TUGAS KIMIA MEDISINAL

METABOLISME DEXTROMETHORPHAN

Disusun oleh:
Kelompok 1
Kelas: D
Nama
Mega Hijriawati
Kurnia Megawati
Imas Laili Lestari
Nadhira Mahda Dinar

NPM
260110130121
260110130122
260110130123
260110130124

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2016

METABOLISME DEXTROMETHORPHAN

REVIEW ARTIKEL The Role Of CYP2D6 in Primary and Secondary Oxidative

Metabolism of Dextromethorphan: In Vitro Studies Using Human Livermicrosomes
A. Pendahuluan
Dextromethorphan dimetabolisme secara luas dimetabolisme oleh hati melalui O- dan
N-demethylation diikuti dengan konjugasi. Dextromethorphan melalui proses fase I
pada biotransformasi. Fase I biotransformasi meliputi beberapa reaksi antara lain:
1.
2.
3.
4.

Oksidasi : Proses pengikatan oksigen

Reduksi : Proses pelepasan oksigen
Hidrolisis : Proses pemecahan molekul air
Hidrasi : Proses di mana ion dikelilingi oleh molekul-molekul air yang
tersusun dalam keadaan tertentu

Reaksi fase I yang dilalui oleh dextromethorphan adalah reaksi oksidasi, artinya
terjadi proses pengikatan oksigen pada dextromethorphan hingga membentuk
metabolitnya.
Reaksi oksidasi dibagi menjadi 3 jenis menurut enzim yang mengkatalisisnya:
1. Oksidasi dengan mikrosom sitokrom P450
Mikrosom adalah fragmen RE dalam bentuk bulat yang diperoleh apabila suatu
jaringan hati dihomogenisasi pada 10-100s. dalam sistem transferase oksigen
terminal enzim yang digunakan adalah sitokrom P450. yaitu, enzim yang
mereduksi ligan karbon monoksida yang mempunyai absorpsi spektrum
maksimum pada 450nm. Di bawah enzim ini, atom oksigen dari oksigen
molekuler dipindahkan ke molekul obat (DH---DOH). Sisa atom oksigen
mengikat dua proton dan membentuk air.
2. Oksidasi dengan mikrosom non sitokrom P450
Oksidasi ini memberikan efek sebagai berikut:
a. Sulfoksidasi senyawa sulfur nukleofilik, contoh pada metimazol.
b. Hidroksilamin dari amin sekunder, contoh pada desimipramin, nortriptilen.
c. Amin oksida dari amin tersier pada guanethidin dan brompheniramin.

3. Oksidasi non mikrosom

Oksidasi yang terjadi oleh enzim non mikrosomal seperti

dehidrogenase alkohol, aldehid dan oksidase monoamin dan
diamin. Sistem enzim mikrosomal hati yang berperan dalam
biotransformasi obat terletak di dalam Retikulum Endoplasma
halus di sel hepatosit. Konjugasi glukoronidase dan reaksi
oksidase

lainnya

dikatalisis

oleh

enzim-enzim

mikrosomial

tersebut. Meskipun tidak terlalu dibutuhkan, pengaruh solubilitas

suatu obat dalam lemak merupakan factor penting dari obat-obat
yang dimetabolisme oleh sistem mikrosomal (Anief, 1990).
Enzim

non

mikrosomal

mikrosomal,mempunyai

seperti

kemampuan

halnya

untuk

enzim

mengkatalisis

hidrolisis dari suatu obat. Pengaruh patologi seperti halnya

penyakit hati dapat mempengaruhi biotransformasi obat secara
signifikan. Sebagai contoh sirosis.
Reaksi

fase

pada

dasarnya

tidak

bertujuan

untuk

menyiapkan obat untuk di ekskresikan, tetapi bertujuan untuk

menyiapkan senyawa yang digunakan untuk metabolisme fase
II. Sistem enzim yang terlibat dalam reaksi oksidasi adalah sistem
enzim mikrosomal yang disebut juga sebagai Mixed Function
Oxidases (MFO) atau sistem monooksigenase. Komponen utama
dari MFO adalah sitokrom P450, yaitu komponen oksidasi terminal
dari suatu sistem transfer elektron yang berada pada retikulum
endoplasmik yang bertanggung jawab terhadap reaksi-reaksi
oksidasi obat dan digolongkan sebagai enzim yang mengandung
haem (suatu haemprotein) dengan protoperfirin IX sebagai gugus
protestik (Gordon dan Skett, 1986).
Dextromethorphan mengalami metabolisme di hepar oleh
enzim sitokrom P-450 dan diubah menjadi dextrophan yang
mempunyai derivate lebih aktif dan poten sebagai antagonis
NMDA. Sistem P-450 adalah sebuah kelompok enzim (isozim)
yang terjadi dalam kebanyakan sel, tetapi terutama sangat

banyak dalam hati. Banyak obat dapat menginduksi peningkatan

kadar sitokrom P-450, yang menyebabkan suatu peningkatan
kecepatan metabolisme obat penginduksi tersebut atau obat-obat
lain

yang

dibiotransformasi

oleh

system

P-450.

Banyak

obat menghambat system P-450 dan bisa memperkuat kerja obat

lain yang dimetabolisme oleh enzim sitokrom.

B. Fase I Biotransformasi
Klasifikasi Oksidasi
MICROSOMAL
dikatalisis oleh:
- Sitokrom P-450 (CYP)
- FMO (Microsomal flavincontaining monooxygenase)

NON-MICROSOMAL
dikatalis oleh:
- MAO

(Monoamino-oxidases)

mitokondria
Mo-containing oxidase (sitosol): Xanthin

oxidase dan Aldehyde oxidase

Alcohol-dan aldehyde dehydrogenases
(ADH, ALDH) - sitosol

C. Oksidasi dikatalisis oleh sitokrom P450 (CYP)

CYP adalah enzim yang sangat serbaguna karena dapat mengkatalisasi berbagai jenis
reaksi, dari mana tiga jenis disajikan di bawah ini.
1. Oksigenasi melibatkan penyisipan atom O (dari O2) ke dalam ikatan C-H,
membentuk metabolit terhidroksilasi, atau menjadi C = ikatan rangkap C,
membentuk epoksida. Metabolit terhidroksilasi yang mungkin stabil, atau
tidak stabil. Dari kelompok metabolit terhidroksilasi yang tidak stabil dapat
mengalami pemotongan (pecah) spontan: gugus alkil, amonia, atom halogen,
atau atom sulfur; Reaksi tersebut disebut dealkilasi oksidatif, deaminasi
oksidatif, dehalogenasi oksidatif, dan desulfuration oksidatif.

2. CYP juga dapat mengkatalisis dehidrogenasi, pengurangan atom H dari

molekul obat

3. CYP juga dapat mengkatalisis reduksi, dengan mentransfer hanya 1 elektron

untuk senyawa (misalnya dalam reaksi dehalogenasi reduktif) atau sebanyak 6
elektron untuk kelompok nitro, sehingga mengubahnya menjadi sebuah gugus
amino (pengurangan nitro).

D. Metabolisme Dextromethorphan
Obat

dextromethorphan

ada

pada

reaksi

CYP

yang

kedua,

yaitu

Penambahan/pemasukan Oksigen yang kemudian menghasilkan metabolit tak stabil

yang kemudian mengalami perpotongan menjadi dua molekul. Pada reaksi ini
terdapat dua jalur yaitu N-dealkilasi dan O-dealkilasi.
a. Jalur O-dealkylation
Pada jalur metabolisma pertama dextromethorphan akan mengalami
oksidasi pertama dengan bantuan enzim P450-2D6 melalui reaksi Odealkylation

Sumber

gambar:

http://www.lib.pte.hu/TAMOP411C0001PTE/

%C3%81OK/Pharmacokinetics/5-Biotransformation%20of%20drugs-I.pdf
Sitokrom P450 2D6 adalah enzim dalam tubuh manusia yang dikode gen
CYP2D6. CYP2D6 diekspresikan paling banyak oleh hati, juga area SSP.
Berikut kinerja CYP2D6 pada kondisi tertentu:
1. Poor Metabolizer sedikit atau CYP2D6 tidak berfungsi
2. Intermediate/Metabolizer metabolisme obat pada kecepatan tertentu
diantara poor dan extensive
3. Extensive Metabolizer - CYP2D6 berfungsi dengan normal
4. Ultrarapid Metabolizer- beberapa salinan gen CYP2D6 diekspresikan,
menyebabkan fungsi CYP2D6 diatas normal (Bertilsson et al, 2002).
Pada jalur O-dealkilasi, dextromethorphan akan menghasilkan
Dextrorphan (DXO). DXO akan dioksidasi lagi (secondary oxidation) pada

tahap

N-dealkilasi

dengan

bantuan

P450-3A (CYP3A)

menjadi

3-

Hidroxymorphinan (3HM).

b. Jalur N-dealkilasi
Jalur metabolisme kedua dextromethorphan akan dioksidasi dengan bantuan
enzim CYP3A (CYP3A4 dan CYP3A5) melalui reaksi N-dealkilasi.

Sumber gambar: http://www.lib.pte.hu/TAMOP411C0001PTE/

%C3%81OK/Pharmacokinetics/5-Biotransformation%20of%20drugs-I.pdf
CYP3A4 adalah anggota dari sitokrom P450 kelompok enzim untuk
oksidasi. Beberapa anggota lain dari kelompok ini juga terlibat dalam
metabolisme obat, tetapi CYP3A4 adalah yang paling umum dan yang paling
serbaguna. Semua anggota famili adalah hemoprotein , yaitu protein yang
mengandung heme kelompok dengan atom besi. Pada manusia, protein
CYP3A4 dikodekan oleh gen CYP3A4 .
CYP3A5 mengkodekan anggota dari superfamili sitokrom P450
enzim. Seperti kebanyakan sitokrom P450, CYP3A5 yang dinyatakan dalam
prostat dan hati. Hal ini juga dinyatakan dalam epitel dari usus kecil dan usus
besar untuk penyerapan dan dalam jumlah kecil di saluran empedu, mukosa
hidung, ginjal, korteks adrenal, epitel mukosa lambung dengan metaplasia
intestinal, kandung empedu, saluran diselingi pankreas, sel kepala paratiroid
dan korpus luteum ovarium (pada tingkat protein) (Hashimoto et al,1993).

Sumber gambar: http://www.lib.pte.hu/TAMOP411C0001PTE/

%C3%81OK/Pharmacokinetics/5-Biotransformation%20of%20drugs-I.pdf
Reaksi N-dealkilasi menghasilkan 3-Methoxymorphinan (3MM).
3MM akan dioksidasi kembali dengan CYP6D2 melalui O-dealkilasi
menghasilkan 3HM.
Secara garis

besar,

reaksi

biotransformasi

yang

dialami

dextromethorphan dapat dijelaskan pada gambar berikut:

Jalur metabolisme dextromethorphan pertama terjadi pada 90% orang,

sedangkan jalur metabolisme dextromethorphan kedua terjadi pada 10%. Pada orang
yang mengalami metabolisme pada jalur 2 dikarenakan kurangnya enzim CYP6D2.
3MM tidak memiliki sifat psikoaktif, sehingga efektifitas obat akan berkurang (White,
2015).

Metabolisme dekstrometorfan telah diketahui dengan baik dan telah diterima

secara luas bahwa aktivitas terapeutik dekstrometorfan ditentukan oleh metabolit
aktifnya yaitu dextrorphan. Dekstrometorfan mengalami metabolisme di hepar oleh
enzim sitokrom P-450 dan diubah menjadi dextrorphan yang mempunyai derivat lebih
aktif dan poten sebagai antagonis NMDA
Di dalam hepar, dekstrometorfan mengalami proses demethylasi oleh enzim
CYP2D6 dan sitokrom P450 menjadi D-methoxymorphinan, D-hydroxymorphinan
dan dexthrorphan. CYP2D6 berperan penting dalam metabolisme dextromethorphan
menjadi bentuk inaktif. Sebagian populasi mengalami defisiensi enzim CYP2D6
sehingga metabolisme obat tersebut terganggu sehingga durasi dan efek obat tersebut
mengalami peningkatan tiga kali lipat. Dari ketiga hasil proses demethylasi,
dexthrorphan merupakan metabolit senyawa antitusif yang paling banyak dihasilkan,
sedangkan dari seluruh dosis dekstrometorfan, hanya 15% saja yang diubah menjadi
metabolit minor, yaitu D-methoxymorphinan dan D-hydroxymorphinan.
Waktu paruh dextromethorphan adalah 2 -4 jam pada orang yang memiliki
metabolisme yang baik dan 24 jam pada orang yang tidak memiliki metebolisme yang
baik . Hasil ekskresi dekstrometorfan tergantung pada metabolism di hepar, sampai
11% dapat diekskresikan dalam bentuk tidak berubah dan sampai 100% dapat
diekskresikan dalam bentuk senyawa morphin yang terkonjugasi. Dektrometorfan
terutama diekskresikan melalui urine

DAFTAR PUSTAKA

Anief,

M.

1990.

Perjalanan

dan

Nasib

Obat

Dalam

Badan.

Yogyakarta: Gajah Mada University Press. Hal. 1.

Bertilsson L, Dahl ML, Daln P, Al-Shurbaji A. 2002. Molecular
genetics

of

CYP2D6:

clinical

relevance

with

focus

on

psychotropis drugs. Br J Clin Pharmacol. 53(2)

Gordon. G., and Skett, D. 1986. Introduction to Drugs. Metabolism, 2nd ed. USA:
Chapman and Hall.
Hashimoto H, Toide K, Kitamura R, Fujita M, Tagawa S, Itoh S, Kamataki T.
1993. Struktur Gene dari CYP3A4, bentuk dewasa-spesifik sitokrom P450 di
hati manusia, dan kontrol transkripsi. European Journal of Biochemistry. 218
(2)
University Library of Pecs and Centre Learning. Biotransformation. Available online
on

http://www.lib.pte.hu/TAMOP411C0001PTE/

%C3%81OK/Pharmacokinetics/5-Biotransformation%20of%20drugs-I.pdf
[diakses pada 10 September 2016]
White, William. 2015. 9 Physiological Effects of DXM. Tersedia online di
https://erowid.org/chemicals/dextromethorphan/faq/dextromethorphan_physiol
ogical.shtml [diakses 10 Sept 2016].