ASPEK FARMAKOLOGIS DAN

TOKSIKOLOGIS METABOLISME
OBAT

KELOMPOK 2:
1. EKA AYU SRI AGUSTIN 201651459
2. SYAFAUN MARWAH 201651439
3. BUNGA TAJRI SEPTIANI 201651391
4. AI CAHYA 201651432
5. INA IRAWATI 201651
6. GARIN ALFRIDARIYANI 201651
7. OCTRELLYN RATU COREH
201751256
8. M AL IMANSYAH 201551

METABOLISME
 Pendahuluan
Pada umumnya intensitas dan lama kerja obat sebanding
dengan konsentrasi obat pada tempatnya bekerja dan jangka
waktunya menetap disana.
Setiap faktor yg secara efektif mengubah konsentrasi obat akan
menghasilkan perubahan respon farmakologis terhadap obat.
Proses metabolisme obat menghasilkan biotransformasi dari
obat ke metabolit yang secara kimiawi berbeda dengan obat
induk.
Setiap obat mempunyai afinitas berbeda terhadap reseptor obat.
 Aspek farmakologis metabolisme obat
• Deaktivitas farmakologis
• Aktivitas farmakologis
• Perubahan jenis respon farmakologis
• Tidak berubahnya keaktifan farmakologis
• Perubahan dalam pengambilan obat
(absorpsi)
• Perubahan dalam distribusi obat
• Sikulasi enterohepatik
 DEAKTIVASI
FARMAKOLOGIS
Beberapa enzim dikenal berperan dalam
deaktivasi atau detoksifikasi obat.
Enzim konjugasi fase kedua
mempunyai peranan penting dalam
inaktivasi farmakologis dari obat dan
inaktivasi metabolit fase pertama.
 AKTIVASI FARMAKOLOGIS

• Berlawanan dengan deaktivasi,ada pula jenis obat yg

membutuhkan aktivasi metabolik sebelum
menunjukkan aksi farmakologisnya.
• Proses aktivasi metabolisme ini dihubungkan dengan
enzim fase pertama.
• Banyak diantara obat induk yang secara esensial tidak
memiliki aksi farmakologis hal inilah yang menuntun
pada perkembangan yang disebut pro drug.
 PERUBAHAN JENIS RESPON
FARMAKOLOGIS

Proses metabolisme obat dapat

mengakibatkan perubahan dalam
farmakologi senyawa induk.
Contohnya adalah iproniazid yang
sebelumnya digunakan sebagai anti –
depresan,kemudian ditarik dari pasaran
karena mengakibatkan keracunan liver.
 TIDAK BERUBAHNYA
KEAKTIFAN FARMAKOLOGIS

Beberapa obat dimetabolisme menjadi

senyawa yang mempunyai keaktifan
farmakologis yang sama atau hampir
sama.
PERUBAHAN DALAM PENGAMBILAN OBAT

Perubahan ini terjadi secara

metabolik dapat dilihat setelah
pemberian per oral dan ditemukan
adanya enzim-enzim ditempat
kerjanya,misalnya di saluran
gastroitestinal.
PERUBAHAN DALAM DISTRIBUSI
OBAT

Distribusi obat ke berbagai jaringan tubuh dan tempat

bekerjanya obat tergantung pada beberapa faktor termasuk
kelarutan dalam lemak.
Obat yang lipofilik akan dilokalkan dalam konsentrasi tinggi
dalam jaringan dengan kandungan lemak yang tinggi seperti
jaringan adiposa dan otak.
Dalam banyak hal metabolisme dapat menyebabkan obat jadi
kurang larut dalam lemak dan mengubah distribusi obat dari
jaringan padat lemak ke jaringan padat air seperti darah dan
ginjal.
 SIRKULASI ENTEROHEPATIK
Jalan yang ditempuh ekresi obat banyak dipengaruhi
bobot molekulnya. Obat yag memiliki bobot molekul
kurang dari 300 banyak diekskresi dalam urine,
sedangkan obat dengan bobot molekul yang besar
biasanya dieksreksi dalam empedu selanjutnya ke usus

Pemberian obat oral

β - glukuronidase
Diabsorpsi di usus Obat Usus

glukuronil Empedu
Darah Hati Obat glukuronida
transferase
 ASPEK TOKSIKOLOGI DARI
METABOLISME XENEBIOTIK

Dari sifat farmakologis obat dan metabolitnya

dapat menyebabkan penurunan atau kenaikan
toksisitas senyawa induk.
Enzim-enzim yang berperan dalam toksifikasi
metabolik kebanyakan adalah enzim-enzim fase
pertama.
Meskipun ada pula yang membutuhkan
partisipasi reaksi fase kedua.
METABOLISME YANG MENGHASILKAN
KENAIKAN TOKSISITAS OBAT

• KARSINOGENESIS
• TERATOGENESIS
• TOKSISITAS PARU-PARU
• TOKSISITAS LIVER
• TOKSISITAS GINJAL
 Karsinogenesis

Hidrokarbon polisiklik aromatik merupakn

kumpulan bahan kimia lingkungan yang ada
dimana-mana dan dilaporkan menyebabkan
kanker pada banyak spesies mamalia.
Senyawa ini relatif tidak berbahaya dan
inert secara kimiawi,tetapi metabolitnya
secara biologis aktif dan karsinogen kuat.
 Teratogenesis

Beberapa obat bahan kimia dapat

berinterferensi dengan proses perkembangan
embrio dan jika diberikan pada tahap kritis
erganogenesis dapat mengakibatkan malformasi
pada embrio.
Dalam hal ini metabolisme adalah prasyarat
untuk mengekspresikan teratogenitas
siklofosfamida.
 Toksisitas paru-paru

Dalam hal ini penting untuk ditekankan

pentingnya metabolisme dalam
menghasilkan metabolit toksik.
Serta kehadiran enzim fase pertama dan
fase kedua menentukan toksisitas organ
yang selektif dari obat dan bahan kimia.
 Toksisitas hati

Banyak diantara obat dan bahan kimia yang

beracun terhadap hati dan mengakibatkan
nekrosis hepatik.
 Contoh hepatoksin adalah parasetamol yang
dalam dosis tinggi memicu nekrosis hepatik.
Aktivitas metabolik dibutuhkan parasetamol
untuk menunjukan toksisitasnya..
 Toksisitas ginjal
• Banyak obat menunjukan toksisitas selektif terhadap
ginjal,seperti sulfonamida. Efek beracun dari
sulfonamida adalah kristalluria,yaitu pengendapan
metabolit sulfonamida terasetilasi yang kurang larut
dalam saluran tubular urine,terutama urine yang bersifat
asam.

• Ginjal juga memiliki sejumlah enzim sistem oksidase

dan prostaglandin endoperoksida sintetase yang penting.
Dua sistem enzim ini yang dapat mengaktifkan metabolit
obat dan bahan kimia yang tidak berbahaya menjadi
metabolit beracun.
 INDUKSI DAN INHIBISI ENZIM
Beberapa senyawa Induktor jenis fenobarbital akan menaikkan
ataupun xenobiotika proliferasi RE dan dengan demikian bekerja
yang larut baik dalam menaikkan dengan jelas bobot hati. Induksi
lemak dengan masa terutama pada sitokrom P450, dan juga pada
kontak dalam hati yang glukuronil transferase, glutation transferase, dan
lama mampu epoksida hidrolase. Induksi yang terjadi relatif
menginduksi cepat dalam waktu beberapa hari.
pada jenis metilkolantren yang termasuk disini
peningkatan
khususnya, karbohidrat aromatik (misalnya
pembentukan enzim-
benzpiren, metilkolatren, triklordibenodioksin,
enzim yang terlibat
fenantren) dan beberapa herbisida, terutama
dalam metabolisme.
meningkatkan kerja sitokrom P450 dan sintetis
Karena itu disebut
glukuronil transferase. Proliferasi RE dan dengan
sebagai induktor.
demikian kenaikan bobot hati hanya sedkit. Sebagai
Induktor di gi menjadi 2
akibat dari induksi enzim, maka kapasitas
berdasarkan enzim yang
penguraian meningkat, sehingga laju metabolisme
diinduksi, yaitu: jenis
meningkat. Apabila induktor dihentikan, kapasitas
fenobarbital dan jenis
penguraian dalam waktu beberapa minggu menurun
metilkolantaren.
hingga pada tingkat asalnya
Sedangkan penambahan inhibitor enzim terjadi pula mekanisme inhibisi
enzim dengan cara sebagai berikut:

• Bahan obat yang menyebabkan penurunan sintesis atau menaikkan

penguraian enzim RE atau antara 2 obat atau beberapa obat terdapat
persaingan tempat ikatan pada enzim. Akibatnya, terjadi penghambatan
penguraian secara kompetitif sehingga laju metabolisme menurun
(Mutshler, 1991).

• Inhibisi (penghambatan) enzim bisa menyebabkan interaksi obat yang

tidak diharapkan. Interaksi ini cenderung terjadi lebih cepat daripada yang
melibatkan induksi enzim karena interaksi ini terjadi setelah obat yang
dihambat mencapai konsentrasi yang cukup tinggi untuk berkompetisi
dengan obat yang dipengaruhi.(Neal,2005)
 Untuk terapi dengan obat, induktor enzim
memberi akibat berikut:

· Pada pengobatan jangka panjang dengan induktor enzim terjadi

penurunan konsentrasi bahan obat yang dapat mencapai tingkat
konsentrasi dalam plasma pada awal pengobatan dengan dosis tertentu.

· Kadar bahan berkhasiat tubuh sendiri dalam plasma dapat menurun

sampai dibawah angka normal.

· Pada pemberian bersama dengan obat lain terdapat banyak interaksi

obat yang kadangkadang berbahaya. Selama pemberian induktor
enzim, konsentrasi obat kedua dalam darah dapat juga menurun
sehingga diperlukan dosis yang lebih tinggi untuk mendapatkan efek
yang sama (Ernst Mutschler,1991).
 Faktor FARMAKOLOGI

• Meliputi inhibisi enzim oleh inhibitor dan induksi

enzim oleh induktor. Kenaikan aktivitas enzim
menyebabkan lebih cepatnya metabolisme
(deaktivasi obat). Akibatnya, kadar dalam plasma
berkurang dan memperpendek waktu paro obat.
Karena itu intensitas dan efek farmakologinya
berkurang dan sebaliknya.
 Mekanisme metabolisme obat
• Metabolisme atau biotransformasi adalah proses perubahan
struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisa oleh
enzim
• Reaksi biokimia yang terjadi dibedakan menjadi:
• Reaksi fase I yang meliputi reaksi oksidasi, reduksi, dan
hidrolisis untuk mengubah obat menjadi metabolit yang lebih
pollar, bersifat inaktif, kurang atau lebih aktif dari bentuk asalnya
• Reaksi fase II atau reaksi sintetik yang merupakan konyugasi
obat atau metabolit hasil reaksi fase I dengan subtrat endogen
seperti: asam glukuronat, sulfat, asetat, atau asam amino yang
menghasilkan senyawa yang bersifat lebih pollar lagi dan lebih
mudah terionisasi sehingga lebih mudah diekskresikan.
Reaksi Biohidrolisis yang penting adalah sebagai
berikut:

•  Penguraian ester dan amida menjadi asam dan

alcohol serta amina oleh esterase (amidase). 
Pengubahan epoksida menjadi diol berdampingan
(visinal) oleh epoksidahidratase.  Hidrolisis
asetal (glikosida) oleh glikosidase.
 Hal –hal yang dapat mempengaruhi metabolisme adalah sebagai
berikut:

 Adanya pemakaian obat lain secara bersamaan, dapat mempercepat metabolisme

(inhibisi enzim).

• Karena senyawa lipofik sebagian besar diabsorpsi kembali dalam tubuli

ginjal setelah filtrasi glomelurus, maka senyawa ini hanya dapat
diekskresi dengan lambat melalui ginjal. Karena itu seandainya senyawa
itu tidak diubah secara kimia mungkin berbahaya karena bahan-bahan
demikian menetap dalam tubuh dan terakumulasi terutama dalam jaringan
lemak. Karena itu tidak mengherankan bahwa organism memiliki sistim
enzim yang dapat mengubah xenobiotika lipofil menjadi bahan yang
lebih hidrofil dan lebih mudah dapat diekskresi. Laju eliminasi bahan
yang larut dalam lemak tergantung sebagian besar, berapa cepat senyawa
ini dimetabolisme menjadi senyawa-senyawa yang lebih larut dalam air
dalam organism. Proses perubahan senyawa asing disebut biotrasformasi.
 Kesimpulan

• Bahwa proses metabolisme obat merupakan jalur

detoksifikasi yang sekarang harus diperbaharui.
• Meskipun banyak contoh yang menunjukkan hasil
metabolisme dalam menurunkan respon
farmakologis dan toksikologis, harus ditekankan
bahwa reaksi pengaktifan juga telah banyak diuji.
 Daftar pustaka
Calabrese, E. J. (1981) Nutrition and environmental health. The
influence of nutritional status in pollutant toxicity and
carcinogenicity, Vols. I dan II, Wiley, London.

Parke, D. V. dan smith , L.V. (editor) (1971) drug metabolism

from microbe to man, Taylor dan Francis, London
TERIMAKASIH…