• Menilai atau menaksir efikasi dan keamanan

obat
• Merancang pengaturan dosis
• Menaksir kemungkinan terjadinya risiko/bahaya
dari zat pengotor
• Mengevaluasi toksisitas bahan kimia
• Menembangkan bahan tambahan makanan,
pestisida & herbisida, dengan mengetahui
proses metabolismenya pada manusia, hewan
& tanaman
• Dasar penjelasan terjadinya proses toksik
(karsinogenik, teratogenik, nekrosis jaringan)
• Obat aktif setelah masuk ke peredaran
darah, langsung berinteraksi dengan
reseptor dan menimbulkan respon
biologis
• Pra-obat setelah masuk ke peredaran
darah mengalami proses metabolisme
menjadi obat aktif, berinteraksi dengan
reseptor dan menimbulan respon
biologis (bioaktivasi)
 Absorbsi Usus

Obat
Pra-obat
aktif
Metabolisme
Non aktif Aktif

Non aktif
Ekskresi Polar
 polar
 Umur
Enzim
metabolisme
Jenis Kelamin
•Induksi
•Inhibisi

Perbedaan
Genetika METABOLISME
spesies
• Proses metabolisme sangat dipengaruhi
oleh genetika/keturunan
• Contoh pada metabolisme isoniazin
pada metabolisme N-asetilasi
• Orang asia dan eskimo merupakan
asetilator cepat (40 menit) sedangkan
eropa dan afrika merupakan asetiator
lambat (200 menit).
• Pada proses metabolisme perubahan
kimia yang terjadi pada spesies/galur
kemungkinan sama, sedikit beda atau
cukup besar berbeda.
• Fenol
pada kucing terkonjugasi dengan sulfat
sedangkan pada babi terkonjugasi dengan
glukoronat  karena pada kucing lebih
sedikit enzim glukoronil transferase
• Fenil asetat  pada manusia terkonjugasi
gly & gln, sedang pada kelinci & tikus
hanya gly
• Asam benzoat  eks orniturat (bebek),
hipurat (anjing)
• Amfetamin  deaminasi oksidatif
(manusia, kelinci), hidroksilasi aromatik
(tikus)
• Fenitoin  pada manusia mengalami
oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-p-
hidroksifenitoin, sedang pada anjing R(+)-
o-hidroksifenitoin
• Pada spesies hewan banyak terjadi
perbedaan metabolisme. Kecepatan
metabolisme tikus betina lebih rendah
dari tikus jantan.
• Pada manusia baru sedikit informasi
pengaruh perbedaan metabolisme
dengan JK.
• Contoh:
nikotin dan asetosal. Kecepatan
metabolisme pada pria > wanita
• Selain perbedaan jenis kelamin,
metabolisme juga tergantung pada jenis
substrat.
• Contoh:
studi efek hormon androgen (testosteron)
pada sistem mikrosom hati menunjukkan
bahwa rangsangan enzim oksidasi pada
tikus jantan ternyata berhubungan
dengan ativitas anabolik dan tidak
berhubungan dengan efek androgenik
• Bayi dalam kandungan & bayi yang baru
lahir memiliki jumlah enzim mikrosom
hati relatif sedikit sehingga sangat peka
terhadap obat.
• Heksobarbital 10 mg/kgBB
diberikan pada tikus baru lahir, tikus tertidur
selama lebih dari 6 jam, sedangkan pada
tikus dewasa hanya menyebabkan tikus
tertidur 5 menit.
• Tolbutamid
bayi baru lahir memiliki waktu paro 40 jam
orang dewasa memiliki waktu paro 8 jam
• Kloramfenikol
bayi baru lahir  sindrom bayi kelabu
metabolisme masih rendah sehingga
kumulasi
• Klorpromazin , salisilat dapat
menyebabkan neonatal
hyperbilirubinemia (Kernichterus),
bilirubin tidak dapat dimetabolisme karena
adanya kompetensi senyawa-bilirubin
• Fenobarbital  warfarin, griseofulvin,
kumarin, fenitoin, hidrokortison,
testosteron, bilirubun, asetaminofen,
kontrasepsi oral
• Rokok  seluruh P-450, teofilin,
fenasetin, pentazosin, propoksifen
• Fenitoin  kortisol, nortriptilin,
kontrasepsi oral
• Fenilbutazon  aminopirin, kortisol
induksi enzim
• Obat (A) memacu pembentukan enzim hati sehinggamempercepat
eliminasi obat (B) & menyebabkan efek obat(B) berkurang.
• Con:

Obat A
Gol. Barbiturat (fenobarbital)
Antiepileptika (fenitoin,
karbamazepin, lamotrigin,
felbamat)
Fenobarbital
Fenitoin Primidon
Karbamazepin Rifampisin
Obat B
Antikoagulansia
Antidepresan trisiklis
(amitriptilin, imipramin)
Kortikosteroid
Estrogen (dalam pil KB)
• Dikumarol
• Kloramfenikol
• Sulfonamid
• Isoniazid
Inhibisi enzim
•Bila obat (A) mengganggu / menghambat fungsi hati/enzim hati,
shg eliminasi obat (B) diperlambat akibatnya efek obat B
meningkat / toksik.
•Con :
Obat A Obat B
Allopurinol Merkaptopurin (sitostatika)
Disulfiram, Alkohol
Sulfonilurea / tolbutamida,
metronidazol
cimetidin Teofilin,
karbamazepin,fenitoin, zat-
zat kumarin, nifedipin,
diltiazem, verapamil,
diazepam
• Diet makanan
• Keadaan kekurangan gizi
• Gangguan keseimbangan hormon
• Kehamilan
• Pengikatan obat oleh protein plasma
• Distribusi obat dalam jarigan
• Keadaan patologis hati (kanker hati, sirosis)
1. senyawa obat menjadi inaktif krn aktifitas metabolit <<
aktifitas senyawa induk (biotransformasi berperan dalam
mengakhiri kerja obat).
mis : parasetamol (analgetik-antipiretik),lama-lama dimetabolisme
menjadi komponen-komponen→inaktif→tidak berefek.

2.senyawa obat / senyawa induk diubah menjadi senyawa lebih

polar,metabolitnya mudah larut dalam air (cairan fisiologi)
→mudah diekskresi melalui ginjal.

3. senyawa obat diubah menjadi kurang toksik. toksisitas

metabolit << toksisitas senyawa induk
disebut juga “detoksikasi/detoksifikasi” (FPE hepar) = bio-
inaktivasi.
 ~ metabolitnya sama aktif
~ lebih aktif (bio-aktivasi)
~ lebih toksik
contoh:
• obat > aktif oleh biotransformasi
• kortison & prednisone
(menjadi kortisol & prednisolon)
• fenasetin & kloralhidrat
(menjadi parasetamol & trikloretanol)
• pirimidon & levodopa
(menjadi fenobarbital & dopamine)

• metabolit dg aktivitassama
• CPZ= chlorpromazine
• efedrin
• senyawa-senyawa benzodiazepine
5. Obat →calon obat / pro drug (metabolisme) →
metabolit aktif (biotransformasi) → ekskresi.

• organ biotransformasi utama : hepar (FPE)

cont : efedrin, isoprenalin, thiazinamium,nortriptilin,
CPZ, reserpin, guanetidin, β-blockers (propranolol,
alprenolol, oksprenolol, metoprolol),morfin,
pentazosin, d- propoksifen, asetosal, parasetamol,
fenilbutazon.

• organ biotransformasi yg lain

☺paru –paru
☺ginjal
☺dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain)
☺dalam darah (succinylcholine)
☺dalam jaringan (catecholamine)
• Terutama terjadi pada jaringan/organ:
hati, ginjal, paru, dan saluran cerna
• Terdiri dari dua fase: fase 1 dan fase 2
• Fase 1
memasukkan gugus fungsional sehingga
membuat senyawa cukup hidrofil dan
mudah untuk berkonjugasi pada tahap
kedua
• Fase 2
mengikat gugus fungsional hasil fase 1
menjadi bentuk yang mudah terionisasi
lebih polar sehingga mudah
dieksresikan
Reaksi Fase1 Reaksi Fase 2
 Oksidasi • Konjugasi
 Oksidasi gugus aromatik – Asam glukoronat
 Oksidasi atom Califatik, dll – Sulfat
 Reduksi – Glisin, glutamin
 Reduksi aldehid, keton – Glutation, merkaptopurat
 Reduksi senyawa azo, dll • Metilasi
 Hidrolisis • Asetilasi
 Ester dan amida
 Epoksida dan arena oksida, dll
• Sebagian besar reaksi metabolik
melibatkan oksidasi
• Memerlukan enzim sebagai kofaktor
seperti NADPH, NADH, flapoprotein
• Reaksinya:
NADPH + A + H+  AH2 + NADP+
AH2 + O2  oksigen aktif + H2O oksigen
aktif + O2 + RH  ROH + A
ROH + O2 + NADPH + H+  ROH + H2O +
NADP+
• Oksidasi
• Oksidasi metabolik ikatan rangkap
akan menghasilkan epoksida yang
lebih stabil dibandingkan arena
oksida
• Contohnya: karbamazepin, stiren
oksida, aflatoksin, dietilstilbestrol
• Mengoksidasi atom C yang berikatan
langsung dengan benzena (benzil).
• Atom C  alkohol  asam alkanoat
• Reaksi konjugasi
– Konjugasi asam glukoronat
– Konjugasi sulfat
– Konjugasi glisin atau glutamin
– Konjugasi glutation atau asam merkapturat
• Reakasi asetilasi
• Reaksi metilasi
• Dapat merubah senyawa metabolit
fase I menjadi:
– lebih polar
– Mudah larut dalam air
– Tidak toksik
– Tidak aktif
– Diekskresikan melalui ginjal atau
empedu
• Merupakan cara yang umum dalam
metabolisme fase 2
• Hampir semua obat mengalami
konjugasi ini, dikarenakan:
– Sejumlah besar gugus fungsional obat
dapat berkombinasi secara enzimatik
dengan asam glukoronat
– Tersedianya D-asam glukoronat dalam
jumlah yang cukup dari metabolisme
glukosa
• Pembentukan beta-glukoronida melalui
2 tahap:
– Sintesis asam uridin-5’-difosfo-a-D-
glukoronat (UDPGA), suatu koenzim aktif
– Pemindahan gugus glukoronil dari UDPGA
ke substrat, dikatalisis oleh enzim
mikrosom UDP- glukoronil transferase
• O-glukoronida
– Senyawa hidroksil: fenol (asetaminofen), alkohol
(kloramfenikol), enol (4-hidroksikumarin)
– Senyawa karboksil: as.arilalkil (as.sinamat),
as.alifatik (as.2-etilheksanoat)
• N-glukoronida
– Arilamin, alkilamin, amida, sulfonamida, amin
tersier
• S-glukoronida
– Propiltiourasil, metimazol, asam dietil
tiokarbamat
• C-glukoronida
– fenilbutazon
• Terutama terjadi pada senyawa fenol
• Umumnya untuk meningkatkan
kelarutan senyawa dalam air,
membuat non toksik
• Jumlah sulfat dalam tubuh agak
terbatas sehingga hanya untuk
beberapa senyawa endogen, seperti:
– Steroid
– Heparin
– tiroksin
• Proses konjugasi sulfat melalui 2 tahap:
– Aktivasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-
fosfo- adenosin-5fosfosulfat (PAPS)
– Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke
substrat. Pemindahan ini dikatalisis oleh
enzim sulfotransferase terutama di hati
• Mengandung gugus fenol
– Metildopa
– Terbutalin
– asetaminofen
• Mengandung gugus alkohol
– Etanol, dietilglikol
• Mengandung gugus amin aromatik
– fenasetin
• Merupakan jalur metabolisme yang
mengandung gugus amin primer
• Hasil N-asetilasi tidak banyak meningkatkan
kelarutan dalam air.
• Fungsi utama reaksi asetilasi adalah
membuat senyawa menjadi tidak aktif untuk
detoksifikasi
• Terkadang metabolit menjadi lebih aktif.
contoh: N-setilprokainamid lebih toksik
• Senyawa asetil berasal dari asetil-KoA.