JALUR METABOLISME & MEKANISME KERJA

OBAT

CITRA DEWI
UNIVERSITAS MANDALA WALUYA
 Buku Acuan

Siswandono soekardjo, Bambang, 2008. Kimia

Medisinal 1. Airlangga University Press,Surabaya.
 METABOLISME OBAT

Mengubah senyawa yang relatif non

polar, menjadi senyawa yang lebih polar
sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh
 TUJUAN METABOLISME OBAT

Mengubah obat menjadi

metabolit yang tidak aktif dan
tidak toksik (bioinaktivasi atau
detoksifikasi), mudah larut dalam
air dan kemudian dieksresikan
dari tubuh
 METABOLIT

Bersifat lebih toksik dibanding

senyawa induk (biotoksifikasi)

Efek farmakologis berbeda dengan

senyawa induk
 Tabel. Proses metabolisme beberapa obat yg dapat menghasilkan metabolit

Obat Induk Metabolit Proses Metabolisme Aktivitas

Azatioprin 6-Merkaptopurin Konjugasi glutation Antikanker

Klorpromazin 7-Hidroksiklorpromazin Hidroksilasi aromatik Antipsikotik
Kortison Hidrokortison Reduksi keton Antiradang
Diazepam Desmetil diazepam N-Demetilasi Sedatif
Digitoksin Digoksin Hidroksilasi alisiklik Obat jantung
Mefobarbital Fenobarbital N-Demetilasi Sedatif
Fenilbutazon Oksifenbutazon Hidroksilasi aromatik Antirematik
Prednison Prednisolon Reduksi keton Antiradang
Prokainamid N-Asetilprokainamid N-Asetilasi Antiaritmia
Kuinidin 3-Hidroksikuinidin Hidroksilasi alilik Antiaritmia
Propranolol 4-Hidroksipropranolol Hidroksilasi aromatik Beta-bloker
Imipramin Desipramin N-Demetilasi Antidepresi
Proguanil Sikloguanil Oksidasi siklisasi Antimalaria
α-metildopa α-metilnorepinefrin Dekarboksilasi Neurotransmitter
 Proses metabolisme
mempengaruhi

1. Aktivitas Biologis

2. Masa Kerja Obat

(Penurunan kec.metabolisme memperpanjang masa
kerja obat dan meningkat toksik serta sebaliknya)

3. Toksisitas Obat
 Lanjutan…….
Studi tentang metabolisme penting untuk :
1. Menilai kemanjuran (efficacy), safety dan
untuk merancang jumlah dosis (dosage
regiment)
2. Mengetahui adanya perubahan efek toksik
 aktivitas lebih banyak ditentukan oleh
pengaruh metabolisme)
3.Menentukan pemberian obat (proses
metabolisme, genetika, kondisi sakit
penderita)
 pemberian jangka pendek dan jangka
panjang
 Lanjutan......
4. Dasar penjelasan terjadinya proses toksis. Untuk obat
jangka panjang metabolit dievaluasi proses toksisitas :
 Karsinogenik

 Teratogenik

 Nekrosis jaringan
 RESPON BIOLOGIS OBAT DENGAN
MELALUI DUA JALUR, YAITU :

a. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah,

langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis.

b. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah

mengalami proses metabolisme menjadi obat
aktif, berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).
 metabolisme
Pra-obat aktif
(tidak aktif)

Pra-obat adalah senyawa yang tidak aktif

dan bersifat labil, di dalam tubuh akan
mengalami perubahan, melalui proses kimia
atau enzimatik, menjadi senyawa induk aktif
dan kemudian berinteraksi dengan reseptor,
menghasilkan efek farmakologis.
RANCANGAN PRA-OBAT UNTUK MEMPERBAIKI
SIFAT FISIKA-KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Meningkatkan absorpsi : dari ampisilin menjadi bakampisilin, talampisilin,

pivampisilin
Menghindari rasa pahit atau bau yang tidak disukai :kloramfenikol menjadi
kloramfenikol palmitat, formaldehid sebagai antiseptik saluran urin dijadikan
heksamin
Sasaran tertentu didalam tubuh : sulfatiazol menjadi pftalil sulfatiazol dan
suksinil sulfatiazol untuk infeksi saluran cerna
Meningkatkan kelarutan : betametason, prednisolon, hidrokortison,
deksametason yang sukar larut dijadikan garam dinatrium fosfat atau natrium
hemisuksinat untuk sediaan injeksi.
Memperpendek masa kerja : dekametonium menjadi suksametonium sebagai
relaksan otot
Meningkatkan masa kerja/stabilitas : lidokain menjadi tokainid yang lebih sukar
dimetabolisir. Mesalasin menjadi sulfasalazin yang stabil
Contoh Bioaktivasi & Biotoksifikasi
Contoh Obat yang Hasil Metabolismenya mempunyai :
TEMPAT METABOLISME OBAT
• Hati : tempat utama metabolisme
(enzim mikrosoma yang tidak spesifik)
• Jaringan syaraf, ginjal, paru, plasma,
G.I.T (sekresi digestif, bakteri flora,
enzim dinding usus)

Dalam hepar :
Reaksi enzimatik yang tidak spesifik dalam
mikrosoma atau mitokondria:
Reaksi fase I (reaksi fungsionalisasi) =
biotransformasi

Prinsip reaksi metabolisme:

membuat senyawa lebih polar
 hidrofilik  ekskresi
Perubahan metabolik obat & senyawa organik
asing (xenobiotik) atas dasar : aktivitas

Biotoksifikasi Bioaktivasi
obat
senyawa aktif

Metabolit toksis Tidak Bioinaktivasi

berubah efek

metabolit inaktif
ekskresi
Obat yang tidak berubah :
1. tidak larut dlm cairan tubuh, resisten thd pengaruh kimia
& ensimatik dlm GIT (BaSO4, miny. mineral)
2. mudah larut dlm cairan tubuh tapi tak larut dlm pelarut
non polar, resisten thd reaksi kimia (as. sulfonat,asam
mandelat)
 Perubahan metabolik obat & senyawa organik
asing (xenobiotik) atas dasar : reaksi kimia
Obat lipofilik Obat polar

Reaksi fase I: Reaksi fase II

(oksidasi, reduksi, (konjugasi)
Hidrolisis)
obat
Obat hidrofilik
Deposit Sangat
dlm lemak lipofilik
tubuh Ginjal (glomeroli)
Feces
Obat tak mengalami metabolisme:
Ekskresi Reabsorpsi
- BaSO4
- Minyak mineral
urine
- As. Sulfonat, asam mandelat
Reaksi fase I dan II
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME
OBAT
1. Faktor Genetik/Keturunan
2. Spesies dan Galur
3. Jenis Kelamin
4. Umur
5. Penghambatan Enzim Metabolisme
6. Induksi Enzim Metabolisme
7. Faktor lain-lain
 FAKTOR GENETIK/KETURUNAN:

Perbedaan genetik/keturunan memberikan perbedaan kecepatan

metabolisme dan konjugasi obat.
Ada perbedaan kecepatan asetilasi senyawa amin:
Kelompok % Asetilasi
- Eskimo 95 – 100
- Japan 88
- Amerika Latin 70
- Amerika Negro 52
- Amerika Putih 48
- Egyptians 18
Contoh : metabolisme isoniazid (INH) melaui proses N-asetilasi
 SPESIES DAN GALUR
Fenilasetat
Pada manusia : terkonjugasi pada glisin & glutamin
Pada kelinci dan tikus : terkonjugasi pada glisin
saja.
Amfetamin
Pada manusia, kelinci dan marmut : mengalami
deaminasi oksidatif
Pada tikus : mengalami hidroksilasi aromatik.
 Fenitoin
Pada manusia : oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-para-
hidroksifenitoin
Pada anjing: menghasilkan R(+)-orto-hidroksifenitoin
Pada kucing : konjugasi sulfat
Pada babi : konjugasi asam glukoronat
 JENIS KELAMIN

Tikus betina dewasa ternyata memetabolisis

beberapa obat dengan kecepatan yang lebih
rendah dibanding tikus jantan

Catatan : Tidak semua obat

 UMUR
 Pada bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom
hati relatif sedikit (enzim glukuronil transferase)
sehingga peka terhadap obat.

Pemberian turunan salisilat, kloramfenikol dan klorpromazin dapat

menimbulkan neonatal hyperbilirubinemia (kern ichterus/kerusakan otak).

Disebabkan kompetisi pada proses konjugasi antara bilirubin dengan

obat-obat tersebut sehingga bilirubin tidak termetabolisis terkumpul pada
jaringan dan menimbulkan efek yang tidak diinginkan.
 PENGARUH PADA ENZIM PERMETABOLISME OBAT

OBAT A OBAT B EFEK

INHIBISI ENZIM
Dikumarol, Kloramfenikol, Tolbutamid, Klorpropamid Metabolisme Obat B <<<
Sulfonamida, Fenilbutazon
Dikumarol, Kloramfenikol, Fenitoin, Sulfonamida, Metabolisme Obat B <<<
Isoniazid (INH) Sikloserin
Fenilbutazon Warfarin Metabolisme Obat B <<<

INDUKSI ENZIM
Fenobarbital Warfarin, Griseofulvin, Metabolisme Obat B >>>
Fenitoin
Fenitoin Kortisol, Notriptilin Metabolisme Obat B >>>

Fenilbutazon Aminopirin, Kortisol Metabolisme Obat B >>>

Rokok mengandung Teofilin, Fenasetin, Metabolisme Obat B >>>
hidrokarbon aromatik Pentazosin, Propoksifen
polisiklik (benzopiren)
t1/2 teofilin pada perokok = 4,1 jam dan t1/2 teofilin pada bukan perokok = 7,2 jam
 FAKTOR LAIN-LAIN
 Diet makanan
 Keadaan kekurangan gizi
 Gangguan keseimbangan hormon
 Kehamilan
 Pengikatan obat oleh protein plasma
 Distribusi obat dalam jaringan (faktor2 farmakokinetik)
 Keadaan patologis hati, mis. Kanker hati
Adanya obat2 lain, keadaan stres,
 Dosis, frekuensi, dan cara pemberian obat
mempengaruhi kecepatan proses metabolisme

 PERANAN SITOKROM P-450 DALAM METABOLISME
OBAT

 Sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan proses

oksidasi
 Proses ini memerlukan enzim sebagai kofaktor, yaitu
bentuk tereduksi dari NADH & NADPH
 Sistem ini sangat kompleks yang juga melibatkan
flavoprotein NADPH-sitokrom C reduktase, sitokrom B5 &
feri heme-protein (sitokrom P-450)
 Substrat (RH) berkombinasi dgn O2 membentuk
metabolit teroksidasi (ROH) & H2O
 Reaksi substrat berlangsung karena bantuan sitokrom P-
450
 Enzim Sitokrom P-450 (CYPs)

Suatu heme-protein

Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk

tereduksi enzim, yaitu (Fe2+)RH, dapat
membentuk kompleks dengan CO, yang bila
diukur absorbansinya dengan
spektrofotometer mempunyai panjang
gelombang maksimum 450 nm
 QUIS
1.Proses metabolisme obat dapat mempengaruhi
a. Aktivitas biologis
b. Toksisitas
c. Masa kerja obat
d. Semua benar
2. Yang dimaksud dengan bioavailabilitas adalah
a. Kesediaan hayati
b. Kesediaan obat
c. Kesediaan zat aktif
d. Semua benar
3. Biokatalis yg dapat meningkatkan kecepatan reaksi adalah pengertian
dari
a. Molekul
b. Senyawa
c. Katalis
d. Enzim
 QUIS

4. Hasil metabolit obat bersifat toksik dibanding dengan

senyawa induk disebut
a. Biotoksifikasi
b. Bioaktivasi
c. Bioinaktivasi
d. Semua benar
5. Tujuan metabolisme obat adalah
a. Mengubah obat dari polar ke non polar
b. Mengubah obat dari non polar ke polar
c. Mengubah obat dari polar ke polar
d. Mengubah obat dari non polar ke non polar
TERIMA KASIH