TOKSIKOLOGI

BIOTRANSFORMASI
TOKSIKAN
BIOTRANSFORMASI
Proses
Toksikan Metabolit
Enzimatis

 Adalah perubahan xenobiotika menjadi Metabolit melalui proses enzimatis

 Beberapa penting untuk kehidupan karena diperlukan untuk fungsi normal tubuh

 Contoh : Pd obat -- kdg yg dibutuhkan metabolitnya-bukan obat aslinya. Misal:

phenoxybenzamine
BIOTRANSFORMASI

Biotransformasi/metabolisme => perubahan xenebiotik toksin yang di katalis oleh

enzim tertentu dalam makhluk hidup.

Tujuan => merubah toksin bersifat non polar menjadi polar => hidrofil
dapat di ekskresikan keluar dari tubuh

Penurunan kelarutan dalam lemak => menurunkan jumlah toksikan mencapai target
organ => peningkatan ionisasi => peningkatan eksresi => penurunan daya toksisitas
 TIPE BIOTRANSFORMASI

1. Detoksifikasi

 Adalah proses dimana xenobiotik dikonversi menjadi bentuk yang kurang toksik
 Merupakan mekanisme pertahanan alamiah yang dimiliki organisme
 Secara umum, proses detoksifikasi merubah senyawa yang lipofil menjadi senyawa yang lebih polar
(hidrofil)

2. Bioaktivasi

 Merupakan proses dimana xenobiotik dapat berubah menjadi bentuk yang lebih reaktif atau lebih toksik
 BIOAKTIVASI
Senyawa stabil secara kimia → metabolit yang reaktif
Contoh :
Cont ‘ bromobenzen melalui oksidasi membentuk bentuk bromobenzen epoksid,
Bromobenzen epoksid
akan terikat secara kovalen pada makromlekul jaringan hati dan mengakibatkan
nekrosis hati

Karbon tetraklorida (CCl4) secara cepat dmetabolisme dalam tubuh menjadi senyawa
kimia toksik triklorometil
 MEKANISME PERTAHANAN TUBUH
TERHADAP XENEBIOTIKA

Eliminasi zat dalam bentuk asal melalui proses ekskresi

Modifikasi struktur untuk meningkatkan sifat

hidrofilitas

Modifikasi struktur untuk detoksifikasi zat

Mekanisme pertahanan lainnya, seperti kekebalan

tubuh, daya toleransi
 MEKANISME PERTAHANAN TUBUH
TERHADAP XENEBIOTIKA

Xenebiotik yang lipofilik, non polar, BM rendah =>

mudah menembus membran (kulit dan paru dll)

Lipofilik => sulit di eliminasi => level bahaya

Lipofilik => beberapa dapat dirubah => metabolit

yang hidrofilik =>sulit menembus membran sel dan
mudah di ekskresikan
Tahap Biotransformasi
FASE 1

Mengubah molekul xenobiotika → metabolit yang lebih polar dengan menambahkan atau
memfungsikan suatu kelompok fungsional (-OH, -NH2, -SH, -COOH), melibatkan reaksi oksidasi,
reduksi dan hidrolisis

FASE 2

Reaksi enzimatik yg mengikat xenobiotik yg sdh termodifikasi pada fase 1 => konjugat
Konjugat => molekul > besar & > polar (larut air) => mdh dikeluarkan , sulit menembus membran
sel
 ENZIM
Merupakan katalis untuk hampir semua reaksi kimia dalam tubuh
 Tanpa enzim => reaksi lambat / masalah kesehatan
 Beberapa enzim memerlukan kofaktor/koenzim u membantu tugasnya
sbg katalis, cntoh : Vitamin
 Enzim berperan penting dalam proses biotransformasi xenobiotik
 Enzim => tersebar luas di seluruh tubuh
 Liver => organ biotransformasi utama
 Ginjal & paru => kapasitas biotransformasi 10-30% dibanding liver
 Kulit , usus, testis, plasenta => kapasitas rendah
 Liver sangat rentan thd toksisitas xenobiotic yang mengalami
bioaktivasi
 Metabolisme
(biotransformasi)
Suatu proses kimia di mana suatu obat diubah di dalam tubuh menjadi suatu metabolitnya
Organ metabolisme utama : liver/hepar

Hasil metabolisme bisa :

1. Lebih atau kurang aktif, inaktif, atau tidak berubah, dalam kaitannya dengan aktivitasnya umumnya
menjadi bentuk yang kurang aktif

2. senyawa obat / senyawa induk diubah menjadi senyawa lebih polar,metabolitnya mudah larut dalam air (cairan
fisiologi) →mudah diekskresi melalui ginjal

3. senyawa obat diubah menjadi kurang toksik. toksisitas metabolit << toksisitasSenyawa induk disebut juga
“detoksikasi/detoksifikasi” (FPE hepar) = bio-inaktivasi
 Metabolisme
(biotransformasi)
4. obat dimetabolisme ~ metabolitnya sama aktif
~ lebih aktif (bio-aktivasi)
~ lebih toksik
contoh:
•obat > aktif oleh biotransformasi
•kortison & prednisone
(menjadi kortisol & prednisolon)
•fenasetin & kloralhidrat
(menjadi parasetamol & trikloretanol)
•pirimidon & levodopa
(menjadi fenobarbital & dopamine)

•metabolit dg aktivitas sama

•CPZ = chlorpromazine
•efedrin
•senyawa-senyawa benzodiazepine
 Metabolisme
(biotransformasi)

5. Obat →calon obat / pro drug (metabolisme) → metabolit aktif (biotransformasi) → ekskresi.

•organ biotransformasi utama : hepar (FPE)

cont : efedrin, isoprenalin, thiazinamium,nortriptilin, CPZ, reserpin, guanetidin, β-blockers (propranolol, alprenolol,
oksprenolol, metoprolol),morfin, pentazosin, d-propoksifen, asetosal, parasetamol, fenilbutazon.

•organ biotransformasi yg lain

☺paru –paru
☺ginjal
☺dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain)
☺dalam darah (succinylcholine)
☺dalam jaringan (catecholamine)
 First-Pass Metabolism

 Di dalam liver terdapat enzim khusus (yaitu sitokrom P450) yang akan mengubah obat menjadi bentuk
metabolitnya

 Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar) dan akan dengan cepat diekskresikan keluar tubuh
(melalui urin, feses, keringat, dll.)

 Hal ini akan secara dramatik mempengaruhi kadar obat dalam plasma
obat-obat yang mengalami first past metabolism akan kurang bioavailabilitasnya efek berkurang

 Obat yang digunakan secara oral akan melalui liver/hepar sebelum masuk ke dalam darah menuju ke
daerah lain dari tubuh (mis. Otak, jantung, paru-paru, jaringan lainnya)
 Type Metabolisme
Nonsynthetic Reactions (Reaksi Fase I)
• Oxidasi, reduksi, hydrolysis, alkilasi, dealkilasi
• Metabolitnya bisa lebih aktif/tidak dari pada senyawa asalnya
• Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali dengan adanya metabolisme lebih lanjut

Synthetic Reactions (Reaksi Fase II)

• Konjugasi (glukoronidasi, sulfatasi)
• Penggabungan suatu obat dengan suatu molekul lain
• Metabolitnya pada umumnya lebih larut dalam air dan mudah diekskresikan
 JALUR METABOLISME OBAT
Fase 1
memasukkan gugus fungsional sehingga membuat senyawa cukup hidrofil dan mudah untuk berkonjugasi pada tahap
kedua

Fase 2
mengikat gugus fungsional hasil fase 1 menjadi bentuk yang mudah terionisasi lebih polar sehingga mudah
dieksresikan, pada reaksi konjugasi merubah obat menjadi (Lebih polar,Tidak toksik, Inaktif, disekresi melalui ginjal
atau empedu), Reaksi

Reaksi Fase 1 Reaksi Fase 2

•Oksidasi •Konjugasi
–Oksidasi gugus aromatik –Asam glukoronat
–Oksidasi atom C alifatik, dll –Sulfat
•Reduksi –Glisin, glutamin
–Reduksi aldehid, keton –Glutation, merkaptopurat
–Reduksi senyawa azo, dll •Metilasi (proses Bioinaktiv obat)
•Hidrolisis •Asetilasi ( Senyawa inaktif dan detoksifikasi)
–Ester dan amida
–Epoksida dan arena oksida, dll
 Peran Sitokrom P450

 merupakan keuarga besar enzim berjenis hemeprotein yang berfungsi sebagai katalisator pada lintasan

metabolisme steroid, asam lemak, xenobiotik (obat,racun dan karsinogen)
 Fungsi CYP450, Mengkatalis reaksi Hidroksilasi sterioid,
 Menghidroksilasi zat-zat Xenebiotik / melindungi tubuh dari kerusakan akibat radikal bebas

Sifat-sifat CYP450
 Terlibat dalam netabolisme xenebiotik Fase I (50% dari obat-obatan)
 Merupakan Katalisator
 Dapat di induksi, salah satu penyebabnya adalah interaksi obat
Cyp P450 Utama dalam liver
 Drug Metabolism - Oxidation
• Humans have 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies:
– CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene)
– CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes)
– CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes)

– CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes)

– CYP5 Thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene)
– CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member)
– CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member)
– CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member)
– CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
– CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes)
– CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase
– CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen
– CYP20 Unknown function (1 subfamily, 1 gene)
– CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene)
– CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene)
– CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member)
– CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
– CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
– CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
– CYP27B Vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member)
– CYP27C Unknown function (1 subfamily member)
– CYP39 7 alpha hydroxylation of 24 hydroxy cholesterol (1 subfamily member)
– CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member)
– CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol 14-alpha demethylase
Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
1. Induksi enzim: dapat meningkatkan kecepatan biotransmormasi dirinya sendiri, atau obat lain yang
dimetabolisme oleh enzim yang sama dapat menyebabkan toleransi ( pemberian karbamazepine
dengan asetaminofen, meningkatkan metabolisme asetaminofen, rifampin dan methadon, akan meningkatkan
metabolisme methadone

2. Inhibisi enzim: kebalikan dari induksi enzim, biotransformasi obat diperlambat bioavailabilitas meningkat
efek menjadi lebih besar dan lebih lama
(ex pemberian bersaaman simetidin dan warfarin, mengakibatkan perpanjangan prothombine time, pemberian
eritromisin dan karbamazepine , mengakibatkan penurunan klirens karbamazepine.)

3. Kompetisi (interaksi obat) : terjadi pada obat yang dimetabolisme oleh sistem enzim yang sama (contoh :
alcohol dan barbiturates)

4. Perbedaan individu: karena adanya genetic polymorphisms, seseorang mungkin memiliki kecepatan
metabolisme berbeda untuk obat yang sama

5. Umur : pada bayi enzim biotranformasi belum sempurna terbentuk, sistem enzimenzim, yang terpenting
(seperti: CYP-450, glukoronil-trensferase dan Acetil-transferase) belum berkembang dengan sempurna