HISTAMIN DAN

CETIRIZINE
N U R IS LA M I FA HM I
PO714251171036
D. I V / I I I
HISTAMIN
• Histamine adalah senyawa normal yang ada dalam
jaringan tubuh, yaitu ada pada jaringan sel mast dan
peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai
proses fisiologis penting. Histamine dikeluarkan dari
tempat pengikatan ion pada kompleks heparin protein
dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi,
bila ada rangsangan senyawa allergen.
STRUKTUR HISTAMIN
 ADA 4 JENIS RESEPTOR HISTAMIN YAKNI :
Reseptor Histamin H1
Reseptor ini ditemukan di jaringan otot, endotelium, dan sistem syaraf pusat.

Reseptor Histamin H2
Ditemukan di sel-sel parietal.

Reseptor Histamin H3
Bila aktif, maka akan menyebabkan penurunan penglepasan neurotransmitter.

Reseptor Histamin H4
Paling banyak terdapat di sel basofil dan sumsum tulang. Juga ditemukan di
kelenjar timus, usus halus, limfa, dan usus besar.

EFEK HISTAMINE BERDASARKAN JENIS
RESEPTORNYA
RESEPTOR H-1

RESEPTOR H-1
Mengontrol sintesis
pelepasan histamine,
RESEPTOR H-1 mediator alergi lain dan
Meningkatkan sekresi asam peradangan. Efek ini di blok
lambung dan kecepatan oleh antagonis-H3
kerja jantung. Efek ini diblok
Kontraksi otot polos usus oleh antagonis-H2.
dan bronki, meningkatkan
permeabilitas vascular dan
meningkatkan sekresi
mucus, menyebabkan
vasodilatasi arteri. Efek ini
diblok oleh antagonis- H1.
 MEKANISME HISTAMINE BERIKATAN DENGAN
RESEPTOR DISERTAI DENGAN GAMBAR
• ANTAGONIS H-1 Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom
n pada ujung adalah amin tersier yang pada ph
fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat
reseptor h1 melalui ikatan ion. N-dimetil mempunyai
aktivitas yang tinggi dan perlaman atom C akan
menurunkan aktivitas. Kadang-kadang atom N di
ujung merupakan bagian dari struktur heterosiklik,
misalnya pada antazolin dan klorsiklizin, dan
senyawa masih menunjukkan aktivitas antihistamin
yang tinggi.
Struktur senyawa antagonis-h1 dan senyawa
pemblok kolinergik mempunyai persamaan yang
menarik sehingga antagonis-h dapat menunjukkan
aktivitas antikolinergik, sedang senyawa pemblok
kolinergik juga menunjukkan aktivitas antihistamin
• ANTAGONIS H-2
Antagonis-H2 adalah senyawa yang menghambat
secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor H2,
sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung.
Secara umum digunakan untuk pengobatan tukak
lambung dan usus, Efek samping antagonis-H2 antara
lain adalah diare, nyeri otot dan kegelisahan.
AGONIS HISTAMIN DAN STRUKTURNYA
a. Histamine H2 : Betazole dan impromidine adalah contoh agonis yang digunakan dalam
diagnostic untuk meningkatkan histamine.

Betazole Impromidin

b. Histamine H3 : Betahistin adalah agonis histamine H1 yang lemah dan antagonis histamine-H3
yang sangat kuat.

Betahistin
PENGGOLONGAN ANTIHISTAMIN DAN OBAT-OBATAN YANG
TERMASUK DALAM GOLONGAN TERSEBUT
• ANTAGONIS H-1
Antagonis-h1 sering pula disebut antihistamin klasik atau antihistamin-H, adalah
senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja
histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1.

ANTAGONIS H-2
AntagonisH2 adalah senyawa yang menghambat secara bersaing interaksi
histamin dengan reseptor H-2 sehingga dapat menghambat sekresi asam
lambung.
MEKANISME GOLONGAN ANTIHISTAMIN
Antagonis-H2
mempunyai
struktur serupa
dengan histamin

Antagonis-H2 Senyawa
menghambat secara Antagonis H-2
langsung kerja histamin terikat pada
pada sekresi asam reseptor
RUMUS STRUKTUR GOLONGAN
ANTIHISTAMIN
• ANTAGONIS H-1 ANTAGONIS H-2
 IDENTIFIK ASI PERUBAHAN-PERUBAHAN BAIK BERUPA PENAMBAHAN
MAUPUN PENGURANGAN GUGUS FUNGSIONAL PADA TIAP GOLONGAN
ANTIHISTAMIN SERTA JEL ASK AN PENGARUH TIAP PERUBAHAN TERSEBUT.
• Antihistamin yang a. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan reseptor H1.
memblok reseptor H1 Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif seperti Cl atau Br pada posisi para gugus Ar

secara umum atau Ar’ akan meningkatkan aktivitas kemungkinan karena memperkuat ikatan hidrofob dengan

mempunyai struktur reseptor H1.

sebagai berikut : b. Secara umum untuk aktivitas optimal atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada pH fisiologis
bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. N-dimetil mempunyai
aktivitas yang tinggi.
c. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktivitas antihistamin optimal jika jumlah atom C=2
karena menyerupai rantai samping molekul histamin.
d. Untuk aktivitas antihistamin maksimal, kedua cincin aromatik pada struktur difenhidramin tidak
terletak pada bidang yang sama.
e. Feniramin, klorfeniramin dan karbinoksamin mempunyai stereoselektivitas terhadap reseptor H1. Pada
senyawa yang mempunyai stereoselektif, asimetrik harus terletak pada atom C yang mengikat cincin
aromatik. Bila pusat asimetrik terletak pada atom C yang mengikat gugus dimetilamino, aktivitas akan
hilang.
CETIRIZINE
 Nama gugus Karakter Karakter Fungsi Fungsi Fungsi
fungsional Hidrofilik atau Asam, basa ↑ kelarutan Interaksi dengan Asam amino yang
hidrofobik atau netral dan/atau target biologis dapat berinteraksi
↑ absorpsi pada fisiologis dengan gugus
Berikan Pka fungsional melalui
bila relevan ikatan hidrogen (pada
PH : 7,4)
Tidak ada yang bisa
diterima
A Hidrokarbon Hidrofobik Netral Absorpsi Cl : dipol-dipol, ion- Tidak ada
aromatic dipol (sebagai dipol)
terhalogenasi Ar : van der waals
hidrofobik

B Hidrokarbon Hidrofobik Netral Absorpsi Van der waals Tidak ada

Aromatik hidrofobik
C Piperazin (dua Hidrofobik (R) Basa (pKa 9- Absorpsi (R) Ion-dipol (sebagai ion) Tidak ada (terionisasi PH
amina tersier) Hidrofilik (N) 11) Kelarutan (N) Ionik = 7,4)

D Eter Hidrofobik (R) Netral Absorpsi (R) Ikatan Hidrogen(A), Ser, Thr, Cys, Tyr, Gln,
Hidrofilik (O) kelarutan (O) Dipol-dipol,ion dipol Asn, His, Trp
(sebagai dipol)

E Alkohol primer Hidrofobik (R) Netral Absorpsi (R) Ikatan Ser, Thr, Cys, Tyr, Gln,
Hidrofilik (OH) kelarutan (OH) Hidrogen(A+D), Asn, His, Trp
Dipol-dipol,ion dipol
(sebagai dipol)
REVIEW STRUKTUR DARI CETIRIZINE (PKA = 2,9 DAN 8,3) DAN
IDENTIFIKASI SEMUA GUGUS FUNGSIONAL YANG BERSIFAT
ASAM DAN BASA . LENGKAPI TABEL DIBAWAH INI.
Nama Asam atau Terionisasi Terionisasi Terionisasi Terionisasi Terionisasi
gugus basa (pKa) atau tidak atau tidak atau tidak atau tidak atau tidak
fungsional pada Ph = pada Ph = pada Ph = pada Ph = pada Ph =
5 (saliva) 1 (perut) 7,4 8 (usus) 6 (urin)
(plasma)

Amina Basa pKa 8,3 Terionisasi Terionisasi Terionisasi Terionisasi Terionisasi

tersier
(piperazine
)

Asam Asam pKa Terionisasi Tidak Terionisasi Terionisasi Terionisasi

karboksilat 2,9 terionisasi
 BERDASARK AN STRUKTUR, JEL ASK AN MENGAPA HIDROKSIZINE,
DIPHENHIDRAMIN, CYCLIZINE DIKL ASIFIK ASIK AN SEBAGAI
ANTIHISTAMIN SEDATIVE SEDANGK AN CETIRIZINE, FEXOFENADINE
TERMASUK GOLONGAN ANTIHISTAMIN NON-SEDATIF.
• Hydroxyzine mengandung gugus fungsional yang berkontribusi terhadap karakter hidrofobik
keseluruhan molekul (misalnya, hidrokarbon aromatik, hidrokarbon aromatik terhalogenasi,
alkana alifatik), serta kelompok fungsional yang berkontribusi terhadap karakter hidrofilik
molekul (misalnya, eter, alkohol primer, dan amina tersier / piperazin). Karakter hidrofilik
molekul meningkatkan kelarutan airnya, sedangkan karakter hidrofobik meningkatkan
kemampuannya untuk diserap melintasi membran bilayer lipid. Pada pH = 7,4, amina tersier
akan didominasi dalam bentuk terionisasi yang selanjutnya akan meningkatkan kelarutan dalam
air dari molekul.
• Karakter hidrofilik berkontribusi pada kemampuan obat untuk didistribusikan dalam tubuh
dalam plasma berair. Karakter hidrofobik berkontribusi pada kemampuan obat untuk diserap
melintasi membran saluran pencernaan dan akhirnya melintasi sawar darah-otak. Penting untuk
diingat bahwa amina tersier (salah satu dari keduanya) akan terionisasi secara dominan pada pH
fisiologis. Karena ada keseimbangan antara bentuk obat yang terionisasi dan disatukan, beberapa
fraksi obat akan disatukan pada setiap titik waktu dan, oleh karena itu, dapat melintasi sawar
darah-otak dan memiliki efek pada reseptor histamin.
LANJUTAN..
Saat diaktifkan, reseptor histamin di otak bertanggung jawab untuk terjaga. Ketika
hidroksizin berinteraksi dengan reseptor ini, itu mencegah histamin dari mengikat
dan mengaktifkan reseptornya. Akibatnya, perasaan terjaga sangat terbatas, dan
pasien merasa mengantuk.
Cetirizine mengandung asam karboksilat alih-alih alkohol primer yang ditemukan
dalam hidroksizin. Asam karboksilat secara signifikan meningkatkan kelarutan air
setirizin dibandingkan dengan hidroksizin. Asam karboksilat juga terionisasi secara
dominan pada pH fisiologis. Meskipun ada keseimbangan antara bentuk amina
tersier terionisasi dan terionisasi dan asam karboksilat, persentase keseluruhan
cetirizine di mana kedua gugus fungsi disatukan sangat kecil. Akibatnya, sangat
sedikit dosis cetirizine dapat melewati sawar darah-otak dan berinteraksi dengan
reseptor histamin. Karena reseptor histamin sentral masih dapat diaktifkan,
perasaan terjaga tetap ada, dan pasien tidak merasa mengantuk. rena itu, dapat
melintasi sawar darah-otak dan memiliki efek pada reseptor histamin.
TERIMA KASIH 