Xenobiotik

DR. dr. Agnes Kwenang

Bagian Biokimia FK UNHAS
Tujuan pembelajaran
TIU
memahami reaksi-reaksi kimia untuk merubah zat-zat asing
berbahaya bagi tubuh menjadi zat-zat yang tidak berbahaya dan
mudah diekskresi.
TIK
1. Mengetahui zat-zat asing untuk tubuh yang berasal dari
bahan aditif makanan, polutan dan obat-obatan.
2. Memahami reaksi-reaksi metabolisme xenobiotik dalam
tubuh.
3. Mengetahui peran enzim-enzim metabolisme xenobiotik
dan faktor-faktor yang mempengaruhi efektivitasnya.
4. Mengetahui efek biologis xenobiotik
• Pendahuluan

• Xenobiotik: bahan kimia asing

• (Yunani xenos, “orang asing”)
• = senyawa yang asing bagi tubuh.
•
• Tubuh terpajan  diproses pada tingkat sel
• (metabolisme xenobiotik)
• Kepentingan biomedis
• * untukmempelajari cara kita menghadapi serangan
• bahan kimia tersebut.
• * merupakan hal mendasar untuk memahami secara
• rasional;
• farmakologi
• toksikologi
• penatalaksanaan kanker
• ketagihan obat
1. Zat-zat exogen/asing untuk tubuh (Xenobiotik)

Asalnya dari: zat aditif makanan,

polutan(bifenil poliklorinasi=PCB.)
obat-obatan(morfin, fenobarbital dll.),
karsinogen,
produk petroleum,
insektisida.
> 200.000 bahan kimia sintetis di lingkungan
2. Metabolisme xenobiotik

Lokasi dan enzim yang berperan.

• * terutama terjadi di dalam hati, secara:
• oksidasi, reduksi, metilasi, hidrolisis,konyugasi.
• * dilakukan oleh oxygen- transferring enzymes
• (oxygenases), termasuk sit P450.
• Enzim-enzim ini mampu mengoksidasi ribuan komponen
organik bentuk hidrofobik hidrofilik sehingga mudah
diekskresi.
• Ada beberapa xenobiotik diekskresikan tanpa
mengalami perubahan.
 Fase-fase metabolisme xenobiotik
Fase 1.
• Reaksi hidroksilasi dikatalisis oleh enzim
monooksigenase atau sitokrom P450, mengakhiri kerja
obat, tetapi tidak selalu terjadi.
• Sit P450 juga mengkatalisis reaksi: deaminasi,
dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi
dan reduksi.
• Reaksi hidrolisis dikatalisis oleh esterase dan reaksi lain
yg tidak dikatalisis oleh P450.
Fase 2.
• Senyawa terhidroksilasi & senyawa lain yang di produksi
dalam fase 1 diubah oleh enzim spesifik menjadi metabolit
polar lewat:
- konyugasi dengan asam glukuronat, sulfat, asetat,
glutation atau asam amino tertentu.
- metilasi
• Tujuan kedua fase: untuk meningkatkan kelarutannya
didalam air (polaritas) sehingga memudahkan ekskresinya.
• Sifat sangat hidrofobiknya harus dirubah menjadi lebih polar
agar tidak tertahan lama di jaringan adiposa.
 Fase 1
Pada kasus
• 1* senyawa secara biologis inaktif menjadi senyawa biologis aktif,
• senyawa tsb disebut prodrug atau prokarsinogen.
• Mis. Benzol(a)pyrene dari daging panggang berubah menjadi
• berpotensi karsinogen oleh enzim-enzim detoksikasi SER.

• 2* Reaksi tambahan (reaksi hidroksilasi lebih lanjut) mengubah

senyawa aktif menjadi kurang aktif /inaktif sebelum konyugasi

• 3* Reaksi konjugasi sendiri yang mengubah produk aktif menjadi

bentuk yg kurang/inaktif yg diekskresikan kedalam urine/empedu.

• Konjugasi sangat jarang meningkatkan aktivitas biologis suatu

xenobiotik.
• Konjugasi sangat jarang meningkatkan aktivitas
biologis suatu xenobiotik

• Istilah detoksikasi tidak selalu sesuai, sebab

adanya reaksi metabolisme yang malah
meningkatkan aktivitas biologik dan
toksisitasnya.
• Beberapa sifat-sifat sitokrom P450

• Berperan dalam fase1 metabolisme berbagai xenobiotik,

mungkin 50% obat yang diberikan pada manusia.
• Berperan dalam metabolisme banyak senyawa endogen
(steroid)
• Semuanya adalah hemoprotein
• Dst. Lihat tabel 52.1 Biokimia Harper.
 Table 1. Xenobiotics Metabolized by Cyt. P450

Reaction Examples
Aliphatic hydroxylation Valproic acid, pentobarbital
Aromatic hydroxylation Debrisoquine, acetanilide
Epoxidation Benzene, benzo[α]pyrene
Dealkylation Aminopyrine, phenacetin, 6-
methyl-thiopurine
Oxidative deamination Amphetamine
Nitrogen or sulfur oxidation 2-Acetylaminofluorence,
chlorpromazine
Dehalogenation Halothane
Alcohol oxidation Ethanol
Tabel 2. Xenobiotic Metabolizing Enzymes

Type of Enzyme Representative

reaction substrate
Oxidation Cytochrome P450 Toluene
Alcohol dehydrogenase Ethyl alcohol
Flavin containing Dimethylaniline
Monooxygenase
Reduction Ketone reductase Metyrapone
Hydration Epoxide hydrolase Benzo[α]pyrene
-7,8-epoxide
Hydrolisis Esterase Procaine
Conjugation UDP glucuronyl Acetaminophen
transferase
Sulfotransferase β-Napthol
N-acetyltransferase Sulfanilamide
Methyltranseferase Thioracil
Glutathione Acetaminophen
transferase
• Berbagai isoform sit P450 menghidroksilasi beragam
xenobiotik pada fase 1 metabolisme.

• Reaksi kimia fase 1.

• RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP
Cyt P-450 red Cyt P-450 oks

• RH + O2 ROH + H2O
• RH mewakili xenobiotik dengan keragaman luas.
• Satu oksigen memasuki ROH dan satu atom lagi
memasuki molekul air.
Reaksi kimia fase 2.
Reaksi konyugasi ada lima tipe.
A. Glukuronidasi (paling sering terjadi).
Donor glukuronil : UDP-asam glukuronat
Katalisator: glukuronil transferase
(ret.endoplasma,sitosol)
Molekul: 2-asetilaminofluoren(karsinogen),anilin,
asambensoat,meprobamat(tranqulizer), fenol
dan banyak molekul steroid diekskresikan
sebagai glukuronida, yang dapat terikat dengan
gugus oksigen, nitrogen, sulfur substratnya.
B. Sulfasi
Molekul: sebagian alkohol,arilamin dan fenol.
Donor: sulfat
Molekul biologis lain: senyawa steroid, glikosaminoglikan,
glikolipid, glikoprotein: adenosin3’-fosfat-5’-
fosfosulfat(PAPS) disebut sulfat aktif.
C. Konyugasi dengan Glutation.
Glutation = -glutamil-sisteinilglisin(tripeptida) (GSH)
karena gugus sulfhidril pada sistein, merupakan gugus
fungsional.
Xenobiotik elektrofilik potensial beracun(karsinogen
tertentu) (R) akan terkonyugasi ke GSH nukleofilik
Reaksi: R + GSH R-S-H
Enzim: glutation S-transferase (tinggi dalam hati)
Bila R tidak terkonyugasi, bebas terikat kovalen dengan
DNA,RNA atau protein selrusak.
GSH: mekanisme pertahanan penting terhadap toksik obat
dan karsinogen.
Konyugat glutation dimetabolisme lanjut.
Gugus glutamil, glisinil milik glutation akan dikeluarkan
oleh enzim spesifik dan gugus asetil(asal asetil-KoA)
ditambahkan kepada gugus aminosisteinil lainnya dan
dihasilkan asam merkapturat, yaitu konyugat L-asetil-
sistein, yang kemudian diekskresikan ke dalam urine.
D. Asetilasi
Reaksi: X + Asetil-KoA  Asetil-X + KoA
Donor asetil: Asetil-KoA
Enzim: asetil transferase(sitosol)
Substrat asetilasi: Isoniazid (R/ tbc)
Tipe polimorfik enzim: ada orang disebut asetilator lambat
dan cepat.
Asetilator lambat: orang lebih sering alami efek toksik
tertentu dari isoniazid, karena obat tersebut bertahan lama
pada orang tersebut.
E. Metilasi
Sejumlah kecil xenobiotik akan mengalami metilasi oleh
enzim metiltransferase, dengan memakai
S-adenosilmetionin sebagai donor metil.
3.Faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas enzim
yang memetabolisme xenobiotik:
Genetik: ada perbedaan aktivitas enzim antar individu.
Usia dan jenis kelamin.
Asupan xenobiotik (fenobarbital, PCB,
seny.hidrokarbon tertentu) dapat menginduksi enzim.
Penting diketahui apakah seseorang sudah pernah
terpajan zat penginduksi ini.
Metabolit xenobiotik tertentu dapat menghambat /
mengstimulasi aktivitas enzim, hal ini dapat
mempengaruhi takaran sejumlah obat tertentu yang
diberikan pada pasien
Berbagai penyakit (sirosis hepatis) dapat
mempengaruhi aktivitas enzim sehingga perlu
penyesuaian dosis pelbagai obat yang diberikan
kepada orang tersebut.
2.2.4. Efek biologik xenobiotik mencakup efek
farmakologik, toksisitas, reaksi imunologis dan
kanker.
Respon farmakologik, khususnya farmakogenetika:
beberapa reaksi penting pada obat yang
mencerminkan perbedaan yang ditentukan secara
genetik pada struktur enzim atau protein antar
individu
 Table 3. Beberapa reaksi obat yang penting akibat
bentuk mutan atau polimorfik enzim atau protein

Enzim atau Protein yang Reaksi atau Akibat

terkena
Glukosa-6-fosfat Anemia hemolitik akibat
dehidrogenase (G6PD) konsumsi obat seperti
(mutasi) (MIM 305900) primaquin
Saluran pelepasan Ca2+ Hipertemia maligna (MIM
(reseptor rianodin) dalam 145600) sesudah pemberian
retikulum sarkoplasma (MIM obat anestesi tertentu (misal,
180901) halotan)
CYP2D6 (Polimorfisme) Metabolisme lambat obat-
(MIM 124300) obat tertentu (misal,
debrisouquin), yang
menyebabkan akumulasi
obat tersebut.

CYP2A6 (Polimorfisme) Gangguan metabolisme

(MIM 122720) nikotin yeng memberikan
perlindungan agar orang
tidak menjadi perokok yang
tergantung pada tembakau
Efek toksik xenobiotik, tiga tipe:

1. Cedera sel (sitotoksisitas)--- kematian sel

• Xenobiotik reaktif melalui pengikatan kovalen dengan
makromolekul sel (target DNA, RNA dan protein)
• Terlibat dalam fungsi selular sel (protein atau enzim
fosforilasi oksidatif, pengaturan permeabilitas membran)
menyangkut kelangsungan hidup jangka pendek sel
akan terlihat nyata parahnya fungsi sel.
2. Xenobiotik reaktif terikat dengan protein,
memodifikasi dan mengubah sifat antigenesitas spesies
tersebut.
Xenobiotik ini bekerja sebagai hapten, yaitu molekul
kecil yang tidak dengan sendirinya merangsang sintesis
antibodi tetapi akan bergabung dengan antibodi begitu
unsur ini terbentuk. Antibodi ini merusak sel melalui
mekanisme imunologi, yang mengganggu proses
biokimia seluler.
3. Reaksi antara spesies karsinogen kimiawi yang aktif
dengan DNA bermakna penting dalam peristiwa
karsinogenesis kimiawi.
• Zat kimia lain (zat alkilasi) dapat bereaksi langsung
dengan DNA (karsinogen direk), tanpa mengalami
aktivasi kimiawi intra sel
• Produk enzim monooksigenase tertentu pada sebagian
substrat prokarsinogen adalah epoksida sangat reaktif
dan mutagenik oleh enzim epoksida hidroksilase
(ret.endoplasma) akan mengubah menjadi dihidroliol
yang jauh kurang reaktif.
 GSH S-transfrase/
epoksida hidrolase
Sit P450
Zenobiotik Metabolik reaktif Metabolit nontoksik

Pengikatan kovalen
pada makromolekul

Cedera sel Hapten Mutasi

Produksi antibodi Kanker

Cedera sel

Gambar 1. Efek Metabolisme xenobiotik

Kesimpulan.

Telah dibahas:
1. Arti dan macam-macam xenobiotik
2. Reaksi-reaksi dalam metabolisme xenobiotik
untuk kepentingan biomedis, termasuk faktor-
faktor yang mempengaruhi aktivitas enzim dan
efek biologik xenobiotik.
• Kepustakaan

• Devlin TM, Text Book of Biochemistry (1993), John

Wiley & Sons (USA), pp.996. Cytochromes P450 Oxidize
Exogenous Lipophilic Substrates.
• Karp G, Cell and Molecular Biology. Concepts and
experiments (2008), John Wiley & Sons (Asia), pp.284.
Smooth Reticulum Endothelial.
• Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwel VW,
Harper’s Biochemistry (1996), 24 th ed, Prentice Hall
International(USA), pp.750-755. Metabolism of
Xenobiotics.
• Price SA, Wilson LM, Pathophysiology. Clinical
Concepts of Diseases Processes (1992). Terjemahan
Edisi 4, Buku 1 Patofisiologi.Konsep Klinis Proses-
Proses Penyakit(1995),(Jakarta), hal.429-430. Fungsi
Hati.