Leukotrien Modifier

Leukotrien LTB4, LTC4, LTD4, dan LTE4 adalah senyawa sisteinil

(sulfidopeptida) yang dibentuk sebagai hasil metabolisme asam
arakidonat. Zat-zat ini juga merupakan mediator radang dan nyeri. Melalui
jalur lipoksigenase terbentuk LTA, tidak stabil, yang oleh hydrolase diubah
menjadi LTB, atau LTC, yang terakhir dapat diubah lagi menjadi LTD4,
dan LTE4.
Skema pembentukan zat-zat leukotrien

LTB4 khusus disintesa di makrofag dan neutrophil alveolar dan

bekerja chemotaxis atau gerakan secara kimiawi, yaitu menstimulir
migrasi leukosit dengan jalan meningkatkan mobilitas dan fungsinya.
Tertarik oleh leukotriene, leukosit dalam jumlah besar menginvansi daerah
peradangan dan mengakibatkan banyak gejala radang pula. NSAIDs
hampir tidak dapat merintangi pembentukan LT dan daya kerja
chemotaxis granulasit tersebut, maka gejala radang tidak dihilangkan
dengan tuntas oleh senyawa-senyawa ini. Sintesa LTB4 melalui
lipoksigenase dapat secara tak langsung ditingkatkan oleh penghambatan
COX (Tjay Hoan T. dan Rahardja, 2007).
LTC4, LTD4, DAN LTE4 terutama dibentuk di mastcells dan
garnulosit eosinophil dan berkhasiat sebagai vasokontriksi di bronchi dan
mukosa lambung, juga meningkatkan heperaktivitas bronchi dan
permeabilitas pembuluh paru dengan menimbulkan udema. Berhubung
perangnya sebagai mediator peradangan pada pathofisiologi asma, maka
telah dikembangkan zat-zat yang bersifat antagonis leukotrin (Tjay Hoan
T. dan Rahardja, 2007).
 Obat-obat yang beraksi pada jalur leukotrien ada dua golongan
yaitu antagonis reseptor leukotriene (antagonis reseptor LTD4) dan
inhibitor 5-lipoksigenase.
1. Golongan antagonis reseptor leukotriene (antagonis reseptor LTD4)
 Montelukast
 Mekanisme Kerja :
Montelukast adalah antagonis reseptor leukotrien selektif dan aktif
pada penggunaan oral, yang menghambat reseptor leukotriene
sisteinil (CysLT1). Leukotrien adalah produk metabolisme asam
arakhidonat dan dilepaskan dari sel mast dan eosinofil. Produksi
leukotrien dan okupasi reseptor berhubungan dengan edema
saluran pernapasan, konstriksi otot polos dan perubahan aktifitas
selular yang berhubungan dengan proses inflamasi, yang
menimbulkan tanda dan gejala asma.
Diabsorbsi dengan cepat, dengan bioavalabilitas 60-70%,
dimetabolisme dalam hati oleh sitokrom P450 isozyme CYP3A4
dan CYP29C9, dan waktu paruh obat ini adalah 3-6 jam (Undem,
2001).
 Zafirlukast
Mekanisme Kerja :
Zafirlukast adalah antagonis reseptor leukotrien D4 dan E4 yang
selektif dan kompetitif, komponen anafilaksis reaksi lambat (SRSA -
slow-reacting substances of anaphylaxis). Produksi leukotrien dan
okupasi reseptor berhubungan dengan edema saluran pernapasan,
konstriksi otot polos dan perubahan aktifitas selular yang
berhubungan dengan proses inflamasi, yang menimbulkan tanda
dan gejala asma.
Zafirlukast diindikasikan untuk terapi asma kronik, obat ini
bukanlah bronkodilator dan tidak boleh digunakan untuk
menghilangkan spasme bronkus, walaupun terapi dengan
 zafirlukast dapat diteruskan serangan sesak napas akut (Tjay Hoan
T. dan Rahardja, 2007).
Diabsorbsi dengan cepat melalui oral, kadar puncak plasma
dicapai 3 jam setelah pemberian, pemberian bersama makanan
mengurangi bioavalabilitas rata-rata sekitar 40%. Ikatan zafirlukast
dengan protein sebanyak 99% dan dimetabolisme secara ekstensif
(sistem sitokrom P450-2C9). Sebanyak 10% dari dosis yang
diberikan dieksresi kedalam urine dan sisanya melalui tinja. Waktu
paruh eliminasi sekitar 10 jam (Tjay Hoan T. dan Rahardja, 2007).
Obat ini berinteraksi dengan warfarin dan dopa meningkatkan
protombine time (Undem, 2001).
Pemberian zafirlukast telah memberikan efek dalam
mengurangi eksaserbasi asma sebanyak 50%, angka ini akan
meningkat, bila mana obat leukotrin inhibitor ini dikombinasikan
dengan terapi inhaled glukokortikoid dalam dosis rendah. Hal ini
akan menyebabkan peningkatan fungsi paru-paru dan mengurangi
ketergantungan terhadap obat beta-2 adrenergik (Undem, 2001).
2. inhibitor 5-lipoksigenase
 zileuton
Mekanisme Kerja :
Zilueton adalah inhibitor spesifik 5-lipoksigenase dan selanjutnya
menghambat pembentukan (LTB1, LTC1, LTD1, Lte1).
Pemakaian zileuton yang terlalu sering mengakibatkan
peningkatan enzim hepar (SGOT dan SGPT) sehingga obat ini
jarang digunakan (NAEPP, 2007), dan menurunkan klirens dari
teofilin dan warfarin. Obat ini diabsorbsi dengan cepat ,dan
dimetabolisme oleh sitokrom P450 dan UDP-
glucuronosyltransferase, dan waktu paruh zileuton singkat yaitu
sekitar 2,5 jam (Undem, 2001).