Metabolisme Obat

Ita Armyanti
Farmakologi/Bioetika
PSPD 2014
Page 1
 Metabolisme = Biotransformasi
• Metabolisme obat terutama tjd di Hati, yaitu di Retikulum
Endoplasma & Sitosol (dpt tjd dlm mitokondria, selaput inti
sel, & membran plasma).
• Organ lain yg pny kemampuan metabolisme (ekstrahepatik)
adalah GIT, Ginjal, dan paru-paru.
• Tujuan Metabolisme obat → mengubah obat yg nonpolar
(larut lemak) → lebih polar (larut air) agar dpt diekskresi
melalui ginjal atau empedu.
• Dgn perubahan ini, obat aktif →inaktif
• Tp pd sebagian obat, berubah mjd lebih aktif (jika asalnya
prodrug), kurang aktif, atau mjd toksik.
Page 2
Metabolisme obat /reaksi biotransformasi, terdiri dari 2
Fase :
1. Reaksi Fase I :
• Terdiri dari oksidasi, reduksi dan hidrolisis
• Umumnya terletak di RE
• Tujuan :
- Mengubah obat mjd lbh polar.
- Obat menjadi Inaktif ( kehilangan aktivitas farmakologis
obat), namun ada jg yg mjd kurang aktif atau menjadi
lebih aktif.

Page 3
• Prodrug yg tdk aktif → diubah mjd metabolit yg aktif
scr biologis, melalui hidrolisis ester atau ikatan amida.
• Con : Enalapril, awalnya inaktif → dikonversi oleh
aktivitas esterase → diacid enalaprilat.
• Jk tdk cepat diekskresikan dlm urin, hasil reaksi
biotransformasi fase 1 akan bereaksi dgn senyawa
endogen membentuk konjugat yg sngt larut air.

Page 4
2. Reaksi Fase II :
– Reaksi Konyugasi
– Umumnya terletak di sitosol.
– Menyebabkan pembentukan ikatan kovalen antara
gugus fungsi pd senyawa induk atau metabolit fase
1 dgn substrat endogen ( asam glukoronat, asam
sulfat, glutation, asam amino, atau asam asetat )
– Hasilnya mjd sangat polar, umumnya tdk aktif & dgn cpt
diekskresikan lwt urin dan feses.

Page 5
• Obat dpt mengalami:
 Reaksi Fase 1 atau reaksi Fase II sj, atau
 Reaksi Fase I dan diikuti reaksi Fase II.
• Pd reaksi Fase I obat ditambahkan gugus polar ( hidroksil,
gugus amino, karboksil,dsb) utk dpt beraksi dgn substrat
endogen pd reaksi Fase II → Krn itu obat yg sudah
ditambahkan gugus tsb dpt lngsung bereaksi dgn substrat
endogen (rx Fase II).
• Hasil Reaksi Fase I jg dpt sudah cukup polar utk lngsung
diekskresi lwt ginjal tanpa hrs lwt fase II lbh dulu.

Page 6
 Xenobiotik
• Substansi asing yg masuk ke dlm tubuh (Xenobiotik)
dimetabolisme melalui jalur enzimatik dan sistem transport yg
sama dgn digunakan utk konstituen diet.
• Sumber → polusi lingkungan, zat tambahan mknan, produk
kosmetik, makanan olahan, dan obat.
• Scr umum bersifat lipofilik ketika blm dimetabolisme → tdk
dpt dieliminasi dgn baik→ terakumulasi dlm tubuh →
Toksisitas.
• Bila dimetabolisme → konversi bahan-bahan kimia derivatif
hidrofobik mjd lebih hidrofilik yg dpt segera diekskresikan
melalui urin atau empedu.

Page 7
• Utk masuk ke dlm sel dan mencapai sites of action → obat
hrs pny sifat fisik ttt.
• Obat : Hidrofobik → bs menembus lipid bilayers dlm sel. Tp
sifat obat ini membuat susah utk dieliminasi → tanpa adanya
metabolisme→obat bs terakumulasi dlm lemak & fosfolipid
bilayer sel.
• Enzim metabolik xenobiotik → mengubah obat dan
xenobiotik lain mjd lbh hidrofilk→ mudah diekskresi.

Page 8
Contoh : Fenitoin ( antikonvulsan)
- Sifat tdk larut air ( lipofilik )
- Metabolisme fase 1 oleh enzim sitokrom P450 (CYP)
→ diikuti dgn fase 2 uridine diphosphate-
glucoronosyltransferase ( UGTs) → metabolit yg sngat
larut air dan siap utk diekskresikan.

Page 9
Gambar : Metabolisme Fenitoin

Page 10
Metabolisme xenobiotik terdiri dari 2 reaksi :
1.Reaksi Fase I : oksidasi, reduksi, hidrolisis.
2.Reaksi Fase II : Reaksi konyugasi dgn substrat ( produk
dari fase 1 ) dgn molekul lainnya.
Enzim Fase I:
•Meliputi penambahan gugus → -OH, -COOH, -SH, -O-,
or NH2 → peningkatan water solubility dari obat tsb →
inaktivasi obat.

Page 11
• Tp pd metabolisme beberapa obat, hasil hidrolisis dr
suatu ester → bioaktivasi obat → obat yg inaktif menjadi
aktif .
• Prodrug : Obat inaktif → Metabolisme → Aktif
Contoh :
 Obat anti tumor ( cyclophosphamide), dimana
bioaktivasinya utk membunuh sel derivat elektrofilik.
 Clofibrat yg dikonversi dari ester → mjd metabolit
asam aktif.

Page 12
Enzim Fase II :
• Mengeliminasi obat , inaktivasi metabolit yg berpotensi
menghasilkan metabolit toksik melalui proses oksidasi.
• Setelah reaksi fase 1 mengaktivasi obat, reaksi fase 2
memproduksi metabolit yg larut air.
• Reaksi konyugasi membutuhkan substrat utk mendapatkan
Oksigen ,Nitrogen atau Sulfur, yg berfungsi sbg akseptor
utk bagian hidrofilik seperti glutation, Asam glukoronat dan
sulfat.

Page 13
• Fase I: Enzim pd Reaksi oksidasi:
• Enzim Sitokrom P450 (CYP)/Enzim Monooksigenase
(MFO)→ Rx metabolisme terpenting
• Flavin containing monooxygenase ( FMO)
• Epoxide Hydrolase ( EH)

• Fase II: Enzim pd Reaksi konyugasi yg penting:

- Glutathione-S-transferases (GST)
- UDP-glucuronosyltransferases (UGT)
- Sulfotransferases (SULT)
- N-acetyltransferases (NAT)
- Methyltransferases (MT)

Page 14
 Xenobiotic Metabolizing Enzymes
Enzymes
Phase 1 “oxygenases”
• Cytochrome P450s (P450 or CYP)
• Flavin-containing monooxygenases (FMO)
• Epoxide hydrolases (mEH, sEH)
epoxides
Phase 2 “transferases”
• Sulfotransferases (SULT)
• UDP-glucuronosyltransferases (UGT)
• Glutathione-S-transferases (GST)
• N-acetyltransferases (NAT)
• Methyltransferases (MT)
Other enzymes
• Alcohol dehydrogenases
• Aldehyde dehydrogenases
• NADPH-quinone oxidoreductase (NQO)
Reactions
C&O oxidation, dealkylation
N, S, and P oxidation
Hydrolysis of
Addition of sulfate
Addition of glucuronic acid
Addition of glutathione
Addition of acetyl group
Addition of methyl group
Reduction of alcohols
Reduction of aldehydes
Reduction of quinones

Page 15
Reaksi Fase I : Enzim Sitokrom P450 (Famili : CYP)
• Memiliki ikatan nonkovalen dgn polipeptida
• Terdiri dr molekul heme. Besi heme mengikat oksigen
dalam CYP active site.
• Menggunakan O2 sbg substrat.
• Elektron ( H+ ) disuplai oleh enzim NADPH-sitokrom P450
oksidoreduktase and kofaktornya, NADPH.
• Metabolisme substrat oleh CYP menggunakan 1 molekul
O2 dan menghasilkan substrat hasil oksidasi dan molekul
air.

Page 16
Page 17
Lokasi CYP dalam sel.
• CYP tertanam dlm fosfolipid bilayer dari RE.
• Enzim lainnya : NADPH-sitokrom P450 oksidoreduktase,
mentransfer elektron pada CYP, dimana dpt ditemukan O2,
substrat xenobiotic teroksidasi, yang sifanya hidrofobik dan
larut dlm RE.
• Setiap CYP berisi molekul besi - protoporfirin IX ( heme)
yg berfungsi untuk mengikat dan mengaktifkan O2.
• Substituen pada cincin porfirin adalah metil (M), propionil
(P), dan vinil (V).

Page 18
• Di antara reaksi beragam dilakukan oleh CYP mamalia
→ N-dealkylation, O-dealkylation, hidroksilasi aromatik,
N-oksidasi, S-oksidasi, deaminasi, dan dehalogenasi.
• Ada sekitar 50 jenis CYP yg aktif pada manusia
• CYPs terlibat dlm :
Metabolisme makanan & agen xenobiotik,
Sintesis senyawa endogen (con : hormon steroid & asam
empedu)
Metabolisme asam retinoat dan fatty acids ( meliputi
prostaglandin dan eicosanoid).

Page 19
Page 20
Page 21
• CYP3A4 dan CYP3A5 → isoform yg sngat mirip, dan
keduanya terlibat pd ± 50% metabolisme obat.
• Pd manusia ada 12 CYP yg diketahui penting utk Metab.
Xenobiotik → CYP1A1,1A2,1B1,1B2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1,3A4, dan 3A5).
• CYP yg berperan dlm metabolisme obat : CYP2C, CYP2D,
dan subfamili CYP3A.
• Tdk berperan dlm metabolisme obat utama →
CYP1A,CYP1B, CYP2A,CYP2B dan subfamili CYP2E, tp
mengkatalisis aktivasi byk zat kimia lingkungan
prokarsinogen mjd btk karsinogen.

Page 22
Fraksi obat klinis yg dimetabolisme oleh enzim
fase I

Ukuran relatif dari setiap bagian pie → Estimasi

persentase obat yg dimetabolisme oleh enzim Fase I.
Page 23
Interaksi dalam metabolisme obat :
• Berupa induksi dan inhibisi enzim metabolisme.
• Induksi (inducer) : pe↑ sintesis enzim metabolisme pd
tingkat transkripsi → tjd pe ↑ kecepatan metabolisme obat
yg mjd substrat enzim yg bersangkutan → diperlukan pe ↑
dosis obat tsb, dlm hal ini tjd toleransi farmakokinetik.
• Inhibisi ( inhibitor) : hambatan tjd scr lngsung → pe ↑ scr
lngsung kadar obat yg mjd substrat dari enzim yg
dihambat. Utk mcegah toksisitas diperlukan pe↓ dosis, atau
tdk bs diberi bersama penghambatnya

Page 24
Interaksi CYP dgn obat :
• Perbedaan laju metabolisme obat → interaksi obat.
• Paling umum, interaksi antar 2 obat yg dimetabolisme
oleh enzim yg sama ( con : statin dan makrolid atau anti
jamur)
• → penting tentukan identitas CYP yg memetabolisme
obat ttt & menghindari pemberian obat yg dimetabolisme
oleh CYP yg sama.

Page 25
Obat yg dpt menghambat CYP
• Con : Anti jamur, ketokonazol ( Nizoral) → inhibitor
poten dari CYP3A4 dan CYP lainnya.
• Memberikan ketokonazol dgn anti HIV viral protease
inhibitor → me↓ klirens dari protease inhibitor dan me↑
konsentrasi dlm plasma → Toksisitas
Obat yg bersifat induksi CYP
• Con : Hormon steroid & herbal St.John’s Wort dpt me↑
CYP3A4 di hepar → me↑ metabolisme

Page 26
• CYP inhibitor dan induser jg ditemukan pd makanan
→ Pd beberapa obat dpt mempengaruhi toksisitas
dan efektivitas obat.
• Con : Jus Jeruk bali (naringin, furanocoumarins) →
inhibitor CYP3A4 →shg tdk direkomendasikan utk
konsumsi obat +jeruk bali → meningkatkan
bioavaibilitas obat.

Page 27
Flavin-Containing Monooxygenase (FMOs)
• FMO → famili lain dari enzim Fase I yg terlibat dlm
metabolisme obat.
• Jg ditemukan dlm jml besar di hati.
• Terdpt di Retikulum Endoplasma.
• 6 famili FMO → yg paling byk di hati : FMO3
• FMO3 mampu memetabolisme :
 Nikotin
 H2 Reseptor antagonis ( simetidin dan ranitidin)
 Antipsikosis ( clozapine)
 Anti emetik ( itopride)
• Kurang terlibat dlm interaksi obat
Page 28
Contoh :
Kombinasi metabolisme 2 obat yg digunakan utk
mengontrol motilitas lambung :
-Itopride → dimetabolisme oleh FMO3
-Cisapride → dimetabolisme oleh CYP3A4
 Itopride cenderung kurang terlibat dlm interaksi obat
daripd cisapride.
 CYP3A4 berperan dlm interaksi obat yg meliputi induksi
dan inhibisi metabolisme, sedangkan FMO3 tdk
diinduksi dan dihambat oleh obat.
 FMO bisa menjadi sangat penting dalam
pengembangan obat baru.

Page 29
Enzim Hidrolitik
• 2 bentuk Epoxide Hydrolase (EH) menghidrolisis
epoxide yg sebagian besar diproduksi oleh CYP.
– Soluble epoxide hydrolase (sEH) → dlm sitosol
– Microsomal epoxide hydrolase (mEH) → pd
membran RE
• Enzim hidrolitik berperan dlm pe non-aktifan metabolit
toksik yg dihasilkan oleh CYPs.

Page 30
Contoh : Metabolisme
Carbamazepin oleh CYP dan mEH
• Carbamazepin (antiepilepsi)
adalah prodrug yg dioksidasi mjd
derivat aktif carbamazepine -
10,11-epoxide oleh CYP →
metabolit ini dihidrolisis oleh
mEH mjd dihydrodiol →
inaktivasi obat.
• Metabolit ini tidak aktif secara
biologis dan dapat terkonjugasi
oleh enzim Fase II

Page 31
Reaksi Fase 2 (enzim Konjugasi)

• Terbagi 2:
– Membuat obat jadi tidak aktif (kebanyakan)
– Membuat obat jadi lebih aktif
• Co. Morfin & minoxidil, glukuronida & sulfate
conjugates

GST: Glutation-S-transferase
NAT: N-asetil transferase
SULT: sulfotransferase
TPMT: thiopurine methyltransferase
UGT: UDP-glucuronosyltransferase

Page 32
• Glukuronidasi & sulfasi  mbtk metabolit
dgn koef partisi air ke lemak yg ↑ 
hidrofil  memfasilitasi akumulasi
metabolit di aquaeous compartment dlm
sel & tbh
• Sulfasi & asetilasi  mbtk metabolit tidak
aktif

Page 33
• Rx Fase 2 dilakukan di sitosol, kecuali
glukuronidasi (di lumen RE)
• Kecepatan katalitik fase 2 >> fase 1
• Jk obat melewati oksidasi fase 1 oleh CYP
diikuti oleh fase 2, maka kec eliminasi
berdasar dr kec fase 1

 Rx fase 2 kebanyakan utk

memastikan eliminasi yg efisien
& detoksifikasi kbykn obat
Page 34
 Glukuronidasi
• Dikatalisasi oleh enz UDP-glukuronosiltransferase
(UGTs)
• Mengkatalisasi transfer asam glukuronat dari kofaktor
UDP-asam glukuronat ke substrat utk mbtk asam β-D-
glukopiranosiduronik (glukuronide) (metabolit yg sensitif
utk memecah β-glukuronidase)
• Pbtkn glukuronida dpt mell grup alkoholik & hidroksi
fenolik, gugus karboxil, sulfuril dan karbonil, mell hub
amin primer, sekunder & tersier
• 19 gen yg mengkode UGT:
– 9 oleh lokus UGT1
– 10 oleh lokus UGT2

Page 35
 UGT1A1

• Ekspresi UGT1A1 penting krn:

– Glukuronidasi bilirubin oleh UGT1A1 adalah
rate limiting step utk memastikan klirens
bilirubin yg efisien
– Dipengaruhi oleh variasi genetik & substrat
kompetitif (obat)
– Kegagalan memetabolisme bilirubin 
bilirubin darah ↑  hiperbilirubinemia /
jauncide

Page 36
• Ada >50 lesi genetik pada gen UGT1A1 yg
dpt msbbkn hiperbil unkonjugasi inherited.
– Crigler-Najjar syndr type 1  kurang
glukuronidasi bilirubin yg komplit.
– Crigler-Najjar syndr type 2  bilirubin
glukuronida yg rendah pd sekresi duodenal
– Gilbert syndr  tdpt pd 10% pop, jinak, bilirubin
pd sirk 60-70% lbh tinggi.
• Ada mutasi pd promoter gen UGT1A1  mengurangi
ekspresi UGT1A1  hati2 ESO
• Toksisitas ↑ pd pemberian:
– Irinotekan/CPT-11 (toksisitas sum2 tlg & intestin ↑)
– Atazanavir (tjd hiperbil krn obat menghambat fungsi
UGTA1A)
Page 37
Page 38
Target seluler SN-38 pd darah dan jar
intestinal.
Akumulasi SN-38 yg berlebihan dpt msbbk
toksisitas pd sumsum tlg belakang (leukopenia
& neutropenia) & kerusakan epitel intestinal
Page 39
 Sulfasi
• Dikatalisasi o/ sulfotransferase (SULTs), sitosolik
• Konjugasi sulfat dari PAPS (3-phophoadenosin-5-
phosphosulfate) ke gugus hidroksil, grup amin
aromatik & alifatik
• SULTs memetab byk substrat (endogen/eksogen)
• 13 SULT, diklasifikasi jadi:
– SULT1
– SULT2
– SULT4
– SULT6
• SULT berperan dlm homeostasis normal
– Co. SULT2B1b banyak di kulit, katalisis kolesterol
(kolesterol sulfat adalah metabolit penting dlm regulasi
diferensiasi keratinosit & pbtkn kulit
Page 40
• Kadang metab obat mell sulfasi mhslk
metabolit yg reaktif, krn sulfat adlh
elektron yg dpt mbtk kation elektrofilik 
dicurigai respon karsinogenik berkaitan
dgn proses sulfasi zat kimia dr lingkungan

• Pengetahuan ttg struktur, aktivitas,

regulasi & polimorfisme SULT penting dlm
hub sulfasi dgn kmgknan Ca, reproduksi
& perkembangan.

Page 41
 Konjugasi Glutation
• Glutation-S-transferase mengkatalisis transfer
glutation ke elektrofil reaktif
– Utk melindungi makromolekul berinteraksi dgn
elektrofil yg mengandung elektrofilik heteroatom (-O,
-N, -S) dan melindungi sel dari kerusakan
• Ko-substrat dlm rx:
– Tripeptida glutation, disintesis dr γ–asam glutamat,
sistein, glisin
• Glutation dlm sel dlm btk: Rasio GSH:GSSH penting
– Teroksidasi (GSSG) dlm menjaga ling sel dlm
– Tereduksi (GSH) keadaan tereduksi

• Adanya reduksi berat dlm btk GSH  sel

mengalami kerusakan oksidatif
Page 42
• Karakteristik substrat GST:
– Py atom elektrofilik
– Hidrofobik
– Scr alami akan berhub dgn prot selular
• Kons glutation selular tinggi (7 μmol/L ±10mM) 
byk obat dpt brx non enzimatik dgn glutation
• Kons GST yg tinggi msbbkn:
– (GST 10% dr total kons prot sel)  msbbkn
konjugasi glutation dgn elektrofil reaktif yg efektif
– Memfasilitasi interaksi nonkovalen & kdgn2 kovalen
dengan zat yg bukan substrat utk konj glutation
• Cytosolic pool of GSTs  identifikasi sbg ligandin
 mengikat steroid, asam empedu, bilirubin,
hormon selular dan toksikan dari lingk.

Page 43
• 2 subfamili GST:
– Sitosolik  tu metab obat & xenobiotik,
mengkatalisasi rx konjugasi, reduksi, &
isomerisasi, dibg jd:
• Alpha
• Mu
• Omega
• Pi
• Sigma
• Theta
• Zeta
– Mikrosomal  tu metab endogen leukotrien &
prostaglandin

Page 44
 N-Asetilasi

• Sitosolik N-asetiltransferase (NATs) penting

utk metab obat dan zat yg mengandung amin
aromatik / grup hidrazin
• Penambahan gugus asetil dari kofaktor asetil
koenzim A  mbtk metab yg kurang larut dlm
air krn potensi amin untuk terion dinetralisasi
oleh penambahan gugus asetil scr kovalen
• Polimorfisme pd metab obat plg byk pd NATs

Page 45
• Contoh polimorfisme sehub dgn NATs:
– INH (digunakan utk TBC) dimetab oleh NATs
lalu diekskresi di urin.
• Rapid acetylator  obat cepat dimetabolisme
sehinga dosis yg diberi menjadi kurang
• Slow acetylator  obat lambat dimetabolisme,
sehingga lebih toksik  dosis dpt diturunkan atau
interval dosis diperpanjang

Page 46
Page 47
 Metilasi O-, N-, S-
• Enzim: methyltransferase (MT), dibagi:
– 3 N-methyltransferase
• NNMT (Nicotinamide NMT) memetilasi serotonin dan triptofan
seperti zat yang mengandung pyridin yaitu nicotinamide dan
nicotine
• PNMT (Phenylethanolamine NMT) memetilasi neurotransmiter
NE mjd epinephrin.
• HNMT (Histamin NMT) memetab obt yg mengandung cincin
imidazol spt yg ada pd histamin
– 1 catechol-O-methyltransferase (COMT)
• Memetilasi cincin grup hidroksil neurotransmiter yg
mengandung gugus katekol spt dopamin dan NE, metildopa,
ecstasy
– Phenol-O-methyltransferase (POMT)
– Thiopurine S-methyltransferase (TPMT)
– Thiol methyltransferase (TMT)
• Spesifisitas substrat tinggi Page 48
 Metabolisme xenobiotik pd penggunaan
obat yang aman dan efektif
• Semua xenobiotik yg masuk dlm tbh hrs dieliminasi mell
metab & ekskresi di urin / empedu / feses
 mencegah terakumulasi dlm darah & menyebabkan
toksisitas

– Jika obat dimetabolisme terlalu cepat  efikasi

mudah hilang
– Jika obat dimetabolisme terlalu lambat  obat
berakumulasi dlm darah  parameter PK AUC
meningkat & klirens plasma menurun

Page 49
• Pe ↑ an AUC didptkn ketika enzim yg
memetab xenobiotik dihambat  tjd pd
org yg memakan kombinasi bbrp obat dan
salah satu diantaranya mengganggu
metab obat.
– Co. Grapefruit juice (mengandung naringin,
furanocoumarins) dpt menghambat CYP3A4
intestinal, menghambat metabolisme banyak
obat (anti hipertensi, andihistamin, statin,
antidepresan, dll).

Page 50
• Kebanyakan enzim pemetabolisme,
menunjukkan adanya perbedaan
polimorfik dalam ekspresinya, yang terkait
dengan gen, seperti:
– Gilbert’s syndrome
• Adanya penurunan kemampuan untuk mell
glukuronidasi thd bilirubin sirkulasi krn ekspresi
gen UGT1A1 yg rendah
• Pemberian obat yg memerlukan glukuronidasi
oleh UGT1A1 spt SN-38 dpt meningkatkan AUC
krn tidak dapat memecah obat ini. Selain itu obat
ini memiliki margin of safety yg sempit 
menimbulkan toksisitas yg signifikan

Page 51
 Induksi metabolisme obat

• Xenobiotik dpt menginduksi metab obat

mell:
– Mengaktivasi transkripsi dan menginduksi
ekspresi gen yang mengkode enzim
pemetabolisme obat.
 konsekuensinya: kons obat dlm plasma ↓
cepat  efikasi cepat hilang

Page 52
 Reseptor nuklear yg
menginduksi metabolisme obat

Page 53
Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR)

• Bagian dr superfamili faktor transkripsi dgn

peran yg luas, spt sbg regulator pd
perkembangan CNS mamalia dan
memodulasi respon thd stress kimia &
oksidatif
• Yg termasuk AHR:
– Per (Period)
– Sim (Simpleminded)
 Faktro transkripsi yg terlibat dlm perkembangan
CNS & HIF (Hypoxia inducible factor)  aktif
ketika level O2 selular rendah
Page 54
Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR)

• AHR menginduksi ekspresi gen yg

mengkode CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 
dapat mengaktifkan karsinogen kimia (dari
lingk & makanan)  toksisitas dan
karsinogenisitas dari prokarsinogen ↑
– Co. Omeprazole mrpkn ligand AHR  induksi
CYP1A1 & CYP1A2
 resiko aktivasi karsinogen / toksin ↑
 interaksi thd obat lain yg mrpkn substrat
CYP ini
Page 55
 Type 2 Nuclear Receptor

• Bagian dari superfamili steroid hormone

receptor
• Terdiri dr:
– PXR (Pregnane X Receptor)
– CAR (Constitutive Androstane Receptor)
– PPARs (Peroxixome Proliferator Activated
Receptors)

Page 56
 PXR (Pregnane X Receptor)
• Diaktifkan oleh:
– Steroid sintetik pregnenolone-16α-carbonitrile
– Antibiotik (rifampisin, troleandomycin)
– CCB (nifedipine)
– Statin (mevastatin, atorvastatin)
– Obat anti DM (troglitazone)
– HIV protease inhibitor (ritonavir)
– Obat anti kanker (paklitaksel, tamoksifen)
– Hyperforin (komp dr St.John’s wort)  mjd dsr kegagalan KB
oral.PXR yg teraktivasi akan menginduksi CYP3A4 yg akan
memetabolisme steroid pd KB oral
• PXR menginduksi:
– CYP3A4
– Gen yg mengkode transproter obat
– Enzim fase 2 (SULTs, UGTs)

Page 57
• Atorvastatin (ligand) berikatan dgn reseptor nuklear (PXR)
• PXR mbtk komplex dgn RXR (Retinoid X receptor)
• Berikatan dgn DNA gen target
• Merekrut koaktivator (yg akan berikatan dgn TATA box binding
protein
• Mengaktifkan transkripsi oleh RNA polymerase II (RNAP II)
• Salah 1 gen target PXR adlh CYP3A4 (yg memetab
atorvastatin & menurunkan kons selular)
 Atorvastatin menginduksi metabolismenya sendiri Page 58
 CAR (Constitutive Androstane
Receptor)
• Dpt mengaktifkan gen tanpa ligand
• Inverse agonis CAR (hambat aktivasi gen oleh CAR):
– Steroid (androstanol)
– Anti jamur (clotrimazole)
– Anti muntah (meclizine) (pd tikus mengaktivasi)
• Agonis CAR (Mengaktifkan ekspresi gen ketika
berikatan dgn CAR):
– Pestisida 1,4-bis[2-(3,5 dichloropyridyloxy)]benzene
– Steroid 5-β-pregnane-3, 20-dione
• Gen yg diinduksi oleh CAR:
– CYP (CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4)
– Enzim fase 2 (GSTs, UGTs, SULTs)
– Transporter

Page 59
PPARs (Peroxixome Proliferator
Activated Receptors)
• PPARs terdiri dari 3
– PPARα target utk fibrat, aktivasi PPARα:
 induksi gen target yg mengkode enzim
pemetabolisme as lemak  TG
 Induksi enzim CYP4 yg mell oksidasi asa lemak
dan obat dgn rantai samping yg mengandung as
lemak spt analog leukotrien & as arakidonat
– PPARβ
– PPARγ target utk obat thiazolidinedione
(rosiglitazone & pioglitazone)
• Tidak menginduksi metab xenobiotik
Page 60
 Peran metabolisme obat dalam
proses pengembangan obat
• 2 kunci pengembangan obat yg baik:
– Efikasi
– Keamanan

 Tergantung pd metabolisme obat

 Hati2 interaksi antar obat
 Hati2 variasi inter individu krn polimorfisme genetik

Pendekatan computational chemical

systems biology and metabolomic
dpt mempermudah proses ini
Page 61
TeRiMa KaSiH

Page 62
First Page :

"Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur

adipisicing elit, sed do eiusmod tempor
incididunt ut labore et dolore magna aliqua.
Ut enim ad minim veniam, quis nostrud
exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip
ex ea commodo consequat. Duis aute irure
dolor in reprehenderit in voluptate velit esse
cillum dolore eu fugiat nulla pariatur.
Excepteur sint occaecat cupidatat non
proident, sunt in culpa qui officia deserunt
mollit anim id est laborum."

Page 63
Second Page :

"Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur

adipisicing elit, sed do eiusmod tempor
incididunt ut labore et dolore magna aliqua.
Ut enim ad minim veniam, quis nostrud
exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip
ex ea commodo consequat. Duis aute irure
dolor in reprehenderit in voluptate velit esse
cillum dolore eu fugiat nulla pariatur.
Excepteur sint occaecat cupidatat non
proident, sunt in culpa qui officia deserunt
mollit anim id est laborum."

Page 64