HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIHISTAMIN

A. HISTAMIN
Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada
jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai proses
fisiologis penting. Histamin di keluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks
hesparin-protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada
rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen berupa spora, debu rumah, sinar
ultra-violet, cuaca, racun, tripsin dan enzim proteolitik lain, detergen, zat warna,
obat, makanan dan beberapa turunan amin. Histamin cepat dimetabolisis melalui
reaksi oksidasi, N-metilasi dan asetilasi. Sumber histamin dalam tubuh adalah
histidin yang mengalami dekarboksilasi menjadi histamin.

Histamin menimbulkan efek yang bervariasi pada beberapa organ antara lain yaitu :

1. Vasodilatasi kapiler sehingga permeabel terhadap cairan dan plasma protein

sehingga menyebabkan sembab, rasa gatal, dermatitis dan urtikaria.
2. Merangsang sekresi asam lambung sehingga menyebabkan tukak lambung.
3. Meningkatkan sekresi kelenjar.
4. Meningkatkan kontraksi otot polos bronkus dan usus.
5. Mempercepat kerja jantung.
6. Menghambat kontraksi uterus.

Efek diatas pada umumnya merupakan fenomena alergi dan pada keadaan tertentu
kadang-kadang menyebabkan syok anafilaksis yang dapat berakibat fatal. Mediator
reaksi hipersensitivitas adalah antibodi igE yang terikat pada sel sasaran, yaitu
basofil, platelet dan sel mast. Sel sasaran tersebut dapat melepaskan mediator kimia
seperti histamin, faktor kemostatik eosinofil, slow reacting substance (SRS),
serotonin, bradikinin, heparin, asetilkolin.

Histamin adalah mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi. Penderita
yang sensitif terhadap histamin atau mudah terkena alergi disebabkan jumlah enzim-
 enzim yang dapat merusak histamin ditubuh, seperti histaminase dan diamino
oksidase, lebih rendah dari normal. Histamin tidak digunakan untuk pengobatan,
garam fosfatnya digunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung,
untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk kontrol positif pada uji alergi kulit.

Betazol.2 HCl adalah isomer histamin yang bersifat sebagai agonis histamin.
Penggunaannya sama dengan histamin fosfat dan efek samping yang ditimbulkan
lebih rendah.

Mekanisme kerja

Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor histaminergik,

yaitu reseptor H1, H2 dan H3. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan
kontraksi otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskuler dan
meningkatkan sekresi mukus, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam
sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga
permeabel terhadap cairan dan plasma protein, yang menyebabkan sembab, pruritik,
dermatitis dan urtikaria. Efek ini diblok oleh antagonis-H1.

Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung

dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP
dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat
menyebabkan tukak lambung. Efek ini diblok oleh antagonis- H2.

Reseptor H3 adalah reseptor histamin yang baru ditemukan pada tahun 1987 oleh
Arrang dan kawan-kawan, terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jairngan
parifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histmani, mediator alergi lain dan
peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis- H3.

B. ANTIHISTAMIN
Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangan kerja histamin
dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2
dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat
menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada
umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamni bekerja terutama
dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas.
Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihitamin dibagi menadi tiga kelompok
yaitu antagonis-H1, antagonis-H2, dan antagonis-H3.
antagonis-H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi
alergi.
antagonis-H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan
penderita tukak lambung.
antagonis-H3 sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam
penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan sistem
kardiovaskular, pengobatan alergi dan kelainan mental.
1. antagonis-H1
antagonis-H1 sering pula disebut antihistaminklasik atau antihistamin-H1,
adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing
kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Diklinik digunakan
untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca, misalnya radang
selaput lendir hidung, bersin, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan, dan
gejala alergi pada kulit, seperti pruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis. Selain
itu antagonis-H1 juga digunakan sebagai antiemetik, antimabuk, anti-Parkison,
antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anastesi setempat. Antagonis-H1 kurang
efektif untuk pengobatan asma bronkial dan syok anafilaksis. Kelompok ini
menimbulkan efek potensiasi dengan alkohol dan obat penekan sistem saraf
pusat lain. Efek samping antagonis-H1 antara lain mengantuk, kelemahan otot,
gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit
kepala.

Hubungan struktur dan aktivitas antagonis-H1

Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur
sebagai berikut :

Ar = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubsitusi dan heteroaril

Ar’ = gugus aril kedua
 R dan R’ = gugus alkil
X = gugus isosterik, seperti O,N dan CH
X = O, adalah turunan aminoalkil eter, senyawa menimbulkan efek sedasi yang
berat
X = N, adalah turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif tetapi juga lebih toksik
X= CH, adalah turunan alkilamin, senyawa kurang aktif tetapi toksisitasnya
lebih rendah.

a. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan
reseptor H1. Monosubtitusi gugus yang membentuk efek induktif (-), seperti Cl atau
Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningkatan aktivitas, kemungkinan
karena dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi
para akan menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga
menurunkan aktivitas.

b. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin
tersier yang pada pH fisiologis bermatan positif sehingga data mengikat reseptor H1
melalui ikatan ion. N-dimetil mempunyai aktivitas yang tinggi dan perpanjangan atom
C akan menurunkan aktivitas. Kadang-kadang atom N diujung merupakan bagian dari
struktur heterosiklik, misalnya pada antazolin dan klorsiklizin, dan senyawa masih
menunjukan aktivitas antihistamin yang tinggi.

c. Kuarternerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang
kurang aktif.

d. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktivitas antihistamin optimal bila
jumlah atom C = 2 dan jarak antar pusat cincin aromatik dan N alifatik = 5-6 Å,
karena menyerupai jarak rantai samping molekul histamin. Perpanjangan jumlah atom
C atau adanya percabangan pada rantai samping akan menurunkan aktivitas.

e. Faktor sterik juga mempengaruhi aktivitas antagonis-H1. Jarak 5-6 Å diatas mudah
dicapai bila gugus-gugus pada atom X dan N membentuk konformasi trans, sehingga
bentuk isomer trans lebih aktif dibanding isomer cis. Meskipun demikian, didalam
larutan antagonis-H1 tidak hanya terdapat dalam bentuk konformasi trans saja tetapi
dalam bentuk cis.
f. Untuk aktivitas antihistamin maksimal, kedua cincin aromatik pada struktur
difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama. Analog fluoren yang kedua
cincinya koplanar aktivitasnya seperseratus kali dibanding aktivitas difenhidramin.

GAMBAR

g. Pada turunan trisiklik yang poten, seperti fenotiazin, cincin A dan C tidak terletak
pada bidang yang sama dan cincin B terdapat dalam bentuk perahu.

GAMBAR

h. Feniramin, klorfeniramin dan karbinoksamin mempunyai stereoselekifitas terhadap

reseptor H1. Bentuk isomer dekstro lebih aktif dibanding bentuk levo. Dalam bentuk
isomer tersebut senyawa-senyawa diatas mempunyai konfigurasi mutlak S.

i. Senyawa yang menunjukan aktivitas antihistamin secara stereoselektif, pusat

asimetrik harus terletak pada atom C yang mengikat gugus-gugus aromatik. Bila pusat
asimetrik terletak pada atom C dimana terikat gugus dmetilamino, aktivitasnya akan
hilang.

j. Struktur senyawa antagonis-H1 dan senyawa pemblok kolinergik mempunyai

persamaan yang menarik sehingga antagonis-H1 dapat menunjukan aktivitas
antikolinergik, sedang senyawa pemblok kolinergik juga menunjukan aktivitas
antihistamin.

Secara umum antagonis-H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat,
fosfat, suksinat, tartrat dan maleat, untuk meningkatkan kelarutan dalam air.

Berdasarkan struktur kimianya antagonis-H1 dibagi menjadi enam kelompok yaitu turunan
ester aminoalkil, turunan etilendiamin, turunan alkilamin, turunan piperazin, turunan
fenotiazin, dan turunan lain-lain.

a. Turunan Eter Aminoalkil

Struktur umum : Ar(Ar-CH2)CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Hubungan struktur dan aktivitas
1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi para cincin aromatik akan
meningkatkan akivitas dan menurunkan efek samping.

2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi para cincin aromatik juga meningkatkan
aktivitas tetapi pemasukkan pada posisi orto akan meningkatkan efek antagonis-
H1 dan akan meingkatkan aktivitas antikolinergik.

3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup

bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu
senyawa pemblok kolinergik.

Turunan eter aminoalkil yang pertama kali digunakan sebagai antagonis-H1 adalah
difenhidramin. Studi hubungan kuantitatif turunan difenhidramin oleh Kutter dan
Hansch menunjukan bahwa sifat lipofilik dan sterik mempengaruhi aktivitas
antihistamin dan pengaruh sifat sterik lebih dominan dibanding sifat lipofilik.

Efek samping umm turunan aminoalkil eter tersier adalah mengantuk. Efek samping
pada saluran cerna relatif rendah.

Contoh : difenhidramin HCl, dimenhidrinat, karbinoksamin malaet, klorfenoksamin

HCl, klemastin fumarat dan piprinhidrinat.

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan eter aminoalkil dapat dilihat pada tabel 32.

Tabel 32. Struktur antagonis-H1 turunan eter aminoalkil.

Contoh :

1) Difenhidramin HCl (Benadryl), merupakan antihistamin kuat yang mempunyai

efek sedative dan antikolinergik. Senyawa ini digunakan untuk pengobatan
berbagai kondisi alergi, seperti pruritik, urtikaria, ekzem, dermatitis atopic,
rhinitis, untuk antispasmodic (antikolinergik), antiemetik dan obat batuk.
Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar plasma tertinggi dicapai
dalam 2-4 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma ± 9 jam.

2) Dimenhidrinat (Dramamin, antimo),adalah garam yang terbentuk dari

difenhidramin dan 8-kloroteofilin. Dimenhidrinat digunakan untuk antimabuk,
 diberikan 1,5 jam sebelum berpergian, dan anatimual pada wanita hamil. Efek
farmakologis ini tidak berhubungan dengan aktivitas antihistamin dari
difenhidramin.

3) Karbinoksamin maleat (clistin), mengandung satu atom C asimetrik yang

mengikat dua cincin aromatik. Bentuk yang aktif adalah isomer levo dengan
konfigurasi S karena dapat berinteraksi dengan serasi dengan reseptor H1.
Karbinoksamin memiliki efek sedasi yang lebih ringan dibanding difenhidramin.
Dalam perdagangan tersedia dalam bentuk campuran rasemat.

4) Klorfenoksamin HCl (systral), penyerapan dalam saluran cerna rendah sehingga

untuk memperoleh efek sistemik diperlukan dosis cukup besar. Klorfenoksamin
lebih sering digunakan secara setempat untuk antipruritik dan antialergi. Obat ini
juga digunakan untuk analgesik karena mempunyai efek anestesi setempat.

5) Klemastin fumarat (Tavegly), merupakan antagonis-H1 kuat dengan masa kerja

panjang. Efek antikolinergik dan penekan sistem saraf pusatnya kecil. Bentuk
yang aktif adalah isomer dekstro dengan pusaft kiral yang membentuk konfigurasi
R. kelmastin digunakan untuk memperbaiki gejala pada alergi rhinitis, dermatosis,
seperti pruritis, urtikaria, ekzem, dermatitis atau erupsi, dan sebagai
antikolinergik. Klemastin diserap secara cepat dan sempurna pada saluran cerna,
kadar plasma tertingggi dicapai setelah ± 5-7 jam, dengan masa kerja panjang ±
10-12 jam.

6) Piprinhidrinat (kolton), difenilpiralin 8-kloroteofilinat, digunakan terutama

untuk pengobatan rhinitis, alergi, konjungtivitis dan demam karena alergi. Dosis :
3-6 mg 2 dd.

b. Turunan etilendiamin

Struktur umum : Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antagonis-H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun efek
penekanan sistem saraf pusat dan iritasi lambung cukup besar.
Fenbenzamin (mepiramin) merupakan antagonis-H1 turunan etilendiamin yang
pertama kali digunakan dalam klinik. Penggantian isosterik gugus fenil dengan gugus
2-piridil, seperti pada tripelenamin, dapat meningkatkan aktivitas dan menurunkan
toksisitas. Pemasukan gugus metoksi pada posisi para guguss benzil tripelenamin,
 seperti pada pirilamin, akan meningkatkan aktivitas dan memperpanjang masa kerja
obat.
Contoh : tripelenamin HCl, antazolin HCl, mebhidrolin nafadisilat dan bamipin HCl
(Soventol).
Hubungan struktur antagonis-H1 turunan etilendiamin dapat dilihat pada tabel 33.
Tabel 33. Struktur antagonis-H1 turunan etilendiamin
Contoh:

1) Tripelenamin HCl (azaron, tripel) mempunyai efek antihistamin sebanding

difenhidramin dengan efek samping lebih rendah. Tripelenamin juga digunakan
untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Efektif
untuk pengobatan gejala alergi kulit, seperti pruritis dan urtikaria kronik.

2) Antazolin HCl (antistine), mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah

dibandingkan turunan etilendiamin lain. Antazolin mempunyai efek antikolinergik
dan lebih banyak digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek
anestesi setempat dua kali lebih besar dibanding prokain HCl. Dosisi untuk obat
mata : larutan 0,5%.

3) Mebhidrolin nafadisilat (incidal, histapan), sturkturnya mengandung rantai

samping aminopropil dalam sistm heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.
Senyawa tidak menimbulkan efek analgesik dan anestesi setempat. Mebhidrolin
digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti dermatitis dan
ekzem, kongjungtivitas dan asma bronchial. Penyerapan obat dalam saluran cerna
relative lambat, kadar plasma tertinggi dicapai setelah ± 2 jam dan menurunkan
secara bertahap sampai 8 jam.

c. Turunan Alkilamin

Struktur umum : Ar(Ar’)CH-CH2-CH2-N-(CH3)2

Turunan alkilamin merupakan antihistamin dengan indeks terapetik (batas keamanan)
cukup besar dengan efek samping dan toksisitas yang relatif rendah.
Contoh:feniramin maleat, bromfeniramin maleat klorfeniramin maleat,
deksklorfeniramin maleat dan triprolidin HCl.
Hubungan struktur antagonis-H1 turunan alkilamin dapat dilihat pada tabel 34.
Contoh :

1) Feniramin maleat (Avil), merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efek

antihistamin-H1 terendah. Diperdagangkan dalam bentuk campuran rasematnya.
 2) Klorfeniramin maleat (Chlor-Trimeton = C.T.M., Cohistamin, Pehachlor),
merupakan antihistamin-H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan
kombinasi. Pemasukan gugus klor pada posisi para cincin aromatic feniramin
maleat akan meningkatkan aktivitas antihistamin. Klorfeniramin mempunyai
aktivitas 20 kali lebih besar dibandingkan feniramin dan batas keamanannya 50
kali lebih besar dibanding tripelenamin. Penyerapan obat dalam saluran cerna
cukup baik ± 70% obat terikat oleh protein plasma. Kadar darah tertinggi obat
dicapai 2-3 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma 18-40 jam.
Bromfeniramin maleat, mempunyai aktivitas sebanding dengan klorfeniramin
maleat.

Deksklorfeniramin maleat (Polaramine, Polamec), adalah isomer dekstro

klorfeniramin maleat, mempunyai aktivitas yang lebih besar dibandingkan campuran
rasematnya.

3) Dimetinden maleat (Fenistil), aktif dalam bentuk isomer levo, digunakan untuk
pengobatan pruritik dan berbagai bentuk alergi. Awal kerja obat cepat, 20-60 menit
setelah pemberian oral dan efeknya berakhir setelah 8-12 jam.

d. Turunan Piperazin

Turunan piperazin mempunyai efek antihistamin sedang, dengan awal kerja lambat
dan masa kerja panjang ± 9-24 jam. Terutama digunakan untuk mencegah dan
mengobati mual, muntah dan pusing seta untuk mengurangi gejala alergi, seperti
urtikaria.
Contoh : siklizin, buklizin, setirizin, sinarizin, homoklorsiklizin, hidroksizin HCL dan
oksatomid.

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan piperazin dapat dilihat pada tabel dibawah.

Contoh :

1) Homoklorsiklizin (Homoclomin), mempunyai spectrum kerja luas, merupakan

antagonis yang kuat terhadap histamine, serotonin dan asetilkolin, serta dapat
memblok kerja bradikinin dan slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A).
Homoklorsiklizin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti
pruritis, ekzem dermatitis dan erupsi, serta alergi rinitis. Penyerapan obat dalam
saluran cerna cukup baik, kadar plasma tertinggi dicapai 1 jam setelah pemberi.

2) Hidroksizin HCI (Iterax), dapat menekan aktivitas daerah tertentu subkortikal

system saraf pusat sehingga digunakan untuk memperbaiki gejala ketegangan dan
kecemasan pada psikoneurosis dan sebagai sedatif pada pramedikasi anestesi.
Hidroksizin juga mempunyai efek antihistamin, bronkodilator, analgesic dan
antiemetik. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, awal kerjanya cepat ± 15-30
menit. Kadar darah tertinggi dicapai ± 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu
paro plasma ± 12-20 jam.

3) Oksatomid (Tinset), merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai jenis
reaksi alergi. Mekanisme kerjanya berbeda dengan antihistamin klasik lain, yaitu
dengan menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga menghambat
efeknya. Kerja antialergi lebih luas disbanding antihistamin klasik lain, yang hanya
memblok efek dari histamin. Oksatomid digunakan untuk pencegahan dan
pengobatan alergi rinitis, urtikaria kronik dan alergi makanan. Oksatomid juga untuk
 pengobatan asma ekstrinsik tetapi tidak untuk pencegahan. Pada umumnya diberikan
sesudah makan.

e. Turunan Fenotiazin

Turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitas

tranquilizer dan antiemetik, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic
dan sedatif.

Secara umum pemasukan gugus halogen atau CF3 pada posisi 2 dan perpanjangan atom
C rantai samping, missal etil menjadi propel, akan meningkatkan aktivitas tranquilizer
dan menurunkan efek antihistamin.

Contoh : prometazin HCL, metdilazin HCL, mekuitazin, oksomemazin, siproheptadin

HCL, isotipendil HCL, azatadin maleat, loratadin dan pizotifen maleat.

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan fenotiazin dapat dilihat pada tabel dibawah.

Contoh :

1) Prometazin HCL (Camergan, Phenergan, Prome), merupakan antihistamin-H1

dengan aktivitas cukupan dan masa kerja panjang, digunakan sebagai antiemetic dan
tranquilizer. Prometazin menimbulkan efek sedasi cukup besar dan digunakan pula
untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat.

2) Metdilazin HCL (Tacaryl), digunakan terutama sebagai antipruritik. Absorpsi obat

dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian
oral.
3) Mekuitazin (Meviran), adalah antagonis-H1 yang kuat dengan masa kerja panjang,
digunakan untuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rinitis, pruritik, urtikaria
dan ekzem.

4) Oksomemazin (Doxergan), adalah antagonis-H1 yang kuat dengan masa kerja

panjang, digunakan untuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rhinitis dan
kutaneus dan untuk antibatuk.

5) Isotipendil HCL (Andatol), merupakan antagonis-H1 turunan azafenotiazin,

digunakan sebagai antipruritik, urtikaria dan dermatitis. Senyawa ini menimbulkan
efek sedasi cukup besar. Masa kerja obat ± 6 jam. Kadang-kadang digunakan pula
sebagai antihistamin setempat.

6) Pizotifen hydrogen fumarat, adalah antihistamin-H1 yang sering digunakan sebagai

perangsang nafsu makan. Dosis : 0,5 mg 1 dd.
 f. Turunan lain-lain

1) Siproheptadin HCL (Periactin, Ennamax, Heptasan, Pronicy, Prohessen),

strukturnya berhubungan dengan fenotiazin, yaitu atom S pada cincin trisiklik diganti
dengan –CH=CH- dan N diganti dengan atom C sp2. Siproheptadin merupakan
antihistamin dengan aktivitas sebanding dengan klorfeniramin maleat. Siproheptadin
juga mempunyai efek antiserotonin, antimigrain, perangsang nafsu makan dan
tranquilizer. Efeknya terhadap sistem saraf pusat kecil. Siproheptadin digunakan
terutama untuk alergi kulit, seperti pruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis, dan alergi
rinitis. Kadang-kadang digunakan untuk perangsang nafsu makan dengan mekanisme
kerja yang belum diketahui. Dosis : 4 mg 3-4 dd.

2) Azatadin maleat (Zadine), adalah aza isomer dari siproheptadin, didapat dengan cara
mereduksi ikatan rangkap C10-C11. Azatadin merupakan antagonis-H1 yang kuat
dengan masa kerja panjang dan efek sedasi rendah. Aktivitasnya tiga kali lebih besar
disbanding klorfeniramin maleat.

Azatadin digunakan untuk alergi kulit, rinitasi dan alergi sistemik. Dosis 1 mg 2 dd

g. antagonis-H1 Generasi kedua

antagonis-H1 generasi pertama (antihistamin klasik) pada umumnya menimbulkan

efek samping sedasi dan mempunyai efek seperti senyawa kolinergik dan adrenergik
yang tidak diinginkan. Oleh karena itu dikembangkan antagonis-H1 generasi kedua,

antihistamin H1 yang ideal adalah bila memenuhi persyaratan sebagai berikut

1. . senyawa mempunyai affinitas yang tinggi terhadap respon H1

2. Tidak menimbulkan efek sedasi

3. Afinitasnya rendah terhadap reseptor kolinergik dan adrenergic.

Untuk menghilangkan atau meminimalkan efek sedasi maka senyawa harus mempunyai
kelarutan dalam lemak yang rendah pada ph fisiologis,dan bekerja terutama pada
reseptor H1 pirifer dibanding pada reseptor pusat. Contoh senyawa yang memenuhi
kriteria diatas antara lain adalah terfenadin, feksofenadin, astemizol, sefaratin,loratidin,
setirizin, akrivastin, taksifilin, dan sodium kromolin ( asam kromoglikat, intal).

1. Terfenadin ( hiblorex, nadane ), merupakan antagonis-H1 selektif yang relatif

tidak menimbulkan efek sedasi dan antikolinergik. Senyawa tidak berinteraksi
dengan α dan β-reseptor adrenergik,karena tidak mampu menembus sawar
darah-otak.terfenadin efektif untuk pengobatan alergi rhinitis musiman,pruritik
dan urtikaria kronis. Absorpsi obat dalam saluran cerna baik dan cepat, kadar
plasma tertinggi dicapai dalam 2-3 jam, setelah pemberian oral : awal kerja obat
cepat ± 1-2 jam, efeknya.mencapai maksimum setelah 3-4 jam dan berakhir
setelah ±8 jam.terfenadin terikat oleh protein plasma ± 97%, dengan waktu
paro eliminasi 20-25.dosis :60 mg 2 dd. Metabolit feksofenadin (Allergra )
yang juga merupakan poten antagonis-H1.

2. Akrivastin ( semprex), senyawa analog tripolidin yang mempunyai hipofilitas

lebih rendah kerena mengandung gugus asam akrilat. Penurunan lipofilitas
menyebabkan senyawa sulit menembus sawar darah-otak, sehingga tidak
menimbulkan efek samping sedasi, menurunkan massa kerja obat ( waktu paro
=1,7 jam), dan awal kerja obat menjadi lebih cepat ( 1-2 jam ). Akrivastin
digunakan untuk alergi kulit yang kronis. Dosis :8 mg 3 dd.
3. Astemizol ( Hismanal, scantihis), adalah antagonis-H1 selektif yang kuat
relatife tidak menimbulkan efek penekan system saraf pusat ( sedasi ) karena
tidak mampu menembus sawar darah-otak. Massa kerjanya sangat panjang,
waktu paro 20 jam, dan tidak menimbulkan efek antikolinergik. Astemizol
efektif untuk menekan gejala alergi rinitis, alergi konjungtivitis dan urtikaria
kronis,. Absorbsi obat dalam saluran cerna baik dan cepat, kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5- 1 jam setelah pemberian oral. Pemberian dosis
tunggal dapat menekan gejala reaksi alergi selama 24 jam. Dosis : 10 mg 1dd.

4. Loratadin (Claritin ). Adalah antihistamin trisiklik turunan azatidin yang poten,

mempunyai masa kerja panjang dengan aktivitas antagonis perifer yang selektif .
Efek sedasi dan antikolinergiknya rendah, Loratadin digunakan untuk
meringankan gejala alergi rinitis, urtikaria kronis dan lain-lain kelainan alergi
dermatologis,

5. Setirizin, adalah turunan benzhidril piperazin yang mengandung gugus etoksi

karboksilat, mempunyai masa kerja panjang dengan aktivitas antagonis perifer
yang selektif. Efek sedasi dan antikolinergiknya rendah.
2. Antagonis –H2
Antagonis-H2 adalah senyawa yang menghambat secara bersaing interaksi
histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung.
Secara umum digunakan untuk pengobatan tukak lambung dan usus.Efek
samping antagonis-H2 antara lain adalah diare,nyeri otot dan kegilisahan.

Mekanisme kerja
Antagonis-H2 mempunyai struktur serupa dengan histamin, yaitu mengandung
cincin imidazol atau bioisosteriknya, tetapi berbeda pada panjang gugus rantai
samping,yang meskipun polar tetapi tidak bermuatan.Pada interaksi obat dengan
reseptor H2,cincin imidazol atau bioisosteriknya terikat pada sisi reseptor khas
melalui ikatan dipol,sedang rantai samping yang panjang dan tidak bermuatan
terikat melalui ikatan hidrofob dan kekuatan van der waals pada sisi reseptor
tidak khas.
Hipotesis sederhana mekanisme kerja senyawa antagonis-H2 dijelaskan sebagai
berikut :
Sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamine, gastrin dan asetilkolin.
Antagonis-H2 menghambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam
( efikasi intrinsik ) dan menghambat kerja potensiasi histamin pada sekresi asam
yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin (efitasi potensiasi). jadi histamin
mempunyai efikasi intrinsic dan efikasi potensiasi, sedang gastrin dan asetilkolin
hanya mempunyai efikasi potensiasi. Hal ini berarti bahwa hanya histamine
yang dapat meningkatkan sekresi asam,sedang gastrin atau asetilkolin hanya
meningkatkan sekresi asam karena efek potensiasi nya dengan histamine.
Hubungan struktur dan aktivitas
Dari studi hubungan struktur dan aktivitas dalam usaha pengembangan obat
antagonis-H2 telah dilakukan modifikasi struktur histamine dan didapat hal-hal

menarik sebagai berikut :

a. Modifikasi pada cincin

Cincin imidazol dapat membentuk dua tautomer,yaitu ɩN-H dan ᶯN-H.

bentuk ɩN-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2.
Metiamid, dengan bentuk ɩN-H, mempunyai aktivitas 5 kali lebih besar
dibanding burimamid yang mempunyai bentuk ᶯN-H.

Cincin imidazol .Pada umumnya mengandung rantai samping gugus yang

bersifat penarik electron.Pemasukan gugus metil pada atom C2 cincin
imidazol secara selektif dapat merangsang reseptor H1. Pemasukan gugus
metil pada atom C4 ternyata senyawa bersifat selektif H2-agonis dengan efek
H1-agonis lemah. Hal ini disubstituen 4-metil yang bersifat donor electron
akan memperkuat efek tautomer rantai samping penarik electron sehingga
bentuk tautomer N-H lebih stabil. Modifikasi yang lain pada cincin ternyata
tidak menghasilkan efek H2 antagonis yang lebih kuat.

b. modifikasi pada rantai samping

untuk aktivitasnya optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh atom 4
C atau ekivalennya.pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas
antagonis H2. Penambahan panjang gugus metilen pada rantai samping
turunan guanidine akan meningkatkan kekuatan H2-antagonis tetapi
senyawa masih mempunyai efek parsial-agonis yang tidak diinginkan
 .Penggantian 1 gugus metilen (-CH2- ) pada rantai samping dengan isosterik
tioeter (-s-) meningkatkan aktivitas antagonis.

C. Modifikasi pada gugus N

Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang

bersifat basa kuat ( Nα-Guanilhistamin ) ternyata menghasilkan efek H2-
antagonis lemah, dan masih bersifat parsial agonis.Sifat basis senyawa
( pKa=13,6 ) menyebabkan senyawa terionisasi sempurna pada Ph
fisiologis.Histamin ( pKa=5,9) didalam tubuh hanya 3% terionkan.

Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan gugus

tiourea yang tidak bermuatan atu tidak terionisasi pada pH tubuh dan
bersifat polar,serta masih mampu membentuk ikatan hidrogen, seperti
pada burimamid, akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek
H2-antagonis 100 kali lebih kuat disbanding Nα-guanilhistamin.
Penelitian lebih lanjut menunjukan bahwa burimamid dan metiamamid menimbulkan
efek samping kelainan darah (agranulositosis) yang disebabkan oleh adanya gugus
tiourea modifikasi lebih lanjut adalah dengan mengganti gugus tiourea dengan dengan

gugus N-sianoguanidin yang tidak bermuatan dan masih bersifat polar , seperti pada
simetidin

Gugus siano yang bersifat elegtronegatif kuat akan mengurangi sifat kebasaan atau
ionisasi gugus guanidin sehingga absorsi pada saluran cerna menjadi lebih besar
Simetidin aktivitasnya dua kali lebih beasr dibanding metiamid dan menimbulkan
efeksamping agranulositosis lebih rendah simetidin merupakan penghambat reseptor H2
yang pertama digunakan secara klinik untuk menghambat sekresi asam lambung pada
pengobatan tukak lambung dan usus. Etinidin adalah analog simetidin dimana
mengandung gugus metiletinil pada ujung N-guanido, aktivitas nya dua kali lebih besar
dibanding simetidin

Modifikasi isosterik dari inti imidazol telah diselidiki dan dihasilkan senyawa-senyawa
analog simetidin yang berkhaziat lebih baik dan efek samping yang lebih rendah.
Penggantian inti imidazol dengan cincin furan , pemasukan gugus dimetilaminoetil pada
cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus nitro metanil menghasilkan
ranitidin yang dapat menghilangkan efeksamping simetidin seperti gineomastia dan
konfusi mental dan mengurangi kebasaan senyawa . tidak seperti simetidin ranitidin
tidak menghambat metabolisme dari fenitoin, wafarin dan aminofilin dan juga tidak
mengikat sitokrom-p450
 Penggantian inti imidazol dengan cincin tiazol , pemasukan gugus guanin pada cincin
dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus sulfanomidoguanidin menghasilkan
famotiddin yang menghasilkan aktivitas lebih poten dibandingkan simetidin dan
ranitidin dapat menurunkan efek antiandrogenik dan mengurangi sifat kebasaan
senyawa .

Contoh antagonis H2 : simetidin, famotidin,ranitidin, roksatidin, etinidin, tiotidin,

lamtidin, dan nzatidin

a. Simetidin (cimet,corsamet,nulcer,tagamet,ulcerdine)

Merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor H2 dari sel parietal sehingga
secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung.simetidin juga memblok asam
lambung yang disekresi akibat rangsangan makanan, asetikolin, kafein dan insulin
simetidin digunakan untuk pengobatan tukak lambung, usus dan keadaan hipersekresi
yang patologis misal sindrom zolinger-elizon efek samping yang ditimbulkan antara
lain adalah diare, pusing kelelahan dan rash keadaan kebigungan ginaekomestia dan
impotensi juga dapat terjadi tetapi bersifat terpulikan absorsi obat dalam saluran cerna
cepat kadar plasma tinggi dicapai dalam 1 jam bila diberikan dalam keadaan lambung
kosong dan 2 jam bila diberikan bersama-sama dengan makanan. Jadi pemberian
simetidin sebaiknya bersama-sama dengan makanan karena dapat menghambat
absorsi obat sehingga memperpanjang massa kerja obat waktu paronya ±2 jam dosis
200mg 3dd pada waktu makan dan 400mg sebelum tidur.

b. Ranitidin HCL (ranin,ranitin,renatac,zantac,zantadin)

 Merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2 sehingga secara
efektif dapat menghambat sekresi asam lambung, menekan kadar asam dan volume
sekresi lambung ranitidin digunakan untuk pengobatan tukak lambung atau usus dan
dan keadaan hipersekresi yang patologis misal sindrom zolinger-elisson efek samping
ranitidin adalah hepatitis trombositopenia dan leukopenia yang terpulihkan sakit
kepalah dan pusing setelah pemberian oral ranitidin diabsorsi sekitar 39-87%
ranitidin mempunyai massa kerja cukup panjang pemberian dosis 150mg efektif
menekan sekresi asam lambung selama 8-12 jam kadar plasma tertinggi dicapai dalam
2-3 jam setelah pemberian oral dengan waktu paro eliminasi 2-3 jam dosis 150mg 2dd
atau 300mg sebelum tidur

c. Famotidin (facid, famocid,gaster, regastin, restadin)

Merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2 sehingga secara
efektif dapat menghambat sekresi asam lambung menekan kadar asam dan volume
sekresi asam lambung famotidin merupakan antagonis H2 yang kuat dan sangat
selektif dengan massa kerja panjang famotidin digunakan untuk pngobatan tukak
lambung atau usus dan kedaan hipersekresi yang paologis misal sindrom zolinger-
elisson efek samping obat antara lain adalah trombositopenia, kostipasi, diare,
artralgia, sakit kepalah dan pusing absorsi famotidin dalam saluran cerna tidak
sempurna ± 40-45% dan pengikatan protein plasma relativ rendah ±15-22% kadar
plasma tertinggi dicapai dalam 1-3 jam setelah pemberian oral waktu paro eliminasi
2,5-4 jam dengan massa kerja obat ± 12 jam dosis 20mg 2dd atau 40mg sebelum tidur

d. Roksatidin asetat HCL (roxan)

Merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada sel parietal lambung atau
reseptor H2 sehingga secara efektif menghambat sekresi asam lambung menekan
kadar asam dan volume sekresi lambung roksatidin merupakan antagonis reseptor H2
yang kuat dengan massa kerja cukup panjang digunakan untuk pengobatan tukak
 lambung dan usus efeksamping obat antaralain adalah rombositoenia, leukopenia,
kostipasi diare sakit kepala dan pusing dosis 75mg 2dd atau 150mg sebelum tidur

e. Nizatidin (axin)

Sifat dan kegunaan mirip dengan ranitidin dalam penggunaan oral ketersediaan hayati
nya lebih besar dari 90% tetapi waktu paro eliminasinya relatif lebih pendek 1-2 jam
dosis 150mg 2dd atau 200mg dalam dosis tunggal sebelum tidur.