HUBUNGAN PERUBAHAN

STRUKTUR DENGAN
AKTIVITAS PADA PROSES
METABOLISME OBAT
MA’RIFATUL SERIN AULIA (G70119012)
TABLE OF CONTENTS

Bioaktivasi, bioinaktivasi dan

01 biotoksifikasi 02 Hubungan struktur, proses
metabolisme dengan aktivitas
biologis, akibat reaksi fasa I

03 Hubungan struktur, proses

metabolisme dengan aktivitas
biologis, akibat reaksi fasa II
Proses Metabolisme dari suatu obat atau senyawa organik asing dapat mempengaruhi aktivitas obat, masa
kerja dan toksisitas obat. Oleh karena itu, pengetahuan tentang proses metabolisme obat perlu dipelajari.

Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu :

1. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan
respons biologis.
2. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif,
berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).
 Bioaktivasi,
bioinaktivasi dan
biotoksifikasi
1. Bioaktivasi
Bioaktivasi merupakan pengaktifan atau
khasiat farmakologi suatu obat menjadi
diperkuat karena reaksi-reaksi metabolisme
dalam hati dan beberapa organ lain. Pra-obat
setelah masuk keperedaran darah mengalami
proses metabolisme menjadi obat aktif,
berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respon biologis. Respon
biologis merupakan akibat interaksi molekul
obat dengan gugus fungsional molekul
reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung
karena kekuatan ikatan kimia tertentu
2. Bioinaktivasi
Bioinaktivasi atau disebut juga detoksifikasi
karena obat mengalami perubahan kimiawi
secara enzimatis dan pada umumnya hasil
perubahannya tidak atau kurang aktif lagi.
 3. Biotoksifikasi
Biotoksifikasi merupakan hasil metabolit
beberapa obat bersifat lebih toksik dibanding
dengan senyawa induk. Dan ada pula hasil
metabolit obat yang mempunyai efek
farmakologis berbeda dengan senyawa induk.
Bioaktivasi, bioinaktivasi dan biotoksifikasi
Contoh bioaktivasi dan bioinaktivasi
Protonsil rubrum, suatu antibakteri
turunan sulfonamida, dalam tubuh
mengalami reduksi menjadi sulfanilamida
yang aktif sebagai antibakteri
(bioaktivasi) dan kemudian terasetilasi
membentuk asetil sulfanil amida yang
tidak aktif (bioinaktivasi)
Contoh bioaktivasi dan biotoksifikasi Beberapa obat hasil metabolitnya mempunyai
Obat analgesik turunan p-aminofenol
seperti asetanilid dan 5 fenasetin, dalam
tubuh mengalami metabolisme membentuk
paracetamol (asetaminofen), aktif sebagai
analgesik (bioaktivasi). Senyawa-senyawa
ini kemudian di metabolisme lebih lanjut
menjadi p-aminofenol, turunan anilin, N-
oksida dan hidroksilamin, yang diduga
sebagai penyebab terjadinya
methemoglobin (biotoksifikasi).
efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk
misalnya iproniazid. Iproniazid adalah obat
perangsang sistem saraf pusat dan dalam tubuh
dimetabolisme menjadi isoniazid yang berkhasiat
sebagai antituberkulosis.
Selain itu, ada juga beberapa obat jika diubah
gugusnya dapat mengubah aktivitas biologis
misalnya pengubahan gugus ester pada prokain
menjadi gugus amina (prokain amida) akan
mengubah aktivitas biologisnya dari anastetik
menjadi antiaritmik.
Metabolisme
obat
metabolisme obat adalah proses pengubahan
senyawa yang relative non polar, menjadi
senyawa yang lebih polar sehingga mudah di
keluarkan dari tubuh. Banyak molekul senyawa
organik mudah larut dalam lemak dan diserap
oleh saluran cerna dan masuk ke peredaran darah.
Molekul tersebut kemudian menembus membran
biologis secara difusi pasif, mencapai organ
sasaran dan menimbulkan efek farmakologis.
Karena ada reabsorbsi di tubulus ginjal, sangat
sedikit molekul lipofil dieksresikan sebagai urin.
Jika obat bersifat lipofil tersebut tidak mengalami
metabolisme, obat tetap dalam peredaran darah
atau pada jaringan depo, dan akan menunjukan
efek biologis yang tidak terbatas. Karena ada
usaha tubuh untuk mengeliminasi senyawa asing,
maka sebagian besar obat mengalami
metabolisme dan diubah menjadi senyawa yang
bersifat lebih polar, secara farmakologis tidak
aktif dan relatif tidak toksik kemudian dieksresi
sebagai urin atau tinja. Secara keseluruhan
metabolisme molekul obat dan senyawa endogen,
seperti protein, lemak dan steroid, hanya
melibatkan sejumlah besar sistem enzim, baik
yang khas maupun tidak khas.
Tujuan metabolisme obat

● Secara umum, tujuan ● Hasil metabolit beberapa obat

metabolisme obat adalah bersifat lebih toksik
mengubah obat menjadi dibanding dengan senyawa
metabolit tidak aktif dan induk (biotoksifikasi), dan
tidak toksik (bioinaktivasi ada pula hasil metabolit obat
atau detoksifikasi), mudah yang mempunyai efek
larut dalam air dan kemudian farmakologis berbeda dengan
diekskresikan dari tubuh. senyawa induk.
Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
Faktor genetik atau
keturunan
Perbedaan individu pada proses
metabolisme sejumlah obat
kadang-kadang terjadi dalam
sistem kehidupan. Hai ini
menunjukan bahwa faktor genetik
atau keturunan ikut berperan
terhadap adanya perbedaan
kecepatan metabolisme obat.
Perbedaan umur
Bayi dalam kandungan dan bayi
yang baru lahir jumlah enzim-
enzim mikrosom hati yang
diperlukan untuk memetabolisme
obat relatif masih sedikit sehingga
peka terhadap obat.
Perbedaan spesies dan Perbedaan jenis
galur kelamin
Pada proses metabolisme obat, perubahan
kimia yang terjadi pada spesies dan galur Pada beberapa spesie binatang menunjukan
kemungkinan sama atau sedikit berbeda, ada pengaruh jenis kelamin terhadap
tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang kecepatan metabolisme obat.
cukup besar pada reaksi metabolismenya.
Pengamatan pengaruh perbedaan Induksi enzim
dilakukan terhadap tipe reaksi metabolit
atau perbedaan kualitatif dan pada
metabolisme
kecepatan metabolisme atau perbedaan Peningkatan aktivitas enzim metabolisme
kuantitatif. obat-obat tertentu atau proses induksi enzim
mempercepat proses metabolisme dan
menurunkan kadar obat bebas dalam plasma
Penghambat enzim sehingga efek farmakologis obat menurun
dan masa kerjanya menjadi lebih singkat.
metabolisme Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas
beberapa obat karena dapat meningkatkan
Pemberian terlebih dahulu atau secara metabolisme dan pembentukan metabolit
bersama-sama suatu senyawa yang reaktif
menghambat kerja enzim-enzim
metabolisme dapat meningkatkan
intensitas efek obat, memperpanjang
masa kerja obat dan kemungkinan juga
Faktor lain-lain
Diet makanan, keadaan kekurangan gizi,
meningkatkan efek samping dan gangguan keseimbangan hormon,
toksisitas. kehamilan, pengikatan obat oleh protein
plasma, distribusi obat dalam jaringan dan
keadaan patologis hati
 Tempat metabolisme obat

Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal,
paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat
karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme di bandingkan dengan organ lain. Setelah
pemberian secara oral, obat di serap oleh saluran cerna, masuk ke peredaran darah dan kemudian ke
hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing
melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut
dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.

1 2 3
Jalur umum metabolisme
obat dan senyawa organik
asing

Reaksi metabolisme obat dan senyawa

organik asing ada dua tahap yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi
fungsionalisme
2. Reaksi fasa II atau reaksi
konjugasi
 Fasa I dan Fasa II
● Yang termasuk reaksi fasa I adalah
reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan
hidrolisis. Meskipun reaksi fasa I
kemungkinan tidak menghasilkan
senyawa yang cukup hidrofil, tetapi
secara umum dapat menghasilkan
suatu gugus fungsional yang mudah
terkonjugasi atau mengalami reaksi
fasa II.
● Yang termasuk reaksi fasa II adalah
reaksi konjugasi, metilasi dan
asetilasi. Tujuan reaksi ini adalah
mengikat gugus fungsional hasil
metabolit reaksi fasa I dengan
senyawa endogen yang mudah
terionisasi dan bersifat polar, seperti
asam glukuronat, sulfat, glisin dan
glutamine, menghasilkan konjugat
yang mudah larut dalam air.
Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme meliputi :

Reaksi oksidasi Reaksi reduksi

Banyak senyawa obat mengalami proses metabolisme yang melibatkan reaksi oksidasi
dengan bantuan sitokrom-P-450. oksidasi senyawa aromatik (arena) akan menghasilkan Proses reduksi mempunyai peranan penting pada metabolisme senyawa yang
metabolit arenol. Proses ini melalui pembentukan senyawa antara epoksida (arena oksida)
mengandung gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro dan azo. Senyawa yang
yang segera mengalami penata ulang menjadi arenol. Kadang-kadang hasil metabolit
mengandung gugus karbonil mengalami reduksi menjadi turunan alkohol, sedangkan
merupakan senyawa yang lebih aktif dibanding senyawa semula. Contoh : fenibutazon
gugus nitro dan azo tereduksi menjadi turunan amin. Gugus alkohol dan amin hasil
Mengalami hidroksilasi pada posisi para, menghasilkan oksifenbutazon yang aktif sebagai
reduksi akan terkonjugasi, menghasilkan senyawa hidrofil yang mudah diekresikan
antiradang. sehingga proses reduksi juga memberikan fasilitas untuk terjadinya eliminasi obat .
• Oksidasi ikatan rangkap alifatik (olefin)
• Reduksi gugus karbonil (aldehid dan keton)
Contoh : karbamazepin, dimetabolisme menjadi karbamazepin-10,11-epoksidayang stabil
Contoh : kloralhidrat, melepas H2O menjadi kloral dan kemudian tereduksi menjadi
dan berkhasiat sebagai anti kejang.
trikloretanol yang aktif sebagai sedatif-hipnotik
• Oksidasi atom C-Benzilik
• Reduksi gugus nitro dan azo
Contoh : tolbutamid
Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula-mula tereduksi menjadi
• Oksidasi atom C-Alilik
nitrozo dan senyawa antara hidroksilamin yang segera tereduksi Lebih lanjut menjadi
Contoh : α-tetrahidrokanabinol (αTCH)
amin aromatik primer.
• Oksidasi atom Ca-karbonil dan imin • Reaksi reduksi lain-lain
Contoh : diazepam
Senyawa yang mengandung gugus disulfida seperti disulfiram akan memecah ikatan
• Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik
disulfida menghasilkan asam N,N-dietilditiokarbamat.
Contoh alisiklik : estradiol
• Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S
• Oksidasi alkohol dan aldehida
• Reaksi oksidasi lain-lain
Contoh : halotan yang merupakan obat anestesi sistemik.
Next…….

Reaksi hidrolisis
• Hidrolisis ester dan amida
Contoh hidrolisis ester : perubahan metabolik
asetosal menjadi asam salisilat dan asam asetat.
Contoh hidrolisis amida : prokainamid yang
terhidrolisis lebih lambat dibandingkan prokain.
 Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi
1. Reaksi konjugasi
Reaksi konjugasi obat atau senyawa organik asing dengan asam glukuronat, sulfat, glisin, glutamain dan glutation dapat mengubah senyawa
induk atau hasil metabolit fasa I menjadi metabolit yang lebih polar, mudah larut dalam air, bersifat tidak toksik dan tidak aktif dan kemudian
dieksresikan melalui ginjal atau empedu. Reaksi konjugasi yang lain adalah reaksi metilasi dan asetilasi.

Konjugasi asam glukuronat Konjugasi sulfat Konjugasi dengan glisin dan

Konjugasi dengan asam glukuronat (glukuronidasi)
merupakan konjugasi umum dalam proses
metabolisme dan hampir semua obat mengalami
proses ini.
glutamin
Konjugasi dengan sulfat terutama terjadi pada senyawa Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan
yang mengandung gugus fenol, dan kadang-kadang substrat yang mengandung gugus asam
juga terjadi pada senyawa alkoho, amin aromatik dan karboksilat.
senyawa N-hidroksi. Konjugasi sulfat pada umumnya
untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air dan
membuat senyawa menjadi tidak toksik

Konjugasi dengan glutation atau

asam merkapturat
Konjugasi glutation memegang peran penting pada proses detoksifikasi
senyawa elektrofil reaktif. Senyawa elektrofil reaktif dapat
menimbulkan toksisitas. Glutation terdapat dibanyak jaringan terutama
di hati.
Next…..
02
Reaksi
asetilasi
Asetilasi merupakan jalur metabolisme
obat yang mengandung gugus amin
primer. Gugus asetil yang digunakan
untuk reaksi asetilasi berasal dari asetil
koenzim A. fungsi utama reaksi
asetilasi adalah membuat senyawa
menjadi tidak aktif untuk detoksifikasi
03
Reaksi
metilasi
Reaksi metilasi mempunyai peranan
penting pada proses biosintesis
beberapa senyawa endogen serta untuk
proses bioaktivasi obat. Koenzim yang
terlibat pada reaksi metilasi adalah S-
adenosil-metionin.
 Contoh Jalur Metabolisme Pada Reaksi Fasa I Dan II Dari Beberapa Obat Yaitu Turunan
Barbiturate, Turunan Fenotiazin, Turunan Sulfonamide, Diazepam, Amfetamin, Meperidin,
Efedrin, Propanolol, Lidokain, Indometasin, Siproheptadin, Kokain, Difralazin, Simetidin,
Dan Prostaglandin.
Peranan sitokrom P-450 dalam metabolisme
obat

Enzim sitokrom P-450 adalah suatu heme-protein.

Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk tereduksi enzim,
yaitu (Fe++). Sebagian besar reaksi metabolik akan
melibatkan proses oksidasi. Proses ini memerlukan enzim
dan sistem oksidasi ini sangat kompleks, tidak hanya
melibatkan NADPH saja tetapi juga flavoprotein NADPH-
sitokrom C redutakse, sitokrom B, dan feri heme-protein
(ferinsitokrom P-450). Substrat ini berlangsung karena
bantuan sitokrom P-450
THANKS!
Do you have any questions?

CREDITS: This presentation template was created by Slidesgo,

including icons by Flaticon, infographics & images by Freepik

Please keep this slide for attribution