Skenario 3

1. Video: Merkuri pada ikan

2. Pada pasien dengan gangguan hepar obat di atas sangat direkomendasikan

Pertanyaan pemicu :
1. Apa saja xenobiotik pada skenario diatas sehingga dapat menyebabkan toksisitas dalam tubuh?
2. Bagaimana proses metabolisme berbagai jenis obat-obatan dan senyawa asing ? dan Organ apa
saja yang terlibat ?
3. Hal-hal apa saja yang mempengaruhi proses metabolisme obat dan senyawa asing?

Tujuan Belajar:
1. Mengenal berbagai jenis xenobiotik
2. Mahasiswa mampu menjelaskan metabolisme dan ekskresi produk sisa dan substansi asing
3. Berbagai proses detoxifikasi dan metabolisme produk sisa
a. Fase 1 dan fase 2 metabolisme
b. Faktor-faktor yang mempengaruhi kemampuan detoksifikasi: usia, polimorfisme
genetik, jenis kelamin, penyakit tertentu
4. Berbagai produk sisa metabolisme xenobiotik dan jalur ekskresinya
Jawaban pertanyaan pemicu

1. Xenobiotik dalam skenario di atas adalah merkuri dan parasetamol /acetaminofen

Metabolisme merkuri

Merkuri

Metil merkuri yang terdapat dalam ikan merupakan spesies merkuri yang paling mudah diabsorbsi
tubuh
Metabolisme /eliminasi Merkuri dalam tubuh manusia
Ketika berada dalam darah merkuri mengalami proses yang kompleks serta siklus redoks intraseluler
dan ekstra seluler . In vivo methylasi dan demethylasi juga dapat terjadi. Merkuri mempunyai afinitas
yang tinggi terhadap sulfhydril grup sehingga dapat menginaktivasibanyak reaksi enzimatis, asam
amino dan antioksidan dengan gugus sulfur (Gluthatione/GSH aktif) . Tubuh kita mengeliminasi
merkuri menggunakan Gluthatione (GSH) dan Metalothioenin (MT), 80% logam toksik yang berada
dalam darah akan terikat oleh GSH dan MT di hati, GSH dan MT juga terdapat dalam saraf pusat.
Setelah terikat logam toksik tersebut menjadi inaktif dan dapat diekskresikan.
Paracetamol / acetaminofen

Acetaminophen dimetabolisme di liver oleh enzim sitokrom p450 menjadi metabolit reaktif –
N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) yang dapat menyebabkan nekrosis sel hepar apabila
tidak dikonjugasi dengan glutathione (GSH). Jalur metabolisme acetaminophen yang lain
adalah melalui sulfasi dan glukoronidasi. Acetyl cystein merupakan prekusor dari glutathione

Gambar 1. Jalur metabolism Acetaminophen

.
Gambar 2. acetaminophen-induced hepatic necrosis. APAP Acetaminophen, NAPQI N-Acetyl-p-benzoquinone
imine, CYP cytochrome P-450, GSH reduced glutathione, ROS reactive oxygen species, RNS reactive nitrogen
species, om outer membrane, im inner membrane, MPT mitochondrial permeability transition, BAX Bcl-2-
associated X protein
Kejadian ini meliputi: ( 1 ) metabolisme CYP menjadi metabolit reaktif yang menyebabkan
pengguanaan glutathione dan kovalen yang berikatan dengan protein; ( 2 ) hilangnya
glutathione dengan formasi peningkatan oksigen dan nitrogen spesies reaktif dalam hepatosit
sehingga mengalami perubahan nekrotik; ( 3 ) peningkatan stres oksidatif , yang berhubungan
dengan perubahan dalam homeostasis kalsium dan inisiasi tanggapan transduksi sinyal ,
menyebabkan permeabilitas mitokondria ; ( 4 ) permeabilitas mitokondria, hilangnya potensial
membran mitokondria, dan hilangnya kemampuan mitokondria untuk mensintesis ATP ; dan ( 5
) hilangnya ATP yang mengarah ke nekrosis .

2. Organ hati merupakan tempat utama terjadinya proses detoksifikasi berbagai macam obat
dan senyawa asing yang meliputi 2 fase yaitu :

Fase 1 atau fase fungsionalisasi sehingga zat asing tersebut dapat ditempeli oleh gugus yang
menyebabkan zat tersebut mudah dieksresikan (bersifat polar/larut air), dengan sitokrom p
450 sebagai enzim utama
Fase 2 atau konjugasi dengan penambahan gugus yang menyebabkan senyawa tersebut bersifat
polar sehingga dapat diekskresikan yang meliputi proses utama : metilasi, sulfasi, asetilasi,
glukoronidasi, konjugasi asam amino dan konjugasi glutation

Gambaran proses metabolisme obat-obatan dan senyawa asing

 Gambar 3. Mekanisme detoksifikasi

Fase I
Fase I sistem detoksifikasi, terutama terdiri dari keluarga supergen enzim sitokrom P450 . Dalam
reaksi fase 1, enzim sitokrom P450 (CypP450) menggunakan oksigen dan, sebagai kofaktor,
NADH, untuk menambah kelompok reaktif, seperti radikal hidroksil. Sebagai konsekuensi dari
langkah ini dalam detoksifikasi, adalah produksi molekul reaktif, yang mungkin lebih beracun
dari molekul induk. Jika molekul reaktif tidak lebih dimetabolisme oleh Tahap II konjugasi,
mereka dapat menyebabkan kerusakan protein, RNA, dan DNA dalam sel. Enzim P450 utama
yang terlibat dalam metabolisme obat adalah CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, dan
enzim Cyp2C . Jumlah masing-masing enzim ini hadir dalam hati mencerminkan pentingnya
mereka dalam Metabolisme obat.
 Gambar 4. Tipe Sitokrom P450 mayor
Fase II
Fase II reaksi konjugasi , mengakibatkan xenobiotik yang telah berubah menjadi senyawa yang
larut dalam air yang dapat dikeluarkan melalui urin atau empedu. Beberapa jenis reaksi konjugasi
yang hadir dalam tubuh , termasuk glucuronidation, sulfation, dan glutathione dan asam amino
konjugasi. Reaksi-reaksi ini memerlukan kofaktor melalui dari sumber makanan. Tahap II
detoksifikasi biasanya melibatkan konjugasi di mana berbagai enzim dalam hati. Reaksi konjugasi
ini menetralkan toksin atau racun yang membuat lebih mudah dibuang melalui urin atau empedu.
Enzim-enzim Fase II bertindak pada beberapa racun secara langsung, sementara yang lain terlebih
dahulu harus diaktifkan oleh enzim fase I . Fase II ini meliputi : metilasi,sulfasi, asetilasi,
glukoronidasi, konjugasi asam amino dan konjugasi glutation
Nutrisi yang dibutuhkan oleh enzim fase II detoksifikasi:
 Glutathione konjugasi : Glutathione , vitamin B6
 Asam amino konjugasi : Glycine
 Metilasi : S - adenosyl – metionin
 Sulfation : sistein , metionin , molibdenum
 Asetilasi : Acetyl – CoA
 Glucuronidation : Asam Glucuronat
Gambar 5. Contoh Metabolisme fenitoin fase 1 oleh cytochrome P450 (CYP) dan fase 2 oleh uridin difosfat-
glucuronosyltransferase (UGT). CYP memfasilitasi 4-hidroksilasi fenitoin untuk menghasilkan 5 - (4-hidroksifenil-)-5-
phenylhydantoin (HPPH). Gugus hidroksi berfungsi sebagai substrat untuk UGT yang konjugat molekul asam glukuronat
menggunakan UDP-glukuronat acid (UDP-GA) sebagai kofaktor. Ini mengkonversi sangat hidrofobik molekul untuk
turunan hidrofilik yang lebih besar yang dieliminasi melalui empedu.
Contoh reaksi konjugasi Fase II
3. Hal-hal yang mempengaruhi metabolism obat dan senyawa asing yaitu :
a. Polimorfisme
Beberapa literatur telah menunjukkan hubungan antara polimorfisme genetik sitokrom P450
dengan detoksifikasi. Sebagai contoh polimorfisme di sitokrom P - 450 ( CYP ) 1A1
berhubungan dengan kanker payudara, karena memainkan peran kunci dalam fase I
metabolisme hidrokarbon aromatik polisiklik dan dalam metabolisme estrogen. Selain itu,
polimorfisme sitokrom p450 menentukan kemampuan individu untuk mendetoksifikasi
karsinogen ditemukan dalam asap rokok dan membantu menjelaskan mengapa beberapa orang
bisa merokok dengan kerusakan sederhana untuk paru-paru mereka, sementara yang lain
mengalami kanker paru-paru setelah hanya beberapa dekade merokok. Polymorphisme gen ini
menyebabkan perbedaan dalam aktivitas enzim yang terlibat detoksifikasi.
b. Usia
Jenis kelamin dan usia juga mempengaruhi jenis, jumlah , dan aktivitas berbagai enzim
detoksifikasi . Contoh enzim CYP3A sangat sensitif terhadap hormon . Wanita premenopause
umumnya menunjukkan aktivitas CYP3A4 30-40 persen lebih banyak dibandingkan laki-laki
atau wanita pascamenopause . Enzim CYP3A4 tampaknya diatur oleh progesteron . Karena
CYP3A4 adalah Tahap utama Detoksifikasi jalur untuk obat anti - epilepsi , wanita hamil lebih
mudah mengeliminasi obat ini oleh karena itu memerlukan dosis yang lebih tinggi selama
kehamilan.
c. Penyakit
i. Penyakit yang menyebabkan penurunan aktifitas detoksifikasi : gangguan fungsi hati normal
karena penyakit alkohol , penyakit fatty liver, sirosis bilier, dan hepatocarcinoma. Karena
sebagian besar detoksifikasi terjadi di hati, tidak mengherankan s dapat menyebabkan
aktivitas detoksifikasi yang lebih rendah pada umumnya. Kegiatan Tahap I adalah membran
terkait, sedangkan mayoritas kegiatan Tahap II terjadi dalam sitosol.
ii. Penyakit yang menyebabkan kegiatan peningkatan detoksifikasi: Diabetes tergantung
insulin, Obesitas selama kelaparan. Dalam kondisi ini CYP2E1 mengkatalisis oksidasi etil
alkohol menjadi asetaldehida, dan di samping itu mendetoksifikasi banyak molekul karbon
rantai kecil, termasuk badan-badan keton , yang dihasilkan dari glukoneogenesis dan
pemecahan asam lemak. Alasan CYP2E1 diinduksi dalam kondisi ini tidak sepenuhnya
dipahami.

Jawaban di atas sekaligus menjawab tujuan pembelajaran

Referensi
SAHA, D. & TAMRAKAR, A. (2011) Xenobiotics, oxidative stress, free radicals vs antioxidants:
dance of death to heaven’s life. Asian J.Res. Pharm. Sci. 1 (2), p. 36-38
GONZALEZ, F.J. & TUKEY, R.H. (2006) Chapter 3: Drug metabolism. In: Brunton, L., Lazo, J.,
Parker, K. eds. Goodman & Gillman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 ed.
HINSON, J.A., ROBERTS, D.W., & JAMES, L.P. (2010) Mechanism of acetaminophen-
induced liver necrosis. [manuscript] Available from
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2836803/ Accessed on 10 April 2014