HUBUNGAN STRUKTUR DAN

PROSES METABOLISME OBAT

 Kepentingan biomedis
Menilai atau menaksir efikasi dan keamanan obat
Merancang pengaturan dosis
Menaksir kemungkinan terjadinya risiko/bahaya dari
zat pengotor
Mengevaluasi toksisitas bahan kimia
Menembangkan bahan tambahan makanan, pestisida
& herbisida, dengan mengetahui proses
metabolismenya pada manusia, hewan & tanaman
Dasar penjelasan terjadinya proses toksik
(karsinogenik, teratogenik, nekrosis jaringan)
 Respon biologi timbul melalui 2 jalur
berikut
Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah,
langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respon biologis
Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah
mengalami proses metabolisme menjadi obat
aktif, berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulan respon biologis (bioaktivasi)
 Perjalan 2 tipe obat

Absorbsi Usus

Obat
Pra-obat
aktif
Metabolisme
Non aktif Aktif

Non aktif
Ekskresi Polar
polar
Bioaktivasi & Bioinaktivasi
Bioaktivasi &
Biotoksifikasi
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
METABOLISME OBAT

Umur
Enzim
metabolisme
Jenis Kelamin
Induksi
Inhibisi

Perbedaan
Genetika METABOLISME
spesies
 Faktor : Genetika
Proses metabolisme sangat dipengaruhi oleh
genetika/keturunan
Contoh pada metabolisme isoniazin pada
metabolisme N-asetilasi
Orang asia dan eskimo merupakan asetilator
cepat (40 menit) sedangkan eropa dan afrika
merupakan asetiator lambat (200 menit).
 Faktor : Perbedaan Spesies
Pada proses metabolisme perubahan kimia
yang terjadi pada spesies/galur kemungkinan
sama, sedikit beda atau cukup besar berbeda.
Fenol
pada kucing terkonjugasi dengan sulfat
sedangkan pada babi terkonjugasi dengan
glukoronat karena pada kucing lebih sedikit
enzim glukoronil transferase
 Faktor : Perbedaan Spesies (cond)
Fenil asetat pada manusia terkonjugasi gly
& gln, sedang pada kelinci & tikus hanya gly
Asam benzoat eks orniturat (bebek),
hipurat (anjing)
Amfetamin deaminasi oksidatif (manusia,
kelinci), hidroksilasi aromatik (tikus)
Fenitoin pada manusia mengalami oksidasi
aromatik menghasilkan S(-)-p-hidroksifenitoin,
sedang pada anjing R(+)-o-hidroksifenitoin
 Faktor : Jenis Kelamin
Pada spesies hewan banyak terjadi perbedaan
metabolisme. Kecepatan metabolisme tikus
betina lebih rendah dari tikus jantan.
Pada manusia baru sedikit informasi pengaruh
perbedaan metabolisme dengan JK.
Contoh:
nikotin dan asetosal. Kecepatan metabolisme
pada pria > wanita
 Faktor : Jenis Kelamin (cond)
Selain perbedaan jenis kelamin, metabolisme
juga tergantung pada jenis substrat.
Contoh:
studi efek hormon androgen (testosteron)
pada sistem mikrosom hati menunjukkan
bahwa rangsangan enzim oksidasi pada tikus
jantan ternyata berhubungan dengan ativitas
anabolik dan tidak berhubungan dengan efek
androgenik
 Faktor : Umur
Bayi dalam kandungan & bayi yang baru lahir
memiliki jumlah enzim mikrosom hati relatif
sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.
Heksobarbital 10 mg/kgBB
diberikan pada tikus baru lahir, tikus tertidur
selama lebih dari 6 jam, sedangkan pada tikus
dewasa hanya menyebabkan tikus tertidur 5
menit.
 Faktor : Umur (cond)
Tolbutamid
bayi baru lahir memiliki waktu paro 40 jam
orang dewasa memiliki waktu paro 8 jam
Kloramfenikol
bayi baru lahir sindrom bayi kelabu
metabolisme masih rendah sehingga kumulasi
Klorpromazin , salisilat dapat menyebabkan
neonatal hyperbilirubinemia (Kernichterus),
bilirubin tidak dapat dimetabolisme karena
adanya kompetensi senyawa-bilirubin
Faktor : Enzim Metabolisme
 Faktor : Induksi Enzim Metabolisme
Fenobarbital warfarin, griseofulvin,
kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosteron,
bilirubun, asetaminofen, kontrasepsi oral
Rokok seluruh P-450, teofilin, fenasetin,
pentazosin, propoksifen
Fenitoin kortisol, nortriptilin, kontrasepsi
oral
Fenilbutazon aminopirin, kortisol
induksi enzim
Obat (A) memacu pembentukan enzim hati sehingga mempercepat
eliminasi obat (B) & menyebabkan efek obat (B) berkurang.
Con:

Obat A Obat B
Gol. Barbiturat (fenobarbital) Antikoagulansia
Antiepileptika (fenitoin, Antidepresan trisiklis
karbamazepin, lamotrigin, (amitriptilin, imipramin)
felbamat) Kortikosteroid
Fenobarbital Estrogen (dalam pil KB)
Fenitoin
Primidon
Karbamazepin
Rifampisin
 Faktor : Inhibisi Enzim Metabolisme
Dikumarol
Kloramfenikol
Sulfonamid
Isoniazid
Inhibisi enzim
Bila obat (A) mengganggu / menghambat fungsi hati/enzim hati, shg
eliminasi obat (B) diperlambat akibatnya efek obat B meningkat /
toksik.
Con :
Obat A Obat B
Allopurinol Merkaptopurin (sitostatika)
Disulfiram, Alkohol
Sulfonilurea / tolbutamida,
metronidazol
cimetidin Teofilin,
karbamazepin,fenitoin, zat-
zat kumarin, nifedipin,
diltiazem, verapamil,
diazepam
 Faktor Lainnya
Diet makanan
Keadaan kekurangan gizi
Gangguan keseimbangan hormon
Kehamilan
Pengikatan obat oleh protein plasma
Distribusi obat dalam jarigan
Keadaan patologis hati (kanker hati, sirosis)
 Akibat Biotransformasi :

1. senyawa obat menjadi inaktif krn aktifitas metabolit << aktifitas

senyawa induk (biotransformasi berperan dalam mengakhiri kerja
obat).
mis : parasetamol (analgetik-antipiretik),lama-lama dimetabolisme
menjadi komponen-komponeninaktiftidak berefek.

2. senyawa obat / senyawa induk diubah menjadi senyawa lebih

polar,metabolitnya mudah larut dalam air (cairan fisiologi)
mudah diekskresi melalui ginjal.

3. senyawa obat diubah menjadi kurang toksik.

toksisitas metabolit << toksisitas senyawa induk
disebut juga detoksikasi/detoksifikasi (FPE hepar) = bio-inaktivasi.
4. obat dimetabolisme ~ metabolitnya sama aktif
~ lebih aktif (bio-aktivasi)
~ lebih toksik
contoh:
obat > aktif oleh biotransformasi
kortison & prednisone
(menjadi kortisol & prednisolon)
fenasetin & kloralhidrat
(menjadi parasetamol & trikloretanol)
pirimidon & levodopa
(menjadi fenobarbital & dopamine)

metabolit dg aktivitas sama

CPZ = chlorpromazine
efedrin
senyawa-senyawa benzodiazepine
5. Obat calon obat / pro drug (metabolisme) metabolit
aktif (biotransformasi) ekskresi.

organ biotransformasi utama : hepar (FPE)

cont : efedrin, isoprenalin, thiazinamium,nortriptilin, CPZ,
reserpin, guanetidin, -blockers (propranolol, alprenolol,
oksprenolol, metoprolol),morfin, pentazosin, d-
propoksifen, asetosal, parasetamol, fenilbutazon.

organ biotransformasi yg lain

paru paru
ginjal
dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain)
dalam darah (succinylcholine)
dalam jaringan (catecholamine)
 TEMPAT MEABOLISME OBAT
Terutama terjadi pada jaringan/organ: hati,
ginjal, paru, dan saluran cerna
 JALUR METABOLISME OBAT
Terdiri dari dua fase: fase 1 dan fase 2
Fase 1
memasukkan gugus fungsional sehingga
membuat senyawa cukup hidrofil dan mudah
untuk berkonjugasi pada tahap kedua
Fase 2
mengikat gugus fungsional hasil fase 1
menjadi bentuk yang mudah terionisasi lebih
polar sehingga mudah dieksresikan
 JALUR METABOLISME OBAT
Reaksi Fase 1 Reaksi Fase 2
Oksidasi Konjugasi
Oksidasi gugus aromatik Asam glukoronat
Oksidasi atom C alifatik, dll Sulfat
Reduksi Glisin, glutamin
Reduksi aldehid, keton Glutation, merkaptopurat
Reduksi senyawa azo, dll Metilasi
Hidrolisis Asetilasi
Ester dan amida
Epoksida dan arena oksida, dll
 PERAN SITOKROM P450
Sebagian besar reaksi metabolik melibatkan
oksidasi
Memerlukan enzim sebagai kofaktor seperti
NADPH, NADH, flapoprotein
Reaksinya:
NADPH + A + H+ AH2 + NADP+
AH2 + O2 oksigen aktif + H2O
oksigen aktif + O2 + RH ROH + A
ROH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+
Tipe reaksi oksidasi sitokrom P450
 METABOLISME FASE I
Oksidasi
 Oksidasi ikatan rangkap alifatik
Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan
menghasilkan epoksida yang lebih stabil
dibandingkan arena oksida
Contohnya: karbamazepin, stiren oksida,
aflatoksin, dietilstilbestrol
 Oksidasi atom C benzilik
Mengoksidasi atom C yang berikatan langsung
dengan benzena (benzil).
Atom C alkohol asam alkanoat
Oksidasi atom C alilik
Oksidasi atom C alfa karbonil
Oksidasi atom C alifatik alisiklik
Oksidasi sistem C-N, C-O, C-S
 REAKSI METABOLISME FASE II
Reaksi konjugasi
Konjugasi asam glukoronat
Konjugasi sulfat
Konjugasi glisin atau glutamin
Konjugasi glutation atau asam merkapturat
Reakasi asetilasi
Reaksi metilasi
 Reaksi konjugasi
Dapat merubah senyawa metabolit fase I
menjadi:
lebih polar
Mudah larut dalam air
Tidak toksik
Tidak aktif
Diekskresikan melalui ginjal atau empedu
 Konjugasi asam glukoronat
Merupakan cara yang umum dalam
metabolisme fase 2
Hampir semua obat mengalami konjugasi ini,
dikarenakan:
Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat
berkombinasi secara enzimatik dengan asam
glukoronat
Tersedianya D-asam glukoronat dalam jumlah
yang cukup dari metabolisme glukosa
 Konjugasi asam glukoronat
Pembentukan beta-glukoronida melalui 2
tahap:
Sintesis asam uridin-5-difosfo-a-D-glukoronat
(UDPGA), suatu koenzim aktif
Pemindahan gugus glukoronil dari UDPGA ke
substrat, dikatalisis oleh enzim mikrosom UDP-
glukoronil transferase
 Tipe senyawa konjugasi asam
glukoronat
O-glukoronida
Senyawa hidroksil: fenol (asetaminofen), alkohol
(kloramfenikol), enol (4-hidroksikumarin)
Senyawa karboksil: as.arilalkil (as.sinamat), as.alifatik
(as.2-etilheksanoat)
N-glukoronida
Arilamin, alkilamin, amida, sulfonamida, amin tersier
S-glukoronida
Propiltiourasil, metimazol, asam dietil tiokarbamat
C-glukoronida
fenilbutazon
 Konjugasi sulfat
Terutama terjadi pada senyawa fenol
Umumnya untuk meningkatkan kelarutan
senyawa dalam air, membuat non toksik
Jumlah sulfat dalam tubuh agak terbatas
sehingga hanya untuk beberapa senyawa
endogen, seperti:
Steroid
Heparin
tiroksin
 Konjugasi sulfat
Proses konjugasi sulfat melalui 2 tahap:
Aktivasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-fosfo-
adenosin-5fosfosulfat (PAPS)
Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat.
Pemindahan ini dikatalisis oleh enzim
sulfotransferase terutama di hati
 Tipe senyawa konjugasi sulfat
Mengandung gugus fenol
Metildopa
Terbutalin
asetaminofen
Mengandung gugus alkohol
Etanol, dietilglikol
Mengandung gugus amin aromatik
fenasetin
 REAKSI ASETILASI
Merupakan jalur metabolisme yang mengandung
gugus amin primer
Hasil N-asetilasi tidak banyak meningkatkan
kelarutan dalam air.
Fungsi utama reaksi asetilasi adalah membuat
senyawa menjadi tidak aktif untuk detoksifikasi
Terkadang metabolit menjadi lebih aktif.
contoh: N-setilprokainamid lebih toksik
Senyawa asetil berasal dari asetil-KoA.
REAKSI METILASI