MEKANISME INTERAKSI

OBAT
FARMAKOKINETIK
(METABOLISME
- EKSKRESI)

Daniek viviandhari
 TAMBAHAN INTERAKSI FASE DISTRIBUSI
• Faktor fisiologis yang mempengaruhi terjadinya interaksi :
1. Penurunan konsentrasi albumin
 Kejadian adverse reaction pada fenitoin lebih tinggi pada pasien
dengan konsentrasi albumin serum yang rendah
 saat konsentrasi albumin serum < 2,5 g/dL  frekuensi efek
samping prednison menjadi 2x lipat akibat meningkatnya
konsentrasi prednisolon
2. Kekuatan ikatan protein pada kondisi sakit
 Respon beberapa obat diubah akibat kondisi patologis
 Ikatan fenitoin-albumin menurun pada pasien dengan fungsi
ginjal yang buruk
 Hal ini berkaitan dengan perubahan kualitatif pada ikatan obat-
albumin (bukan karena penurunan konsentrasi albumin)
TAMBAHAN INTERAKSI FASE DISTRIBUSI
 Penyakit tertentu dapat menurunkan afinitas ikatan dengan
membentuk perubahan konformasi protein  menurunkan
ikatan protein
 Penyakit yang dapat menurunkan afinitas ikatan protein :
1. Penyakit hati (hepatitis, sirosis, steatosis, tumor)
2. Penyakit ginjal (GGA, GGK, nefrosis)
 INTERAKSI FASE
METABOLISME
(BIOTRANSFORMASI)
• Beberapa obat dikeluarkan dari tubuh tanpa melalui
perubahan, namun kebanyakan diubah menjadi senyawa yang
lebih polar sehingga dapat dengan mudah diekskresi via ginjal
 disebut metabolisme/biotransformasi/degradasi
biokimia/detoksifikasi
• (jika hal ini tidak terjadi, maka obat akan tetap berada dalam
tubuh dan berefek dalam jangka waktu yang lama
• Metabolisme terutama terjadi di hati
 • oksidasi
Reaksi
• reduksi
fase I
• hidrolisis
Metabolis-
me obat :
Reaksi • sulfatasi
fase II • glukoronidasi

• Jalur metabolisme yang paling umum adalah oksidasi fase I

• Kebanyakan interaksi yang relevan secara klinis dihasilkan dari
perubahan eliminasi obat akibat inhibisi atau induksi enzim
pemetabolisme (yang terdapat di hati dan jaringan
ekstrahepatik)

• Konsekuensi klinis dari inhibisi dan induksi menjadi sulit untuk

diprediksi ketika terdapat metabolit aktif atau toksik

• Efek interaksi yang melibatkan metabolisme obat dapat sangat

bervariasi pada tiap individu karena perbedaan kecepatan
metabolisme obat dan kepekaan terhadap induksi enzim
mikrosomal
 Induksi enzim
• Induksi enzim  peningkatan aktivitas enzim  umumnya
dengan peningkatan jumlah enzim  terdapat keterlibatan
sintesis protein  kadar obat objek menurun

• Sintesis protein membutuhkan waktu lama ± berhari-hari atau

2 minggu / lebih

• Dapat diasumsikan bahwa interaksi yang penting secara

klinis baru akan berpotensi terjadi setelah 2 minggu / lebih

• Interaksi dengan mekanisme ini tidak akan terjadi pada pasien

yang mendapat terapi 1-3 hari dengan obat penginduksi
enzim
 Induksi enzim
• Poin-poin penting mengenai induksi enzim :
- Interaksi obat yang melibatkan induksi  onset dan offset
nya lambat
Induksi oleh rifampin : 2 hari
induksi oleh fenobarbital : > 1 minggu
induksi oleh karbamazepin : 3-5 hari
- Offset obat sama pentingnya secara klinis seperti onset
obat
warfarin + rifampisin  penyesuaian dosis (karena
peningkatan metabolisme)  jika rifampisin dihentikan 
dosis warfarin disesuaikan beberapa hari setelah rifampisin
dihentikan  untuk menyesuaikan kliren yang turun dan
mencegah pendarahan berlebih
 The effects of enzyme inducing agent [rifampicin (rifampin)] on the serum levels of
ketoconazole
 Rifampicin (600 mg daily plus isoniazid) increased the metabolism of the ketoconazole in
this patient, thereby reducing the serum levels
 Induksi enzim
• Poin-poin penting mengenai induksi enzim :
- Induksi enzim mikrosomal dapat bersifat spesifik
atau non spesifik
Kontrasepsi oral meningkatkan kliren parasetamol
dengan meningkatkan glukoronidasi secara
selektif
- Relevansi klinis dari obat yang berinteraksi secara
induksi sangat tergantung pada margin of safety
dari obat yang terlibat
 Induksi enzim
• Agen kimia yang dapat menginduksi enzim :
1. Hidrokarbon aromatik (seperti : benzopiren pada
rokok)
2. Insektisida (seperti : chlordane, dicophane, lindane)
3. Obat (seperti : rifampisin, fenobarbital,
karbamazepin)
• Rekomendasi terapi : meningkatkan dosis obat objek
+ monitoring (turunkan dosis obat objek bila obat
precipitant dihentikan penggunaannya)
Contoh interaksi akibat induksi
enzim
Contoh interaksi akibat induksi enzim
Contoh obat penginduksi enzim
 Inhibisi enzim
• Inhibisi enzim merupakan hasil dari kompetisi antara 2 obat
pada lokasi enzim yang sama dan dapat terjadi segera setelah
pemberian precipitant drug (onset dan offset cepat)  efek
toksik segera muncul
• Inhibisi enzim  metabolisme normal dari obat objek
diturunkan  akumulasi obat dalam tubuh  efek sama
seperti ketika dosis obat objek dinaikkan
• Pasien harus dimonitor perubahan status klinisnya segera
setelah pemberian kombinasi obat yang berinteraksi
(terutama jika margin of safety obat sempit)

• Onset obat yang berinteraksi dapat dipengaruhi oleh waktu

paruh dari obat yang terlibat
 Inhibisi enzim
• Poin-poin penting mengenai inhibisi enzim :
- Onset interaksi cukup cepat (rapid)
efek IO dapat terlihat pada pemberian dosis pertama
dan efek maksimal tergantung Css (butuh 4-5 x t ½)
- Interaksi tergantung pada jumlah obat dan total
durasi yang diberikan
Allopurinol dosis 300 mg/hari  tidak mempengaruhi
metabolisme teofilin
Allopurinol dosis 600 mg/hari  menurunkan kliren
teofilin
 Inhibisi enzim
• Poin-poin penting mengenai inhibisi enzim :
- Faktor lain seperti fungsi hati dan genetik akan
mempengaruhi kejadian IO
pasien dengan penyakit hati kronis  risiko IO
meningkat
• Interaksi tipe inhibisi metabolisme yang
menguntungkan :
Simetidin menghambat secara selektif metabolisme
oksidatif parasetamol di hati  simetidin berpotensi
menguntungkan untuk mengatasi overdosis PCT
Contoh interaksi akibat inhibisi enzim

Inhibiting agent
Contoh interaksi akibat inhibisi enzim
Inhibiting agent
Contoh obat penginhibisi enzim
• Etanol penggunaan kronik  induktor enzim
• Etanol penggunaan akut  inhibitor enzim
• Jika precipitant drug memiliki t ½ yang panjang 
butuh waktu beberapa hari untuk mencapai
konsentrasi plasma steady-state (Css)  menunda
onset interaksi

• Onset yang lebih cepat dapat terjadi ketika object

drug memiliki t ½ yang lebih pendek  Css segera
tercapai
• Contoh :
t ½ warfarin : 37 ± 15 jam
t ½ teofilin : 8 ± 2 jam
 Interaksi yang penting secara klinis dapat terjadi
dalam waktu kurang dari 1 hari saat teofilin
diberikan bersamaan dengan simetidin
 Interaksi baru akan terjadi ± 1 minggu / lebih
pada pasien yang mendapat terapi warfarin
bersamaan dengan simetidin
 Selektivitas obat pada berbagai isoenzim
sitokrom P450
CYP1A2 CYP2C9/19 CYP2D6 CYP3A4

Substrates Caffeine Cyclophos- Amphetamine Astemizole, Cyclosporine

(object Clozapine -phamide Codeine Dapsone, Evavirenz
drug) Estradiol Diazepam Desipramine Estrogens, Etoposide
Haloperidol Nelfinafir Haloperidol Fentanyl, Midazolam
Theophylline Omeprazole Methoxyam- Nefazadone, Prednisone
Zileuton Progesterone -phetamine Protease inhibitors
Paroxetine Sertraline, Testosterone
Risperidone Triazolam
Inducers Carbamazepine Rifampin Carbamazepine Carbamazepine, Efavirenz
Phenytoin Phenytoin Nevirapine, Phenytoin
Phenobarbital Phenobarbital Phenobarbital, Rifampin
Ritonavir Rifabutin, Ritonavir
Smoking Troglitazone
Inhibitors Cimetidine Fluconazole Fluoxetine Amprenavir, Clarithromycin
Ciprofloxacin Omeprazole Paroxetine Delavirdine, Efavirenz
Clarithromycin Paroxetine Quinidine Fluconazole, Fluoxetine
INTERAKSI FASE EKSKRESI
• Kebanyakan obat diekskresikan via empedu atau urin
• Pengaruh obat presipitan :
1. pada pH cairan tubulus ginjal
2. Pada sistem transport aktif
3. Pada aliran darah ke ginjal
Dapat mengubah ekskresi obat objek
 1. Perubahan pH urin
• Reabsorpsi pasif dari obat tergantung pada : pKa
obat (bentuk obat tak terion) dan pH urin
• Hanya obat dalam bentuk tak terion / larut lemak
yang akan berdifusi kembali pada membran lipid di
sel tubulus
• Pada pH tinggi (basa), obat asam lemah (pKa 3-7,5)
berada dalam bentuk terionisasi / tidak larut lemak
 tidak dapat berdifusi ke dalam tubulus  keluar
via urin
 1. Perubahan pH urin
• Perubahan pH yang meningkatkan bentuk obat
terionisasi (urin basa dengan obat asam, urin asam
dengan obat basa)  meningkatkan ekskresi obat
Demikian juga sebaliknya
• Signifikansi klinis dengan mekanisme interaksi ini
cukup rendah karena meskipun banyak obat bersifat
asam lemah atau basa lemah, hampir semuanya
dimetabolisme di hati menjadi senyawa inaktif
(hanya beberapa saja yang diekskresikan dalam
bentuk tak termetabolisme)
 1. Perubahan pH urin
• Contoh :
1. Salisilat (asam lemah) + senyawa yang bersifat
basa  ???
2. Amfetamin (basa lemah) + senyawa yang bersifat
basa  ???
 2. Perubahan transport aktif
• Obat yang menggunakan transport aktif yang sama
dapat bersaing pada fase ekskresi dengan obat lain
• Contoh : penisilin + probenesid
Probenesid menurunkan ekskresi penisilin dengan
bersaing pada fase ekskresi  kadar penisilin terjaga
baik dalam darah
Interaksi probenesid + penisilin

Probenecid ( • ) is able successfully to compete

with some of the other drugs {penicillin] ( o ) for
active secretory mechanisms in the kidney
tubules which reduces their loss in the urine and
raises serum levels. The probenecid is later
passively reabsorbed.
 3. Perubahan aliran darah ginjal
• Aliran darah ke ginjal dikontrol sebagian oleh
produksi prostaglandin vasodilator renal  jika
sintesis prostaglandin terhambat (ex : oleh obat
NSAID)  ekskresi renal menurun dan kadar obat
dalam darah naik