KIMIA MEDISINAL

“HUBUNGAN STRUKTUR SENYAWA OBAT DENGAN PROSES METABOLISME”

Oleh :

Meylani Pangau

20 501 001

JURUSAN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA, ILMU PENGETAHUAN ALAM DAN KEBUMIAN

UNIVERSITAS NEGERI MANADO

2023
 Proses metabolisme dari suatu obat atau senyawa organik asing dapat mempengaruhi
aktivitas obat, masa kerja dan toksisitas obat oleh karena itu, pengetahuan tentang proses
metabolisme obat perlu dipelajari.
Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu:
• Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis.
• Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif,
berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).

A. Bioaktivasi Bioinaktivasi dan Biotoksifikasi

1. Bioaktivasi
Bioaktivasi merupakan pengaktifan atau khasiat farmakologi suatu obat menjadi
diperkuat, karena reaksi-reaksi metabolism dalam hati dan beberapa organ lain. Pra-Obat
setelah masuk keperedaran darah mengalami proses metabolism menjadi obat aktif,
berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis. Respon biologis
merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor.
Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.
2. Bioinaktivasi
Bioinaktivasi atau disebut juga detoksifikasi karena obat mengalami perubahan
kimiawi secara enzimatis dan pada umumnya hasil perubahannya tidak atau kurang aktif
lagi.
3. Biotoksifikasi
Biotoksifikasi merupakan hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik
dibanding dengan senyawa induk. Dan ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek
farmakologis berbeda dengan senyawa induk.
• Contoh bioaktivasi dan bioinaktivasi
Protonsil rubrum, suatu antibakteri turunan sulfonamida, dalam tubuh mengalami
reduksi menjadi sulfanilamida yang aktif sebagai antibakteri (bioaktivasi) dan kemudian
terasetilasi membentuk asetil sulfanil amida yang tidak aktif (bioinaktivasi).
 • Contoh Bioaktivasi dan Biotoksifikasi
Obat analgesik turunan p-aminofenol seperti asetanilid & 5 fenasetin, dalam tubuh
mengalami metabolisme membentuk parasetamol (asetaminofen), aktif sebagai
analgesic(bioaktivasi). Senyawa-senyawa ini kemudian di mtabolisme lebih lanjut
menjadi p-aminofenol, turunan anilin, N-oksida & hidroksilamin, yang diduga
sebagai penyebab terjadinya methemoglobin (biotoksifikasi).
B. Pengertian Metabolisme Obat
Metabolisme obat adalah proses pengubahan senyawa yang relatif non polar, menjadi
senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh. Banyak molekul senyawa
organik mudah larut dalam lemak dan diserap oleh saluran cerna dan masuk ke peredaran
darah. Molekul tersebut kemudian menembus membran biologis secara difusi pasif, mencapai
organ sasaran dan menimbulkan efek farmakologis. Karena ada reabsorbsi di tubulus ginjal,
sangat sedikit molekul lipofil diekskresikan sebagai urin. Jika obat bersifat lipofil tersebut tidak
mengalami metabolisme, obat tetap dalam peredaran darah atau pada jarigan depo, dan akan
menunjukkan efek biologis yang tidak terbatas. Karena ada usaha tubuh untuk mengeliminasi
senyawa asing, maka sebagian besar obat mengalami metabolisme dan diubah menjadi
senyawa yang bersifat lebih polar, secara farmakologis tidak aktif dan relatif tidak toksik
kemudian diekskresi sebagai urin atau tinja. Secara keseluruhan proses metabolisme molekul
obat dan senyawa endogen, seperti protein, lemak dan steroid, hanya melibatkan sejumlah
 besar sistem enzim, baik yang khas maupun tidak khas. Secara skematik proses metabolisme
dapat dilihat pada gambar berikut :

C. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat

1. Faktor Genetik atau keturunan
Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi
dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut
berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.
2. Perbedaan Spesies dan Galur
Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur
kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup
besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan terhadap
tipe resksi metabolit atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau
perbedaan kuantitatif.
3. Perbedaan Jenis Kelamin
Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap
kecepatan metabolisme obat.
 4. Perbedaan Umur
Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati
yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka
terhadap obat.
5. Penghambat Enzim Metabolisme
Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat
kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang
masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas.
6. Induksi Enzim Metabolisme
Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim
mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma
sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat.
Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan
metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.
7. Faktor lain-lain
Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan,
pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis
hati.
D. Tempat Metabolisme Obat
Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ
seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat
utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme
dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk
keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang
membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan
termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui
urin.
E. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing
Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme yang meliputi :
a) Reaksi oksidasi
 Banyak senyawa obat mengalami proses metabolisme yang melibatkan reaksi oksidasi
dengan bantuan sitokrom-P-450. Oksidasi senyawa aromatik (arena) akan menghasilkan
metabolit arenol. Proses ini melalui pembentukan senyawa antara epoksida (arena oksida)
yang segera mengalami penataanulang menjadi arenol.

Kadang-kadang hasil metabolit merupakan senyawa yang lebih aktif dibanding senyawa
semula. Contoh : fenilbutazon mengalami hidroksilasi pada posisi para, menghasilkan
oksifenbutazon yang aktif sebagai antiradang.

- Oksidasi ikatan rangkap alifatik (olefin)

Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih stabil
dibanding arena oksida. Contoh karbamazepin, dimetabolisis menjadi karbamazepin-
10,11-epoksidayang stabil dan berkhsiat sebagai antikejang. Selanjutnya karbamazepin-
10,11-epoksida mengalami hidrasi oleh enzim epoksida hidrase membentuk trans-10,11-
dihidroksikarbamazepin.

- Oksidasi atom C-Benzilik

Contoh : tolbutamide
- Oksidasi atom C-Alilik
Contoh : Δ-tetrahidrokanabinol (ΔTHC)

- Contoh atom Cα-Karbonil dan Imin

Contoh : Diazepam

- Oksidasi atom C Alifatik dan alisiklik

Contoh : Alifatik

Contoh : Alisiklik
- Oksidasi alkohol dan aldehid
Alkohol primer akan teroksidasi dengan katalisator enzim alkohol dehidrogenase
menghasilkan aldehida. Aldehida yang terbentuk mengalami osidasi lebih lanjut dengan
katalisator enzim aldehid oksidase menjadi asam karboksilat.

- Reaksi oksidasi lain-lain

Obat yang mengandung halogen dimetabolisis melalui proses dehalogenasi oksidatif.
Contoh : halotan, yang merupakan obat anestesi sistemik.

b) Reaksi Reduksi
Proses reduksi mempunyai peranan penting pada metabolisme senyawa yang mengandung
gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro dan azo. Senyawa yang mengandung gugus
karbonil mengalami reduksi menjadi turunan alkohol, sedangkan gugus nitro dan azo
tereduksi menjadi turunan amin. Gugus alkohol dan amin hasil reduksi akan terkonjugasi,
menghsilkan senyawa hidrofil yang mudah diekskresikan sehingga proses reduksi juga
memberikan fasilitass untuk terjadinya eliminasi obat.
- Reduksi gugus karbonil (aldehida dan keton)
Contoh : kloralhidrat, melepas H2O menjadi kloral dan kemudian tereduksi menjadi
trikloretanol yang aktif sebagai sedatif-hipnotik.
- Reduksi gugus nitro dan azo
Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula-mula tereduksi menjadi nitrozo
dan senyawa antara hidroksilamin yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin
aromatik primer.

Reduksi gugus azo menghasilkan senyawa antara hidraso, yang segera tereduksi lebih
lanjut menjadi amin aromatik primer.

- Reaksi reduksi lain-lain

Senyawa yang mengandung gugus disulfida seperti disulfiram akan memecah ikatan
disulfida menghasilkan asam N,N-dietilditiokarbamat.

c) Reaksi hidrolisis
- Hidrolisis ester dan amina
Contoh hidrolisis ester : perubahan metabolik asetosal menjadi asam salisilat dan asam
asetat.
 Contoh hidrolisis amida : prokainamid yang terhidrolisis lebih lambat dibandingkan
prokain.

2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi yang meliputi :

a) Reaksi konjugasi
Reaksi konjugasi obat atau senyawa organik asing dengan asam glukuronat, sulfat, glisin,
glutamin dan glutation dapat mengubah senyawa induk atau hasil metabolit fasa I menjadi
metabolit yang leboh polar, mudah larut dalam air, bersifat tidak toksik dan tidak aktif dan
kemudian di ekskresikan melalui ginjal atau empedu. Reaksi konjugasi yang lain adalah
reaksi metilasi dan asetilasi.
- Konjugasi Asam Glukuronat
Konjugasi dengan asam glukuronat (glukuronidasi) merupakan cara konjugasi umum
dalam proses metabolisme dan hampir semua obat mengalami proses ini.

Gambar reaksi pembentukan β-glukuronida dari substrat (obat)

- Konjugasi sulfat
 Konjugasi dengan sulfat terutama terjadi pada senyawa yang mengandung gugus fenol, dan
kadang-kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-hidroksi.
Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkankelarutan senyawa dalam air dan
membuat senyawa menjadi tidak toksik.

- Konjugasi dengan Glisin dan Glutamin

Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang mengandung gugus asam
karboksilat.

Gambar reaksi konjugasi asam amino (glisin atau glutamin) dari substrat fenil asetat
- Konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat
Konjugasi glutation memegang peran penting pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil
reaktif. Senyawa elektrofil reaktif dapat menimbulkan toksisitas. Glutation terdapat
dibanyak jaringan terutama di hati.
 Gambar pembentukan konjugat glutation dari senyawa elektrofil dan
perubahannya menjadi asam merkapturat
b) Reaksi Asetilasi
Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer. Gugus
asetil yang digunakan untuk reaksi asetilasi berasal dari asetil koenzim A. Fungsi utama
reaksi asetilasi adalah membuat senyawa menjadi tidak aktif dan untuk detoksifikasi.

Gambar reaksi asetilasi dab biotoksifikasi isonazid

c) Reaksi Metilasi
Reaksi metilasi mempunyai peranan penting pada proses biosintesis beberapa senyawa
endogen serta untuk proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi
adalah S-adenosil-metionin.
 Gambar reaksi metilasi substrat

Contoh jalur metabolisme pada reaksi fasa I dan fasa II dari beberapa obat yaitu
Turunan barbiturate, Turunan fenotiazin, Turunan sulfonamide, Diazepam, Amfetamin,
Meperidin, Efedrin, Propranolol, Lidokain, Indometasin, Siproheptadin, Kokain,
Hidralazin, Simetidin, dan prostaglandin.