TOKSIKOLOGI

METABOLISME DETOKSIFIKASI
SENYAWA XENOBIOTIK
DHITA EVI ARYANI, S.FARM., APT.

PROGRAM KEDOKTERAN HEWAN

UNIVERSITAS BRAWIJAYA
2015

TUJUAN

Memahami dan menjelaskan tentang phase kedua

senyawa xenobiotik

XENOBIOTIK : BAHAN ASING

TERHADAP TUBUH
Meliputi :
1. Obat2an
2. Bahan karsinogen
3. Bahan yg mengganggu lingkungan : PCB dan
insektisida

DETOXIFICATION REACTIONS
(BIOTRANSFORMATION)
All

the biochemical reactions involved in the

conversion of foreign, toxic and water insoluble
molecules to nontoxic, water soluble and
excretable form
The overall purpose of the two phase of
metabolism of xenobiotics is to increase their
water solubility (polarity) and thus
excretion from the body
In certain situation these reactions may
instead increase the toxicity of foreign
compound, then these are called
Entoxification reactions

XENOBIOTIC

EXCRETION

BLOOD

BIOTRANSFORMATION

Non-toxic
metabolite

Activation
Detoxification

Somatic
effect

DNA
damage
Toxic
metabolite

Definition

Biotransformation is the sum of all

processes,
whereby
a
compound
is
transformed chemically within a living
organism

XENOBIOTIC
METABOLISM
Toxicants may converted to
1. Less toxic chemicals (metabolite) ,
or
2. More toxic chemicals (metabolite) ,
or
3. Chemicals with different type of
effect or toxicity

(Xenobiotics)

Highly lipophillic
compounds
Lipophillic compounds

Accumulation
in fat cells

Phase I biotransformation
(oxidation, reduction,
hydrolysis)

Polar compounds

Phase II biotransformation
(conjugation)

(Renal excretion, Biliary excretion)

Hydrophillic cpds

 Fase

I : katalisator sitokrom P450 (hidroksilasi)

Fase II : konjugasi larut air ekskresi

METABOLISM SITES

plasma,
kidney,
lung,
gut wall and LIVER

BAHAN TSB DIMETABOLISME DI

HEPAR, MELALUI 2 FASE :
1. Fase 1 :
Hidroksilasi oleh enzim Monooksigenase dan Sitokrom P450
2. Fase 2 :
Disusul dgn konjugasi oleh asam gluko
ronat, sulfat, asetat, glutathion, asam
amino atau metilasi

FASE I
Reaksi

utama yang terjadi : hidroksilasi

Enzim : monooksigenase sitokrom P450
Reaksi :
RH

+ O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP

P450(r) P450(o)

RH

+ O2 R-OH + H2O

Hidroksilasi

umumnya dapat menghentikan kerja obat

(tidak selalu)
Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi,
dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi,
reduksi
Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis

Sitokrom P450
Merupakan hemoprotein
Berperanan pada fase I metabolisme bermacam
xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan,
tidak berpengaruh pada aktivitas obat)
Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen
(mis. Steroid)
Memiliki spesifitas substrat luas bereaksi pada
berbagai macam senyawa

Katalisator serbaguna 60 tipe reaksi

Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O
pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi
menjadi H2O
Produk : lebih larut air ekskresi
Dapat ditemukan di berbagai jaringan, terutama liver
(retikulum endoplasasma halus, mitokondria)
Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik

Memiliki massa : 55 kDa

Dapat diinduksi interaksi obat
Dapat dihambat oleh obat tertentu atau metabolitnya
interaksi obat
Memiliki polimorfisme genetik metabolisme obat
atipikal
Bila terjadi kerusakan jaringan (mis. Sirosis)
mempengaruhi aktivitas metabolisme obat
terganggu
Genotyping profil P450 (masa depan) individualisasi
terapi

PHASE 2 Reactions

Cofactors for Phase II

W. Tassaneeyakul

(Source: Parkinson 2001)

Fase II
Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim
spesifik) metabolit polar
Proses :
Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,
glutation, asam amino tertentu)
Asetilasi dan Metilasi

Hasil : metabolit yang lebih larut air

ekskresi di urin atau empedu

5 tipe reaksi fase II :

Glukoronidasi
Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin
Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,
nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic
acid
Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma
dan sitosol)
Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat,
meprobamat, fenol, steroid
Sulfasi

Donor sulfat : adenosine 3-fosfat-5-fosfosulfat

(PAPS)
Substrat : alkohol, arylamin, fenol, phenobarbital

Konjugasi dengan glutation

Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein, glisin
GSH
Substrat : xenobiotik elektrofilik
(karsinogen tertentu)
Reaksi : R + GSH R-S-G
Enzim : glutation S-transferase untuk transfer
senyawa oksidan ke GSH
Terdapat banyak pada liver (sitosol)
Pasca konjugasi substrat terkonjugasi mengalami
metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil
dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs
sisteinil) --. Asam merkapturat ekskresi

 Fungsi

lain glutation :
Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi
oleh glutation peroksidase)
Sebagai reduktan intrasesuler
Sebagai pengangkut beberapa asam amino
melintasi membran pada ginjal

Asetilasi
Reaksi : X + asetil KoA asetil-X + KoA
Transfer gugus asetil dari Asetil-KoA ke senyawa
asing
Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel liver,
terutama)
Substrat : isoniazid
Metilasi
Enzim : metiltransferase
Donor metil : S-adenosilmetionin

PARASETAMOL PADA KUCING

Enzim glukuronil transferase bertugas menempelkan molekul

glukuronid pada molekul obat dan membuatnya tidak aktif
sehingga dapat dibuang melalui ginjal (air kencing)
* NAPQI : N-Acetyl p-Benzoquinonimine

 Pada

dosis berlebih, parasetamol dapat

menyebabkan kerusakan dan kematian sel-sel
hati pada anjing.
Sedangkan pada kucing menyebabkan gangguan
metabolisme hemoglobin yang sering disebut
methemoglobinemia.
Methemoglobin adalah bentuk hemoglobin yang
tidak dapat mengikat & mentranspor oksigen.
Methemoglobin yang berlebihan dalam darah
mengakibatkan darah kucing tidak dapat
mengangkut oksigen, tubuh kucing jadi
kekurangan oksigen, jantung berdetak dengan
cepat, nafas terengah-engah, dan selaput lendir
mulai berwarna coklat tua. Lebih lanjut dapat
menyebabkan kematian.

Tanda-tanda/gejala keracunan paracetamol

Air liur menetes secara berlebihan (hipersalivasi).
Sakit di daerah perut
Selaput lendir berwarna coklat-abu
Nafas terengah-engah
Bengkak di wajah, leher dan kaki
Hipotermia (suhu badan rendah)
Langkah kaki tidak terkoordinasi (ataksia)
Urin berwarna coklat tua/gelap
Muntah
Depresi
Jaundice /penyakit kuning
Koma
Kematian

Pengobatan Keracunan Parasetamol

Pemberian oksigen tambahan, infus dan obat-obatan
seperti asetilsistein dan vitamin C. Sebagai tambahan
bisa diberikan asam amino Cysteine. Asam amino ini
diperlukan agar hati dapat memperbaiki sel-sel yang
rusak.

TERIMA KASIH

TUGAS TOKSIKOLOGI

FORMAT TUGAS
Inhibitor
Inhibitor

Obat
Obat yang
yang
dihambat
dihambat

Manifestasi
Manifestasi //
efek
efek toksik
toksik

Keterangan
Keterangan

Dicumarol
Dicumarol

Chlorpropamide
Chlorpropamide

Hipoglikemia,
Hipoglikemia,
collapse
collapse

Dicumarol

Fenitoin

Vertigo, anokresia

Monitoring gula
darah, dosis
chlorpropamide
bisa dinaikkan

/Pengatasan

Disulfiram
Fenitoin
Kerusakan otak
Dicumarol
Fenitoin
Vertigo, anokresia
Dalam interaksi di bagian ini, obat yang berinteraksi di bagi menjadi dua bagian.
Disulfiram
otak
Bagian pertama Fenitoin
yakni obat yang Kerusakan
meng inhibisi,
yakni obat yang
menghambat enzim pemetabolisme obat lainnya. Misalnya Dicumarol
merupakan penghambat enzim pemetabolisme dari chlopropamide dan
fenitoin. Jadi jika dicumarol diminum bersamaan dengan phenytoin, maka
phenytoin menjadi sedikit yang dimetabolisme, akibatnya kadar phenytoin
aktif dalam darah lebih lama keberadaannya sehingga bisa lebih berefek atau
bahkan lebih toksik.

Inducer

Obat yang

Manifestasi /

Keterangan

Rifampisin

Kontrasepsi oral

Efek kontrasepsi
oral menurun

Stop penggunaan
kontrasepsi
hormonal, ganti
dgn yg non
hormonal

diiinduksi

efek toksik

/pengatasan

Rifampicin
enzim pemetabolisme
kontrasepsi oral sehingga
Phenobarbitalmenginduksi
Koumarin
Efek koumarin
obat kontrasepsinya menjadi lebih cepat
dimetabolisme. Selain itu ada
menurun
literature yang mengatakan bahwa kapasitas globulind alam mengikat
hormon meningkat. AKibatnya hormon dalam bentuk bebas rendah
sehingga efek menjadi kecil. Pengatasannya adalah dihentikan
kontrasepsi oralnya diganti dengan yang bukan hormonal, seperti
kondom, spiral, dan lainnya

Metabolisme senyawa
karsinogen 2
(metabolism detoksifikasi
senyawa xenobiotik)

Kuliah Memahami dan

dan
menjelaskan tentang
diskusi phase kedua senyawa
xenobiotik

Ketrampilan
dan keaktifan
dalam
menjawab dan
bertanya

5%

DEA
SRM

Efek senyawa toksik pada

organ 1
(pengaruh senyawa toksik
pada hepar, ginjal dan
syaraf)

Kuliah Memahami dan

dan
menjelaskan tentang
diskusi pengaruh senyawa
toksik pada hepar,
ginjal dan syaraf

Ketrampilan
dan keaktifan
dalam
menjawab dan
bertanya

5%

DEA
AKA

Efek senyawa toksik pada

organ 2
(pengaruh senyawa toksik
pada paru, kulit dan mata)

Presenta Memahami dan

si
menjelaskan tentang
pengaruh senyawa
toksik pada paru, kulit
dan mata

Ketrampilan
dan keaktifan
dalam
menjawab dan
bertanya

5%

DEA
AKA

Tanaman Obat:
sejarah tanaman obat
beberapa contoh
tanaman obat dalam
pengobatan

kuliah
dan
diskusi

Ketrampilan
5%
dan keaktifan
dalam
menjawab dan
bertanya

HRW
DEA

Memahami dan
menjelaskan tentang
sejarah tanaman obat,
contoh tanaman obat

Pengobatan untuk toksikosis asetaminofen akut

pada kucing meliputi:
Induksi muntah diikuti oleh arang aktif (activated
carbon) dan katarsis garam jika
pengkonsumsiannya dalam waktu 4-6 jam
Terapi oksigen jika ada cyanosis berat.
Acetylcysteine iv atau oral (140 mg / kg sebagai
solusi awalnya 5%, diikuti dengan 70 mg / kg IV
setiap 4 jam, dengan total 4 sampai 6
perawatan).Acetylcysteine menyediakan diperlukan
untuk sintesis sistein agar meningkatkan
glutathione.
Cimetidine, diperlukan untuk menghambat
kerusakan hati
Asam askorbat (30 mg / kg secara oral) untuk
pengobatan methemoglobinemia.Vitamin C harus
diberikan setiap 6 jam sesuai kebutuhan.
Cairan terapi untuk kemungkinan asidosis.

Cofactors for Phase II

W. Tassaneeyakul

(Source: Parkinson 2001)

BIOACTIVATIONS

W. Tassaneeyakul

(Source: Parkinson 2001)

(Source: Parkinson 2001)