MAKALAH

KIMIA MEDISINAL
ACE INHIBITOR

Nama Kelompok:
Ivan Junius Mesak (SBF13171016)
Krisantus Y. Oeleu (SBF131710168)

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SETIA BUDI

SURAKARTA

2018
 ACE (ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYM)

Pendahuluan

Terdapat lima kelompok obat lini pertama (first line drug) yang lazim digunakan untuk
pengobatan awal hipertensi, yaitu: diuretik, penyekat reseptor beta adrenergic, penghambat
angiotensin-converting enzyme, penghambat reseptor angiotensin (angiotensin receptor blocker),
dan antagonis kalsium. Pada JNC penyekat reseptor alfa adrenergic tidak dimasukan dalam
kelompok obat lini pertama. Sedangkan pada JNC sebelumnya termasuk lini pertama.

A. Pengertian Converting Enzyme (ACE)

ACE merupakan suatu enzim non spesifik yang bekerja mengkonversi angiotensin I
menjadi angiotensin II. ACE dalam kerjanya di dalam tubuh, melibatkan ginjal hepar dan
kelenjar adrenal dan ACE merupakan bagian dari System Renin, Angiotensin, dan Aldosteron
(SRAA).
Sistem rennin-angiotensin-aldosteron (SRAA) merupakan suatu sistem dalam tubuh yang
berperan di dalam pengaturan tekanan darah dan volume cairan tubuh. Sistem ini tidak terlalu
aktif pada individu dengan volume darah dan kadar natrium yang normal, tetapi sangat penting
bila ada penurunan tekanan darah atau deplesi cairan atau garam. Reaksi pertama tubuh ketika
terjadi penurunan volume darah adalah peningkatan sekresi renin dari sel jukstaglomerular di
arteriol aferen ginjal. Renin merupakan sebuah enzim proteolitik yang merupakan penentu
aktivitas SRAA.
ACE memiliki dua fungsi utama di tubuh, fungsi pertama adalah sebagai katalisator
angiotensin I menjadi angiotensin II. Angiotensin II merupakan senyawa vasokonstriktor kuat.
Sedangkan fungsi ACE yang kedua adalah sebagai pengurai bradikinin, yang merupakan
vasodilator kuat. Kedua fungsi ACE yang memiliki peran penghambatan sangat penting dalam
perawatan penyakit tekanan darah tinggi, gagal jantung dan diabetes melitus 2. Penghambatan
ACE akan berakibat menurunnya pembentukan angiotensin II dan menurunnya metabolisme
bradikinin, dengan demikian akan terjadi dilasi (pelebaran) sistematik pada arteri dan vena, serta
penurunan tekanan darah arteri.
Angiotensinogen merupakan suatu alfa globulin yang disintesis dalam hati dan beredar
dalam darah. Angiotensinogen memiliki bobot berkisar 58.000 sampai 61.000 daltons. Terdiri
dari 452 asam amino memenuhi plasma. Renin berfungsi mengubah angiotensin I yang
merupakan hormon yang belum aktif. Selanjutnya angiotensin I akan di ubah oleh ACE menjadi
angiotensin II yang memiiki efek vasokonstriksi yang sangat kuat dan merangsang sekresi
aldosteron dari korteks adrenal.
ACE disintesis dalam sel-sel endothel seluruh system vascular terutama dalam system
kapiler paru-paru dan ginjal.
B. Mekanisme ACE:

Gambar 1. Pada gambar ini terdapat pemutusan ikatan peptide oleh enzim protease.
Enzim protease memotong di bagian strutur ikatan protein yang labil atau tidak terikat
kuat.

Pada rantai protein leu 10-val 11, ikatan ini dipisahan oleh renin dan menghasilkan
decapeptide angiotensin I. Pada ikatan peptide Phe8-His9 dari angiotensin I kemudian di
pisahkan oleh ACE untuk menghasilkan oktapeptide angiotensin II. Aminopeptidase kemudian
mengkonversi angiotensin II menjadi heptapeptid angiotensin III aktif dengan cara memindahkan
sambungan N arginin yang tersisa. Aksi selanjutnya dari carboxypeptidase , amino peptidase,
dan endopeptidase menghasilkan formasi fragmen peptide yang tidak aktif. Penambahan suatu
senyawa dapat mengubah aksi dari proxyl-endopeptidase pada Angiotensin I. Pemisahan dari
pro7-phe8 dari angiotensin I kemudian menghasilkan suatu heptapeptide yang diketahui sebagai
angiotensin 1-7.
C. ACE inhibitors
ACE inhibitor merupakan senyawa penghambat dari kerja enzim ACE. ACE inhibitor
menghambat perubahan AI menjadi AII sehingga tidak terjadi vasodilatasi dan penurunan
sekresi aldosteron. Vasodilatasi secara langsung akan menurunkan tekanan darah sedangkan
berkurangnya aldosteron akan menyebabkan ekskresi air dan natrium dan resistensi kalium.
Saat ini terdapat 11 ACE inhibitors yang di gunakan dalam terapi di US. Kelompok ini
dapat di bedakan kedalam tiga kelompo berdasarkan struktur kimianya. Sulfhidril containing
inhibitor (captopril), dicarboxilate-containing inhibitor (enalapril), dan phosphonate-containing
inhibitors (fosinopril). Captopril dan fosinopril merupakan satu satunya perwakilan dari
subklasifikasi kimia masing-masing.

Hubungan struktur-aktivitas senyawa penghambat ACE

Model tempat aktif pada ACE ditunjukan oleh adanya:

1. Ion Zn2+, yang dapat membentuk kompleks dengan ligan dengan gugus sulhidril
(SH) dari captopril, gugus karboksi dari enalapril, lisinopril, dan lain-lain.
Seperti yang diketahui bahwa gugus zink memiliki aktivitas untuk mengaktifkan
gugus karbonil dan menstabilkananion karboksilat setelah terjadi hidrolisis.
2. Gugus yang dapat membentuk ikatan hydrogen dengan gugus karbonil.
3. Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan gugus
karboksilat yang bermuatan negative.

Gambar 2: Struktur kimia captopril, HS merupakan sufhidril, Gugus carbonil dan

benzene yang bersifat lipofil

Perkembangan kaptopril dan ACE inhibitor aktif lainnya dimulai dengan mengamati
asam D-2-benzylsuccinic merupakan inhibitor ampuh kuat dari karboksipepteptase A (17, 18,
19). Pengikatan senyawa ini ke karboksipeptidase sangat mirip dengan yang terlihat pada
substrat dengan pengecualian bahwa ion Zink berikatan dengan gugus karboksilat, bukan ikatan
peptida yang labil atau mudah putus.

D. Hubungan Struktur dan aktifitas

 Pada struktur molekul captopril gugus thiol atau sufhidril yang dimiliki oleh captopril
akan menduduki gugus Zink pada struktur ACE, seperti yang sudah dijelaskan di atas bahwa
gugus zink mrupakan nyawa dari ACE sehingga bila ini sudah di duduki maka struktur dan
aktivitasnya akan dihambat. Sedangkan pada gugus karbonil akan berinteraksi dengan arginin
dari pengubahan enzim ACE dan gugus benzene akan langsung memblok ikatan hydrogen
sehingga tidak terjadi donor atom hydrogen di dalam enzim.
 DAFTAR PUSTAKA

Willson and Gisvold’s. Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. Twellth
Edition
Thomas & Weaver. Medicinal Chemistry A Molecular and Biochemical Approach. Third
Edition. Ebook