menghasilkan efek sistemik. Namun, beberapa bahan kimia dapat diserap oleh
kulit dalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan efek sistemik.
Toksikan harus melewati epidermis atau pelengkap (folikel kelenjar
keringat dan minyak dan rambut) utnuk bisa terserap. Bahan kimia yang diserap
melalui kulit harus melewati beberapa lapis sel sebelum memasuki darah dan
getah bening kapiler pada dermis. Stratum korneum (lapisan tanduk)merupakan
penentu laju penyerapan melalui kulit
Semua toksikan bergerak melintasi stratum korneum oleh difusi pasif.
Permeabilitas kulit tergantung pada kedua difusivitas dan ketebalan stratum
korneum. Misalnya, stratum corneum lebih tebal pada telapak tangan dan kaki
(400 sampai 600 m di daerah berperasaan) daripada di lengan, punggung, kaki,
dan perut (8 sampai 15 m).
Penyerapan perkutan juga terdiri dari difusi toksikan melalui lapisan
bawah epidermis (stratum granulosum, spinosum, dan germinativum) dan
dermis. Lapisan sel ini, yang jauh lebih rendah daripada stratum korneum
sebagai penghalang, mengandung pori, media difusi air nonselektif. Toksikan
melewati daerah ini dengan difusi dan masuk ke sirkulasi sistemik melalui
berbagai kapiler vena dan limfatik dalam dermis.

6. Penyerapan Toksikan setelah pemberian melalui rute khusus
Selain penyerapan melalui kulit, paru-paru, atau saluran pencernaan, bahan
kimia dapat diberikan kepada hewan laboratorium dengan rute khusus,
termasuk (1) intraperitoneal, (2) subkutan, (3) intramuskular, dan (4) rute
intravena. Rute intravena memperkenalkan toksikan langsung ke dalam aliran
darah, menghilangkan proses penyerapan. Jika toksikan yang disuntikkan
intraperitoneal, sebagian besar bahan kimia memasuki hati melalui sirkulasi
portal sebelum mencapai sirkulasi umum. Oleh karena itu, senyawa
intraperitoneal diberikan dapat benar-benar diekstraksi dan dimetabolisme oleh
hati dengan ekskresi berikutnya ke empedu tanpa memperoleh akses ke
sirkulasi sistemik. Toksikan menampilkan first-pass effect dengan toksisitas
selektif untuk organ selain hati dan saluran pencernaan, diharapkan menjadi
kurang toksik bila diberikan intraperitoneal daripada ketika disuntikkan
intravena, intramuskuler, atau subkutan.

7. Distribusi
Setelah memasuki aliran darah, toksikan mengalami distribusi
(translokasi) ke seluruh tubuh
8. Volume Distribusi
Jumlah cairan tubuh dapat dibagi menjadi tiga kompartemen yang
berbeda: (1) cairan plasma, (2) cairan interstitial, dan (3) cairan intraseluler. .
Cairan ekstraseluler terdiri dari cairan plasma ditambah cairan interstitial.
Konsentrasi dari toksikan dalam darah sangat tergantung pada volume distribusi.
Konsentrasi tinggi akan diamati dalam plasma jika bahan kimia didistribusikan ke
dalam cairan plasma saja, dan konsentrasi yang jauh lebih rendah akan tercapai
jika didistribusikan ke daerah cairan yang lebih besar, seperti air tubuh total.
Beberapa toksikan tidak melewati membran sel dengan mudah sehingga
distribusinya terbatas, sedangkan toksikan lain melewati membran sel dan
didistribusikan ke seluruh tubuh. Beberapa toksikan terakumulasi dalam bagian-
bagian tertentu dari tubuh sebagai akibat dari protein yang mengikat, transpor
aktif, atau kelarutan tinggi dalam lemak.
Penyimpanan toksikan di Jaringan
Karena hanya fraksi bebas dari bahan kimia yang berada dalam
kesetimbangan di seluruh tubuh, pengikatan ataupun pelarutan dalam konstituen
tubuh tertentu sangat mengubah distribusi xenobiotik

Protein Plasma sebagai Storage Depot
Beberapa protein plasma mengikat xenobiotik serta beberapa konstituen
fisiologis tubuh. Seperti digambarkan dalam, albumin, transferin, globulin, dan
lipoprotein dapat mengikat sejumlah besar senyawa yang berbeda.

Hati dan Ginjal sebagai Storage Depot
Hati dan ginjal memiliki kapasitas tinggi untuk mengikat banyak bahan
kimia. Kedua organ ini mungkin lebih terkonsentrasi oleh toksikan daripada
semua organ lainnya. Protein seperti ligandin dan metallothionein memiliki
afinitas tinggi untuk banyak senyawa organik dan logam.
Lemak sebagai Storage Depot Banyak toksikan sangat lipofilik didistribusikan
dan terkonsentrasi dalam lemak tubuh. Dengan demikian, sejumlah besar
toksikan dengan koefisien partisi lipid / air yang tinggi dapat disimpan dalam
lemak tubuh. Penyimpanan menurunkan konsentrasi suatu toksikan pada organ
sasaran; Oleh karena itu, toksisitas senyawa tersebut dapat diharapkan menjadi
kurang parah pada orang obesitas dibandingkan individu yang kurus.
Tulang sebagai Storage Depot
Serapan tulang terhadap xenobiotik terjadi melalui pertukaran yang terjadi
antara permukaan tulang kristal hidroksiapatit dan cairan ekstrasel.
Darah-Otak Barrier
Penghalang darah-otak, kurang permeabel dibandingkan sebagian besar
wilayah lain dari tubuh. Ada empat sebab mengapa toksikan tidak memasuki
SSP dengan mudah. Pertama, sel-sel endotel kapiler SSP bergabung erat,
meninggalkan sedikit atau tidak ada pori-pori antara sel-sel. Kedua, sel-sel
endotel kapiler otak mengandung protein multidrug-resistant ATP-dependent
yang memancarkan beberapa bahan kimia kembali ke dalam darah. Ketiga,
kapiler dalam SSP sebagian besar dikelilingi oleh proses sel glial (astrosit).
Keempat, konsentrasi protein dalam cairan interstitial dari SSP jauh lebih rendah
dibandingkan dalam cairan tubuh lainnya, membatasi gerakan senyawa larut air
dengan transportasi paraseluler Kelarutan dalam lemak dan derajat ionisasi
merupakan penentu penting dari tingkat masuknya senyawa ke dalam CNS.
Peningkatan kelarutan lemak meningkatkan tingkat penetrasi toksikan ke dalam
SSP, sedangkan ionisasi sangat mengurangi itu. Beberapa xenobiotik, meskipun
sangat sedikit, tampaknya masuk ke otak melalui proses transpor yang dimediasi
carrier. Penghalang Darah-Otak belum sempurna ketika masih bayi, sehingga
bahan kimia lebih bersifat toksik pada bayi ketimbang orang dewasa.
Edistribusi toksikan
Arah aliran darah dan afinitas suatu organ atau jaringan adalah faktor yang
paling penting yang mempengaruhi distribusi xenobiotik. Bahan kimia dapat
memiliki afinitas mengikat pada binding site atau pada konstituen seluler
Ekskresi
Toksikan dikeluarkan dari tubuh dengan beberapa rute. Banyak xenobiotik,
meskipun, harus biotransformed untuk lebih banyak produk yang larut dalam
air sebelum mereka dapat diekskresikan ke dalam urin.
Ekskresi urin
Toksikan diekskresikan ke dalam urin oleh mekanisme yang sama oleh
ginjal dalam membersihkan produk akhir metabolisme perantara dari tubuh:
filtrasi glomerulus, tubulus ekskresi oleh difusi pasif, dan sekresi tubular aktif.
Senyawa sampai berat molekul sekitar 60.000 disaring di glomeruli. Tingkat
protein plasma mengikat mempengaruhi tingkat filtrasi, karena kompleks
protein-xenobiotik terlalu besar untuk melewati pori-pori glomeruli.
Toksikan yang disaring oleh glomerulus dapat tetap berada dalam lumen
tubular dan dibuang dengan urin atau mungkin diserap kembali seluruh sel-sel
tubular dari nefron kembali ke dalam aliran darah. Toksikan dengan koefisien
partisi lipid / air yang tinggi diserap secara efisien, sedangkan senyawa polar
dan ion diekskresikan dengan urin. Xenobiotik juga dapat diekskresikan ke
dalam urin oleh sekresi aktif. menggambarkan berbagai keluarga transporter
di ginjal. Beberapa xenobiotik kurang polar dapat berdifusi ke dalam lumen.
Berbeda dengan filtrasi, toksikan teriat protein dapat mengalami transpor aktif.
Tubulus proksimal ginjal menyerap kembali protein plasma kecil yang disaring
di glomerulus. Sebuah toksikan yang mengikat protein-protein kecil dapat
dibawa ke sel-sel tubulus proksimal dan menimbulkan toksisitas.

Ekskresi Bilier
Hati menghilangkan zat-zat toksik dari darah setelah penyerapan dari
saluran pencernaan, karena darah dari saluran pencernaan melewati hati
sebelum mencapai sirkulasi umum. Dengan demikian, hati dapat mengekstrak
senyawa dari darah dan mencegah distribusi mereka ke bagian lain dari
tubuh. Selain itu, hati adalah tempat utama dari biotransformasi toksikan, dan
metabolit yang terbentuk dapat diekskresikan langsung kedalam empedu.
Xenobiotik dan / atau metabolitnya memasuki usus dengan empedu dapat
dikeluarkan dengan kotoran atau menjalani sirkulasi enterohepatik. Setelah
senyawa diekskresikan ke dalam empedu dan masuk usus, dapat diserap
kembali atau dihilangkan dengan kotoran. Banyak senyawa organik
terkonjugasi sebelum ekskresi dalam empedu.
Usus Ekskresi
Banyak bahan kimia dalam tinja langsung dipindahkan dari darah ke dalam usus
oleh difusi pasif. Dalam beberapa kasus, pengelupasan kulit yang cepat dari sel-
sel usus dapat berkontribusi pada ekskresi fekal dari beberapa senyawa.
Dinding Usus dan Flora Normal
Biotransformasi Mukosa dan ekskresi-balik ke dalam lumen usus terjadi
oleh banyak senyawa. Telah diperkirakan bahwa 30 sampai 42 persen dari
bahan kering kotoran berasal dari bakteri.
Kelenjar susu
Sekresi senyawa toksik ke dalam susu sangat penting diketahui karena (1)
bahan toksik dapat melewati susu dari ibu ke anak dan (2) senyawa dapat
ditularkan dari sapi kepada orang-orang dalam produk susu. Agen toksik
diekskresikan ke dalam susu dengan difusi sederhana. Karena susu lebih
asam (pH <6,5) dibandingkan plasma, senyawa basa dapat terkonsentrasi
dalam susu, sedangkan senyawa asam dapat mencapai konsentrasi yang
lebih rendah dalam susu daripada di plasma. Bahwa sekitar 3 sampai 4
persen susu terdiri dari lipid dan kadar lemak kolostrum setelah kelahiran
bahkan lebih tinggi, xenobiotik larut lipid berdifusi bersama dengan lemak
dari plasma ke dalam kelenjar susu dan diekskresikan dengan susu selama
menyusui.
Keringat dan Air liur
Ekskresi agen toksik dalam keringat dan air liur secara kuantitatif kurang
penting. Senyawa toksik diekskresikan ke dalam keringat dapat menghasilkan
dermatitis






Kesimpulan
Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan agen toksik.
Tergantung pada sifat fisik dan kimianya, agen toksik dapat diserap oleh saluran
pencernaan, paru-paru, dan / atau kulit. Banyak bahan kimia memiliki toksisitas
yang melekat sangat rendah tetapi harus diaktifkan dengan biotransformasi
menjadi metabolit toksik, dan respon toksik tergantung pada tingkat produksi
metabolit toksik. Dengan demikian, respon toksik yang diberikan oleh bahan
kimia yang kritis dipengaruhi oleh tingkat penyerapan, distribusi, biotransformasi,
dan ekskresi.