FARMAKOKINETIK Absorpsi

FARMAKOKINETIK :
ABSORPSI DAN TRANSPOR

1
LINTAS MEMBRAN
ITA ARMYANTI
FARMAKOLOGI/BIOETIKA PSPS 2014
Farkin/SelGen/2014 01/03/2020
Absorption
2
 Proses dimana obat berpindah dari tempat

administrasinya kedalam sirkulasi (peredaran
darah).
3
Mekanisme absorpsi
4
a. Difusi pasif
b. Transpor melalui membran yang
dimediasi (mediated membrane
transport)
1. active transport
2. facilitated transport
5
Difusi Pasif
6
 Molekul obat berpindah secara difusi pasif yang

disebabkan karena adanya gradien konsentrasi
 Dipengaruhi oleh koefisien lipid-water partition. 2
• Koefisien water-lipid partition:
: rasio konsentrasi obat dalam dua fase yang berbeda; polar
( representing the membran) dan nonpolar (representing
the plasma)
: derajat afinitas obat terhadap fase lipid dan fase air.
: semakin polar suatu obat  koefisien water-lipid
partitionnya makin kecil dan semakin non polar
semakin besar.
Difusi pasif (2)
7
Kecepatan difusi melalui membran semipermeabel (Fick’s law)
dQ D K A C
: =
dt x
D = koefisien difusi molekul obat, tergantung pada;
- ukuran molekul
- bentuk molekul
- viskositas larutan obat
C = gradien konsentrasi obat melalui
A = luas permukaan membran
x = ketebalan membran
K = koefisien partisi molekul obat antara lipid dan air
~ kelarutan molekul obat dalam lemak
Difusi pasif (3)
8
 Jadi faktor yang mempengaruhi difusi pasif:

1. Koefisien difusi
2. Gradien konsentrasi molekul tdk terionisasi
3. Koefisien partisi
***Namun pada molekul obat yang mengalami ionisasi
tidak larut lemak tdk dapat berdifusi secara aktif
(K=0)
4. Derajat ionisasi obat dalam air, dipengaruhi oleh:
- pKa: konstanta ionisasi molekul obat
- pH larutan
Difusi pasif (4)
9
 Asam lemah : lingk. basa  ionisasi  [A] lambat

: lingk. asam  ionisasi  [A] cepat
 Basa lemah : lingk basa  ionisasi   [A] cepat
: lingk asam ionisasi   [A] lambat
Sifat fisikokimia obat yang penting dalam
transpor membran 10
a. Kelarutan dalam lemak (K)

b. Ukuran dan berat molekul (D)
c. Konstanta ionisasi (pKa)
Kelarutan dalam lemak
 Penting : membran sel  lipid bilayer (bimolecular lipid
11
layer)
Singer & Nicolson (Science 1972) :
fluid mosaic model matrix : lipid (fluid)
mosaic : globular proteins
randomly embedded
The Davson-Danielli model :12structure of the plasma
membrane :
Lipid bilayer diselubungi oleh lapisan

protein
Untuk melewati membran  dapat larut

didalam membran lipid
Kelarutan dalam lemak13: adanya gugus

lipophilic (hydrophobic)/nonpolar pada molekul
obat
alkyl groups : nonpolar  the longer the alkyl -
the more lipophilic :
CH3- < CH3 CH2- < CH3 (CH2)n-
phenyl group  n-propyl
 lipophilic properties :
- insert alkyl / phenyl group
- replace O by S
- + halogen (Cl, Br, I, F)
Example : Lipid solubility of some barbiturates
14
Barbiturate Lipid solubility (partition ratio of

UI molecule betw.
BuCl & aqueous ph.)
Barbital 0.072
Phenobarbital 0.40
N-methylphenobarbital 18.0
Thiophenobarbital 14.1
Molekul hidrofilik / polar :
15
- Larut dalam air
- Mengalami ionisasi
eg. : - OH - SO2H - CO2CH3
- COOH - SO2 NH2 - CONH2
- NH2 - OCH3
- N+R3
The greater the lipid solubility  the greater the rate of

its transmembrane movement
Transpor membran melalui aqueous
channels 16
 Hanya air, dan molekul larut air yg berukuran kecil serta

uncharged molecules : seperti urea, methanol, ethanol
 dapat melalui the aq. channels or pores penetrating the
membrane
Membrane Aq.channel/pore Ø MW of drugs that can pass

1. Cell 8Å < 180 (glucose)
- erythrocytes (effective Ø 4 Å)
- GI epithelium • pore at cell
- most tissue cells membrane
2. Capillary wall < 60.000
- muscle 60 Å (Albumin 69.000
- glomerulus 70-80 Å Hemoglobin 68.000
• intercellular gap Myoglobin 17.000)
Ions / ionized form of drugs –
17
Molekul obat yg mengalami ionisasi tidak

dapat menembus biological membrane :
karena ion mpi water shell  Ø mjd besar
(water shell does not dissolve in membrane
lipid & cannot pass the aqueous channel)
Mediated Membrane Transport
18
 Transport aktif
 Membutuhkan energi, perpindahannya melawan gradien
elektrokimia, kelarutan, selektifitas dan inhibisi kompetitif oleh
senyawa kotransport.
 Facilitated Diffusion
 Tidak membutuhkan energi  perpindahan senyawa difasilitasi
oleh senyawa ttt( membrane transporter: glukosa, asam amino,
nukleosida, peptida dll)
19
Difusi terfasilitasi
20
• Zat-zat makanan dan obat yg sukar berdifusi pasif

perlu Transporter membran utk dpt melintasi
membran → diabsorbsi dari saluran cerna maupun
direabsorbsi dari lumen tubulus ginjal.
• Berbagai macam transporter membran → fungsinya
tdk hny mengabsorbsi zat-zat makanan yg
diperlukan, tp jg utk mengeluarkan zat-zat eksogen
dan endogen yg tdk diinginkan.
21
 Transporter → Protein membran yg mengontrol

masuknya nutrisi penting & ion, serta pengeluaran
racun dlm tubuh, obat & xenobiotik lainnya.
 Dari 2000 gen dlm human genom, ± 7% dari total
gen genom manusia mengkode transporter atau
transporter-related proteins.
Secara garis besar, ada 2 jenis Transporter utk
Obat :
22
1. Transporter utk efflux atau eksport obat,
disebut ABC ( ATP binding cassette) transporter.
Contoh :
- P-glycoprotein (P-gp) : produk gen human
multidrug resistance 1 (MDR 1) → utk kation organik
dan zat netral yg hidrofobik dgn BM 200-1800 dalton.
- MRP ( multidrug resistance protein) : utk anion
organik yg hidrofobik dan konjugat.
Eksport obat ini memerlukan ATP →

Merupakan transport aktif.
2. Transporter utk uptake obat yg tdk m’gunakan ATP
, tp → Pertukaran dgn GSH /23akibat perbedaan
electrochemical. Ada beberapa Jenis,diantaranya :
- OATP (organic anion transporting polypeptide) :
Polispesifik, mk bs utk anion organik, kation organik
besar, steroid, serts konjugat.
- OAT ( organik anion transporter) : utk anion organik
yg lipofilik ( salisilat, mtx).
- OCT ( organic cation transporter) : utk kation kecil yg
hidrofilik (kolin).
- POT ( proton-coupled oligopeptide transporter )
- NT : Na+ – coupled nucleotide transporter.
- NTCP : Na+ – taurocholate cotransporting polypeptide
Farmakokinetik
24
 Transporter yg penting dlm farmakokinetik →

Terletak dlm fungsi Usus Halus, Ginjal & Epitel
Hepar → berperan dlm absorbsi & eliminasi
substansi endogen serta xenobiotik, termasuk obat.
25
Transporter membran terdpt dlm lipid bilayer dari
membran sel di berbagai organ berikut :
26
1. Dinding usus halus : utk absorbsi (OATP) dan ekskresi
( P-gp dan MRP).
2. Hati dan saluran empedu :
-Memb. basolateral (sinusoidal) → uptake ke dlm
hepatosit: OATP, OAT, & OCT)
- Memb. kanalikular bilier → utk sekresi : P-gp & MRP)
3. Tubulus ginjal :
- Memb. basolateral : uptake/efflux ke aliran darah.
- Memb. Apical : sekresi ke tubulus,& reabsorbsi dari
tubulus.
4. Sawar darah otak : P-gp dan MRP di membran luminal
sel endotel pembuluh darah kapiler otak, utk
mengeluarkan obat hidrofobik yg masuk otak (menunjang
fungsi sawar darah otak ).
Farmakokinetik
27
 Selain itu,Transporter bekerja bersama enzim

metabolisme obat untuk mengeliminasi obat dan
metabolitnya.
 Transporter jg dpt berfungsi sbg PROTEKSI
BARIER utk organ tertentu.
 Contoh : P-gp dlm blood-brain barier →
Melindungi SSP dari berbagai struktur obat melalui
Mekanisme Efflux.
 Mengendalikan distribusi jaringan serta absorbsi
dan eliminasi obat.
Hepatic drug transporters.
Transporter Membran (ditandai dgn segi enam),bekerja dgn enzim metabolisme
obat fase 1&2 dlm hepatosit,utk memediasi uptake&efflux obat & metabolitnya.
Farkin/SelGen/2014 28 01/03/2020
Farmakodinamik
 Membran transporter sebagai

29 target berbagai obat.
Sebagai contoh :
 Transporter Neurotransmiter → Target obat yg dipakai
dlm pengobatan gangguan neuropsikiatri .
 SERT (SLC6A4) → target utk Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors (SSRIs), kelas utama obat
antidepresan.
 Transporter Neurotransmiter lain → target obat utk
antidepresan trisiklik, Amfetamin dan antikonvulsan.
 Transporter Nonneuronal jg mngkn merupakan sasaran
obat yg potensial : Con: Transporter Kolesterol pd Peny.
kardiovaskuler, Transporter Nukleosida pd kanker, dan
Transporter glukosa dlm sindrom metabolik.
RESISTENSI OBAT
 Transporter Membran b’peran
30
dlm pengembangan
resistensi thdp obat Antikanker, Antivirus, &
Antikonvulsan.
→ Khususnya obat sitotoksik, tjd oleh beberapa
mekanisme, 2 diantaranya melibatkan transporter
membran.
 Pe↓ uptake obat-obatan spt Antagonis folat, Analog
nukleosida, dan kompleks platinum dimediasi oleh pe↓
ekspresi transporter influx yg diperlukan obat-obatan
utk mengakses tumor.
 Pe ↑ Efflux dari obat hidrofobik → Salah satu
mekanisme yg paling sering ditemui dlm resistensi
anti tumor.
31
 Contoh : pgp yg overexpressed dlm sel-sel tumor

setelah terpapar agen sitotoksik antikanker.
 Transporter efflux lainnya (misalnya, Breast Cancer
Resistance Protein [BCRP] , Multidrug Resistance –
Associated Proteins (MRP) jg terlibat dlm resistensi
thdp obat antikanker.
Transpor aktif primer
32
 Transport Membran yg langsung berpasangan

dgn hidrolisis ATP disbt Transport aktif primer.
 Transporter ABC adalah contoh dari transporter
aktif utama.
 Terdiri dari satu atau dua ATP binding
cassettes dlm regio loop intracellular dan
menunjukkan aktivitas ATPase .
 Mekanisme molekul dg hidrolisis ATP yg
digabungkan dgn transpor aktif dari substrat
oleh transporter ABC merupakan subjek
penelitian saat ini.
TRANSPOR AKTIF SEKUNDER
• Transport melintasi memb.
33 plasma dari satu solute
(S1) thdp gradien konsentrasinya didorong penuh o/
transport solute lainnya (S2) sesuai dgn gradien
konsentrasi.
• Driving Force utk jenis transport ini disimpan dlm
potensial elektrokimia yg ditentukan oleh perbedaan
konsentrasi S2 melewati memb. plasma.
• Tergantung pd arah Transport Solute. Shg
diklasifikasikan :
1. Symporters = Cotransporters, transport S2
dan S1 dgn arah yg sama.
2. Antiporters = Exchangers memindahkan
substrat dlm arah yg berlawanan.
34
Keterangan Gambar : 35
Klasifikasi mekanisme transport membran.

 Lingkaran cahaya biru → Substrat. Ukuran
lingkaran sebanding dgn konsentrasi substrat.
 Panah menunjukkan Arah aliran.
 Kotak Hitam → Ion yg memberikan daya dorong
( driving force ) utk transport (ukuran
sebanding dgn konsentrasi ion).
 Oval biru gelap → Protein transport
Transporter lainnya :
1. Transporter glukosa : 36
utk glukosa dan
monosakarida lainnya.
2. Transporter asam amino : utk asam2 amino,
dan obat2 yg mirip ( l-dopa, metildopa).
3. Transporter nucleotida : utk berbagai
nucleotida dan obat2 yg mirip ( 5 FU).
4. Transporter peptida ( H+ / dipeptide
symporters)
5. Transporter neurotransmitter ( sodium
neurotransmitter symporters)
Transporter Membran & Adverse Drug Respons
37
 Melalui mekanisme import & eksport →

transporter mengontrol pemaparan sel untuk
karsinogen kimia, toxin lingkungan, dan obat-
obatan.
 → Transporter memainkan peran penting dlm
toksisitas selular.
 Transporter - mediated adverse drug
responses umumnya dpt diklasifikasikan ke
dlm tiga kategori
38
Major mechanisms by which transporters mediate adverse drug responses
Keterangan Gambar :
39
1. Pe ↑ [ ] dari obat yg disebabkan oleh pe↓ uptake dan /
atau ekskresi pd organ clearance spt hati & ginjal
2. pe ↑ [ ] obat dlm organ target toksikologi krn pe ↑
uptake atau pe ↓ efflux obat
3. pe ↑ dlm [ ] plasma dari suatu senyawa endogen krn
penghambatan influx senyawa endogen dlm eliminasi
organ target
ATAU pe ↑ [ ] senyawa endogen pd organ target krn
obat menghambat efflux dari senyawa endogen.
Transporter (P-gp & OATP) pny substrat,
inhibitor & penginduksi →dpt tjd interaksi obat yg
berkaitan dgn transporternya,con
40 :
1. - Kuinidin / verapamil → substrat & inhibitor P-gp

- Digoksin → substrat P-gp
- INTERAKSI : me↑ kadar plasma digoksin, krn hambatan P-gp
di usus dan ginjal.
2. - Kuinidin → substrat & inhibitor P-gp
- Loperamide → substrat P-gp
- INTERAKSI: me↑ kadar loperamid dlm otak,krn hambatan P-
gp disawar darah otak → depresi nafas
3. - Jus grapefruit, jeruk, dan apel : Inhibitor OATP
- Fexofenadine : substrat OATP
- INTERAKSI : bioavailabilitas fexofenadin akan me ↓ krn
hambatan OATP di usus.
41
HEPATIC
TRANSPORTER
Influx transporter
42
• Hepatic uptake thd anion organik, kation dan garam

empedu, dimediasi oleh transporter SLC pd
membran basolateral (sinusoidal) hepatosit:
– OATPs (SLCO)
– OATS (SLC22)
– OCTs (SLC22)
– NTCP (SLC10A1)
 Transporter ini memediasi uptake dengan mekanisme
difusi terfasilitasi atau transport sekunder aktif
Hepatic efflux transporter
43
• Ekskresi obat dan metabolitnya, garam empedu &

fosfolipid melawan gradien konsentrasi dari hati ke
empedu dimediasi oleh transporter eflux yg tdpt pd:
– Bile canalicular membran hepatosit, yi:
• MRP2
• MDR1
• BCRP
• BSEP
• MDR2
• Transporter SLC  MATE1 (SLC47A1)  sbg kation-proton
antiporter
– Membran basolateral hepatosit
Vectorial transport obat dari sirkulasi darah ke empedu dengan
bantuan transporter influx dan eflux  penting dlm menentukan
paparan obat dlm sirkulasi darah & hepar
44
• HMG-CoA Reductase Inhibitors
Ada 2 bentuk: 45
– Inactive prodrug (co. Simvastatin, lovastatin)
– Active open-acid form (co. Pravastatin, fluvastatin, cerivastatin,

atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin)  banyak mrpkn substrat
transporter  dpt melewati sirkulasi enterohepatik
• Transporter yg berperan: OATP1B1, MRP2
• Temocapril (ACE Inhibitors)

– Metabolit aktifnya (temocaprilat) diekskresi di empedu & urin
(ACE inhibitors lain hanya di urin)
– AUC temocaprilat tidak berubah pd pt gagal ginjal
– Mrpkn substrat family OATP & MRP2 (ACE inhibitors lain hanya
OATP saja)
 memiliki perbedaan PK antar individu yg minimal
• Irinotekan (CPT-11)
– Obat anti kanker yg poten dgn
46 ES pd GIT: diare berat
carboxy glukur
lesteras onidas
CPT- eSN- e SN-
– SN-38
11& SN-38G diekskresi
38 ke empedu oleh
38GMRP2
– Hambatan MRP2 dgn pemberian probenecid  mengurangi
insiden diare yg disebabkan obat (tikus)
• Angiotensin II Receptor Antagonists

– Telmisartan, hepatic uptake: OATP1B3
– Valsartan & Olmesartan

• Hepatic uptake: OATPs 1B1 & 1B3
• Biliary excretion: MRP2
 Repaglinide & Nateglinide
 Dieliminasi hampir komplit47
oleh CYP2C8 & CYP3A4
 Polimorfisme pd SLC01B1 (OATP1B1) 521CC genotype
menunjukkan perubahan PK yg jelas
 Fexofenadine
 Diambil oleh OATP1B1 & OATP1B3
 Diekskresi oleh MRP2 & BSEP
 Bosentan
 Diambil oleh OATP1B1 & OATP1B3
 Dimetabolisme oleh CYP2C9 & CYP3A4
Interaksi obat yg melibatkan transporter influx
48
 Cerivastatin (OATP1B1, CYP2C8)+siklosporin A 

konsentrasi plasma cerivastatin ↑ 1-5x
 Gemfibrozil+Cerivastatin  gemfibrozil
menghambat metab yg dimediasi CYP2C8 & uptake
yg dimediasi OATP1B1  konsentrasi plasma
cerivastatin ↑ 4-5x
49
Renal Transporters
Organic cation transport
50
• Kation organik disekresi di tubulus proksimal, kbykn

zat endogen (kolin, N-metilnikotinamid, dopamin)
• Sekresi renal penting utk mengeliminasi kelebihan
zat tersebut
• Fs utama sekresi kation organik:
– Mengatur xenobiotik dlm tubuh, tmsk obat yg bermuatan
positif & metabolitnya (ranitidin, cimetidin, metformin,
prokainamid, N-asetilprokainamid), & toksin dari lingkungan
(nikotin)
• Organik kation yg disekresi bisa hidrofobik /
hidrofilik (BM<400 Da)
• Utk pergerakan zat
transepitel, zat harus
51
melewati 2 membran:
– Membr basolateral yg
menghadap darah  SLC
family 22:
• SLC22A2 (OCT2)
• SLC22A3 (OCT3)
– Membr apikal yg menghadap
lumen
• SLC47A (MATEs / multidrug
and toxin extrusion family) 
mekanisme antiport
electroneutral proton-organic
cation
• OCTNs (novel organic cation
transporter)
OCT2 (SLC22A2)
52
• Py 12 domain transmembran, tmsk 1 tmpt N-linked

glycosylation
• Tdpt pd kromosom 6 (6q26)
• Variasi: OCT2-A  memiliki Km yg lebih rendah /
afinitas yg lbh besar thd substrat
• Byk tdpt di:
– Ginjal (membr basolateral tubulus proksimal, distal,
kolektikus)
– Jar neuronal spt pleksus koroid  hy mengambil NT yg
berlebihan, terlibat dlm recycling NT
OCT3 (SLC22A3)
53
• ~551 AA
• Py 12 domain transmembran, tmsk 3 tempat N-linked
glycosylation
• Tandem dgn OCT1 & OCT2 pd kromosom 6
• Diekspresikan di hati, ginjal (lbh sdkt dr OCT2),
intestinal, plasenta
• Transport organik kation dgn spesifisitas mirip dgn
OCT1 & OCT2, dgn perbedaan kuantitatif pada
anititasnya thd kation organik
• OCT3 mrpkn transporter monoamine extraneuronal bdsr
spesifisitas substrat & potensi berinteraksi dgn NT
monoamin
OCTNs
54
• Terdpt pd membr apikal tubulus proksimal

• Terbagi atas:
– OCTN1 (SLC22A4)
– OCTN2 (SLC22A5)
• Terlibat pd:
– Reabsorpsi carnitin (reuptake mode)
• Sbg Na+ co-transporter, berdasar gradien Na+ yang masuk, dibantu
oleh pompa Na+K+ATPase, memasukan karnitin dari lumen tubulus
ke sel
– Sekresi kation organik (secretory mode)
• Berfungsi sbg penukar proton-kation organik (proton dari lumen
tubular ke sel, bertukar dgn kation organik dari sel ke lumen tubular)
OCTN1 (SLC22A4)
55
• Diekspresikan pd ginjal, trakea, sumsum tulang

dewasa
• Sebagai:
– Penukar proton-kation organik
• Influks kation meningkat pd pH basa
• Efluks kation meningkat dgn adanya gradien proton yang masuk
– Penukar kation organik-kation organik
• Mrpkn transporter yg tergantung pH dan ATP
• Mentransport obat anti epilepsi, gabapentin di ginjal
OCTN2 (SLC22A5)
56
 Transporter yg penting pd defisiensi karnitin

sistemik
 Transporter bifunctional:
 Na+ dependent carnitine transporter
 Na+ independent organic cation transporter
 Sensitif thd perubahan pH
 Mutasi pd OCTN2  defisiensi carnitin sistemik
SLC47A (MATEs)
57
• Penting utk mengelurkan kation organik hidrofilik

dari sel tubulus ke lumen
• Terbagi 2:
– MATE1 (SLC47A1) pd membran apikal tubulus proksimal,
contoh substrat: cephalexin, cephradine, herbisida paraquat
– MATE2-K (SLC47A2)  pd membran apikal tubulus
proksimal, membr kanalikular hepatosit
• Berinteraksi dgn:
– kation organik hidrofilik tmsk obat anti DM metformin,
antagonis H2 cimetidine, obat anti kanker topotekan
– Anion organik, tmsk obat antivirus asiklovir, gansiklovir
Polimorfisme OCTs
58
 OCT1 memiliki polimorfisme AA & frek alel yg paling

banyak dibanding OCT2 & OCT3
 Individu dgn varian OCT1  uptake substrat OCT1
pd hati menurun  metabolismenya menurun
 Variasi pd OCT1&OCT2 dikaitkan dgn perubahan
eliminasi ginjal & respon thd obat anti DM
metformin
Organic anion transport
59
 Fungsi utama:
 Mengeluarkan xenobiotik dari tubuh, tmsk obat asam lemah
(pravastatin, captopril, p-aminohippurat/PAH, penisilin) &
toksin (ochratoxin)
 Transporter anion organik memindahkan:
 Anion hidrofobik, hidrofilik
 Kation
 Zat netral
• Transporter anion organik pd ginjal:
– Membran basolateral
• OAT1 (SLC22A6) (yg utama)60
• OAT3 (SLC22A8) (yg utama)
• OAT2 (SLC22A7)
• MRP3 & MRP6  Perannya blm diketahui
 Anion organik hidrofilik bergerak melawan gradien konsentrasi
bertukar dengan α–ketoglutarat intraseluler yg bergerak dari
sitosol ke darah
 Pergerakan α–ketoglutarat dipertahankan oleh transporter
basolateral Na+dicarboxylate (NaDC3). Gradien Na+ yg
menggerakan NaDC3 dipertahankan oleh Na+K+ATPase
– Membran apikal  msh dlm kontroversi
• OAT4 (SLC22A9)
 Pergerakannya mell pertukaran dgn α–ketoglutarat
• NTP1 (SLC17A1)
• MRP2 (ABCC2)
• MRP4 (ABCC4)
Farkin/SelGen/2014 61 01/03/2020
OAT1 (SLC22A6)
62
• Tdpt pd kromosom 11
• Ada 4 varian: OAT1-1, OAT1-2, OAT1-3, OAT1-4
• Diekspresikan pd membran basolateral tubulus
proksimal
• Regulasi ekspresi OAT1 di ginjal dikontrol oleh
hormon steroid sex
• OAT1 mentransport:
– Anion organik dgn BM rendah, endogen (PGE2 & urat), obat &
toksin
– Zat netral (cimetidine)
OAT2 (SLC22A7)
63
 Fungsi:
 Mentransport nukleotida, tu guanin (cyclic GMP)
 Mentransport organik anion dgn afinitas lemah (co PAH,

MTX)
OAT3 (SLC22A8)
64
 Ada 2 varian, mentransport anion organik (PAH,

estron sulfat, pravastatin, cimetidine, 6-
mercaptopurine, metotreksat)
 Memiliki spesifisitas yg overlapping dengan OAT1,
meskipun parameter kinetiknya berbeda (co. Estrone
sulfat ditransport oleh OAT1 & OAT3, namun OAT3
memiliki afinitas lebih tinggi dibanding OAT1
Blood Brain Barier 65& Blood CSF Barrier
• Mrpkn barier yang dinamik (bkn anatomik)
• Dibentuk oleh sel kapiler endotel otak dan sel epitel pleksus
koroid.
• P-gp mrpkn transporter efluks yg mengeluarkan
substratnya untuk masuk ke otak
• Selain P-gp, dicurigai BCRP & MRP4 juga berperan pd BBB
• Transporter yg berperan pd efluks anion organik dari CNS:
OATP1A4, OATP1A5 & OAT3.
– Memediasi uptake zat organik spt AB β-laktam, statin p-
aminohippurate, antagonis reseptor H2, & asam empedu pd membran
plasma yg menghadap otak/LCS.
• MRP4  luminal efflux pd transpor obat anionik (Ro64-
0802-btk aktif oseltamivir) melewati BBB, luminal uptake
dgn OAT3
66
Terima Kasih . . .

FARMAKOKINETIK Absorpsi

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

FARMAKOKINETIK Absorpsi

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

FARMAKOKINETIK :

ABSORPSI DAN TRANSPOR

 Proses dimana obat berpindah dari tempat

 Molekul obat berpindah secara difusi pasif yang

 Jadi faktor yang mempengaruhi difusi pasif:

 Asam lemah : lingk. basa  ionisasi  [A] lambat

 Basa lemah : lingk basa  ionisasi   [A] cepat

: lingk asam ionisasi   [A] lambat

a. Kelarutan dalam lemak (K)

Lipid bilayer diselubungi oleh lapisan

Untuk melewati membran  dapat larut

Kelarutan dalam lemak13: adanya gugus

Barbiturate Lipid solubility (partition ratio of

The greater the lipid solubility  the greater the rate of

 Hanya air, dan molekul larut air yg berukuran kecil serta

Membrane Aq.channel/pore Ø MW of drugs that can pass

Molekul obat yg mengalami ionisasi tidak

• Zat-zat makanan dan obat yg sukar berdifusi pasif

 Transporter → Protein membran yg mengontrol

Eksport obat ini memerlukan ATP →

 Transporter yg penting dlm farmakokinetik →

 Selain itu,Transporter bekerja bersama enzim

 Membran transporter sebagai

 Contoh : pgp yg overexpressed dlm sel-sel tumor

 Transport Membran yg langsung berpasangan

Klasifikasi mekanisme transport membran.

 Melalui mekanisme import & eksport →

1. - Kuinidin / verapamil → substrat & inhibitor P-gp

• Hepatic uptake thd anion organik, kation dan garam

• Ekskresi obat dan metabolitnya, garam empedu &

– Active open-acid form (co. Pravastatin, fluvastatin, cerivastatin,

• Temocapril (ACE Inhibitors)

• Angiotensin II Receptor Antagonists

– Valsartan & Olmesartan

 Diekskresi oleh MRP2 & BSEP

 Dimetabolisme oleh CYP2C9 & CYP3A4

 Cerivastatin (OATP1B1, CYP2C8)+siklosporin A 

• Kation organik disekresi di tubulus proksimal, kbykn

• Py 12 domain transmembran, tmsk 1 tmpt N-linked

• Terdpt pd membr apikal tubulus proksimal

• Diekspresikan pd ginjal, trakea, sumsum tulang

 Transporter yg penting pd defisiensi karnitin

• Penting utk mengelurkan kation organik hidrofilik

 OCT1 memiliki polimorfisme AA & frek alel yg paling

 Mentransport organik anion dgn afinitas lemah (co PAH,

 Ada 2 varian, mentransport anion organik (PAH,

Anda mungkin juga menyukai