Yang ditunjukkan di bawah ini adalah struktur rivastigmine.

Empat kelompok fungsionalnya

telah diidentifikasi.

1. Menggunakan tabel di bawah ini, identifikasi empat kelompok fungsional kotak. Untuk
masing-masing kelompok fungsional yang Anda identifikasi, tunjukkan apakah
sifatnya hidrofilik atau hidrofobik. Juga berikan penjelasan singkat untuk
tanggapanmu.

Nama Gugus Fungsional Hidrofilik atau Hidrofobik

Rantai alkil, gugus alkil, rantai
A
alifatik
B Karbamat
Cincin fenil, cincin aromatik,
C
hidrokarbon aromatik
D Amina tersier
Hidrofobik karena tidak mampu untuk
mengionisasi atau membentuk ikatan
hidrogen, gugus fungsi hidrokarbon
meningkatkan kelarutan lemak
Hidrofilik karena kemampuannya untuk
bertindak sebagai akseptor ikatan
hidrogen
Hidrofobik karena tidak mampu untuk
mengionisasi atau membentuk ikatan
hidrogen, gugus fungsi hidrokarbon
meningkatkan kelarutan lemak
Hidrofilik karena kemampuannya untuk
mengionisasi (membentuk interaksi ion-
dipol dengan air) dan berpartisipasi
dalam ikatan hidrogen (akseptor) dalam
bentuk penyatuannya
2. Berdasarkan pada sifat elektroniknya DAN posisi relatifnya dalam molekul,
identifikasi jika gugus fungsional A dan B adalah penarikan elektron atau donasi
elektron. Selain itu, kenali apakah efek ini disebabkan oleh resonansi atau induksi.

Jawab :
a. Gugus fungsional A adalah dan alkil (etil) kelompok dan memiliki
elektronegativitas lebih rendah daripada atom nitrogen dari karbamat, oleh karena
itu, ia bertindak sebagai kelompok donor elektron melalui induksi. Hal yang sama
berlaku untuk dua gugus metil yang melekat pada amina tersier.
b. Gugus fungsional B adalah gugus karbamat yang terikat langsung ke cincin
aromatik. Semua kelompok mengorientasikan diri mereka dengan cara yang serupa
di dalam situs pengikatan enzim. Posisi itu, dapat menyumbangkan elektron ke
dalam cincin aromatik melalui resonansi.

3. Rivastigmine adalah inhibitor asetilkolinesterase. Penghambatan enzim ini

memperpanjang paruh asetilkolin, memungkinkan konsentrasi asetilkolin yang lebih
tinggi pada reseptor muskarinik dan nikotinik. tindakan ini bermanfaat dalam
pengobatan penyakit Alzheimer, miastenia gravis, dan glaukoma. Di bawah ini
ditunjukkan struktur asetilkolin yang berinteraksi dengan situs aktif asetilkolinesterase.
Asam glutamat, histidin, dan serin terlibat dalam mekanisme hidrolisis ester dan dapat
terbentuk interaksi spesifik dengan asetilkolin.
a. Lakukan analisis struktural rivastigmine dan tunjukkan bagaimana ia dapat
berinteraksi dengan asetilkolin esterase.

Jawab :
Struktur rivastigmin mengandung amina tersier yang akan terionisasi
pada pH fisiologis = 7,4. Amina terionisasi ini meniru nitrogen kuaterner yang
ada dalam struktur asetilkolin dan dapat membentuk interaksi ionik dengan asam
glutamat atau dengan rantai samping. dari asam amino asam lain (perbandingan
A). Karbamat hadir dalam struktur o rivastigmine bersifat isosterik terhadap ester
asetat dari asetilkolin dan dengan demikian dapat membentuk hidrogen yang
serupa. obligasi (perbandingan B). Jarak antara amina tersier dan karbamat
rivastigmine adalah dua atom karbon lebih panjang dari nitrogen kuaterner dan
asetat asetilkolin, namun, rotasi konformasi dalam struktur rivastigmine
memungkinkan fungsi ini kelompok untuk mengorientasikan diri mereka dengan
cara yang serupa di dalam situs pengikatan enzim.

b. Residu serin asetilkolinesterase menyerang ikatan ester asetilkolin yang

menyebabkan hidrolisis dan asetilasi serin. Reaksi serupa terjadi antara gugus
karbamat rivastigmine dan residu serin; Namun, sementara asetilkolin adalah
substrat asetilkolin- esterase, rivastigmine adalah inhibitor. Bandingkan
kelompok-kelompok fungsional yang terlibat dan berikan penjelasan bagaimana
rivastigmine menghambat asetilkolinesterase.
 Jawab :
Dalam kedua kasus, asetilkolinesterase mengkatalisis hidrolisis kelompok
fungsional. Sebagai bagian dari ini Mekanisme, serin membuat ikatan yang mirip
dengan yang dihidrolisis. Dalam kasus asetilkolin, serin diesterifikasi (mis., ester
ditambahkan ke rantai samping serin). Ester bias sangat cepat terhidrolisis; oleh
karena itu, asetilkolinesterase sangat cepat diregenerasi dan asetil kolin bertindak
sebagai substrat. Dalam kasus rivastigmine, serin diharamamilasi (yaitu,
karbamat grup ditambahkan ke rantai samping serine). Tidak seperti ester,
karbamat dihidrolisis lebih lambat; dengan demikian, zat antara yang ditunjukkan
di atas bertahan lebih lama dari milidetik yang dibutuhkan untuk menghidrolisis
ester. Akibatnya, bagian karbamat dari rivastigmine tetap melekat pada
asetilkolinesterase untuk waktu yang lebih lama yang mengakibatkan inaktivasi
enzim.

4. Neostigmine adalah analog struktural rivastigmine. Mirip dengan rivastigmine,

neostigmine dapat berinteraksi dengan asetilkolinesterase dan menyebabkan
penghambatan karena adanya gugus fungsi karbamat. Perbedaan utama antara
rivastigmine dan neostigmine adalah rute pemberian mereka dan indikasi terapeutik
mereka. rivastigmine diberikan secara oral dalam pengobatan penyakit Alzheimer,
sedangkan neostigmin diberikan secara intramuskular (IM) atau subkutan (SC) dalam
pengobatan myasthenia gravis. Lakukan analisis struktural dari molekul-molekul obat
ini dan berikan penjelasan untuk perbedaan ini dalam rute aministrasi dan indikasi
terapeutik.
 Jawab :

Tidak seperti rivastigmine, struktur neostigmine mengandung garam amonium yang

bermuatan permanen. Mirip dengan garam tartrat rivastigmine, ini akan meningkatkan
kelarutan dalam air; Namun, itu akan menghalangi kemampuan neostigmine untuk
diserap di dalam saluran pencernaan dan untuk menyeberang sawar darah otak. Oleh
karena itu, neostigmin tidak dapat diberikan secara oral juga tidak dapat digunakan
untuk mengobati Penyakit Alzheimer karena tidak dapat mencapai tempat kerjanya di
sistem saraf pusat (SSP). Neostigmin sangat cocok untuk pemberian IM dan SC dan
dapat digunakan untuk mengobati miastenia gravis,gangguan neuromuskular autoimun
kronis yang ditandai dengan kelemahan fluktuasi kelompok otot sukarela di pinggiran.
Efek menguntungkan dari penghambatan asetilkolinesterase diamati dalam pengobatan
miastenia gravis tidak mengharuskan molekul obat masuk ke SSP.

5. Rivastigmine memiliki durasi aksi yang lebih lama daripada neostigmine.

Perbandingan struktur rivastigmine dan neostigmine menunjukkan bahwa gugus
karbamat yang terdapat dalam rivastigmine sedikit berbeda dengan yang ada di dalam
bahasa Inggris. Tindakan ulosnignegr tdhueramtioenchoafnaicsmtiono.f yang
diberikan dalam pertanyaan 3, memberikan alasan mengapa perbedaan struktural ini
menghasilkan durasi aksi yang lebih lama.
 Jawab :
Mekanisme kerja kedua molekul obat ini melibatkan karbamilasi residu serin yang
ditemukan di dalam situs aktif asetilkolinesterase dan hidrolisis lambat selanjutnya dari
karbamat. Ketika ukuran karbamat meningkat, hidrolisis dan regenerasi asetilkolin
menurun. Jadi dalam hal ini, atom karbon tambahan yang ada dalam struktur rivastig-
mine memberikan hambatan sterik terhadap hidrolisis karbamat yang menghasilkan
durasi aksi yang lebih lama.

6. Evaluasi struktur rivastigmine mengungkapkan bahwa rantai alifatik mengandung

tersier amina terletak meta ke gugus karbamat. Orientasi serupa dapat dilihat dengan
neostigmin. Dengan menggunakan informasi dari pertanyaan-pertanyaan sebelumnya,
berikan penjelasan mengapa para orientasi kelompok-kelompok fungsional ini akan
mengarah pada penurunan yang signifikan dalam kemampuan untuk menghambat
asetilkolinestera

Jawab :
Agar rivastigmine berinteraksi dengan asetilkolinesterase, ia harus mengandung fitur
struktural yang menyerupai asetilkolin, substrat alami untuk enzim ini. Seperti
dijelaskan sebelumnya dalam pertanyaan 3, amina tersier dan karbamat rivastigmine
dapat meniru atom nitrogen kuaterner dan ester dari asetilkolin masing-masing. Cincin
aromatik memberikan kekakuan struktural; Namun, konformasi fleksibilitas
substituennya memungkinkan kelompok-kelompok fungsional ini berorientasi dengan
benar ketika mereka berada satu sama lain. Seperti yang ditunjukkan di bawah ini,
orientasi para substituen ini tidak memungkinkan untuk orientasi yang tepat. meskipun
kelompok fungsional yang diperlukan ada, mereka berada terlalu jauh terpisah satu
sama lain dan, oleh karena itu, tidak dapat berinteraksi secara efektif dengan
asetilkolinesterase.
TUGAS KIMIA MEDISINAL

RIVASTIGMIN
 DISUSUN OLEH :

NAMA : A.NUR AYU LESTARI

NIM : PO714251171003
TINGKAT : D.IV/III

JURUSAN FARMASI
POLTEKKES KEMENKES MAKASSAR
2019