TOKSIKOLOGI

UJI TOKSIKOLOGI

Disusun oleh :

1. ALMAS AMALUL F (170105005)

2. ANAS FAIZAH (170105006)

3. ARRINA SABILAHAQ (170105007)

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

UNIVERSITAS HARAPAN BANGSA

PURWOKERTO

2020
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kita panjatkan kepada Allah SWT atas segala rahmatNya
sehingga papper ini dapat tesusun hingga selesai. Penyusunan makalah ini disusun
untuk memenuhi tugas mata kuliah toksikologi. Selain itu tujuan dari penyusunan
makalah juga untuk menambah wawasan kita mengenai Karsinogenesis.

Tidak lupa kami mengucapkan terimakasih kepada dosen mata kuliah

toksikologi atas bimbingan, dorongan dan ilmu yang telah diberikan kepada kami.
Sehingga kami dapat menyusun dan menyelesaikan makalah ini tepat pada
waktunya dan semoga sesuai yang kami harapkan.

Kami menyadari sepenuhnya bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna
dikarenakan terbatasnya pengetahuan yang kami miliki. Oleh karena itu, kami
mengharapkan segala bentuk saran serta masukan, bahwa kritik yang membangun
dari berbagai pihak. Kami berharap semoga makalah ini dapat memberikan
manfaat bagi kita semua.

Purwokerto, 31 Maret 2020

penulis
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR................................................................................i

DAFTAR ISI..............................................................................................ii

BAB I PENDAHULUAN...........................................................................

A. Latar Belakang................................................................................1
B. Rumusan Masalah...........................................................................2
C. Tujuan..............................................................................................2

BAB II PEMBAHASAN............................................................................
A. Karsinogenesis.................................................................................3
B. Toksisitas.........................................................................................3
C.Uji Toksikologi..................................................................................4

BAB III PENUTUP....................................................................................

A. Kesimpulan.....................................................................................10
B.Saran ............................................................................................10

DAFTAR PUSTAKA...............................................................................11
 BAB 1

PENDAHULUAN

A. Latar belakang

Daftar bahan kesehatan (WHO) penyakit kanker masuk dalam urutan teratas di
kelompok penyakit yang menyebabkan kematian yaitu menempati urutan kedua
setelah jantung. Di indonesia kanker menempati urutan ke-6 sebagai penyebab
kematian. Penyakit kanker diperkirakan di derita oleh 15 orang per 100.000
penduduk di dunia. Di Amerika serikat 20-25% penduduk menderita kanker.
kematian yang tinggi ini tidak hanya di Amerika serikat tetapi juga di negara-negara
lainnya (Mulyadi,1997).

Penyebab perubahan pola kanker inibsi duga adalah peningkatan

industri,perubahan pola makan maupun gaya hidup,peningkatan mutu pelayanan
kesehatan maupun peningkatan usia harapan hidup (Sumarny,2002).

Di Indonesia kanker leher rahim masih menempati urutan pertama penyakit

yang paling banyak menyerang wanita,sementara di dunia penderita kanker ini
terbanyak kedua setelah kanker payudara (Mardiana,2004).

Kanker adalah penyakit yang ditandai oleh adanya pertumbuhan yang tidak
terkontrol yang mengarah oada proses invasi jejaringan sekitar dan menyebar
(metastatis) kebagian tubuh lain (King,2000).
B. Rumusan masalah
1. Menjelaskan Apa yang dimaksud dengan karsinogenesis ?
2. Menjelaskan apa yang dimaksud dengan Toksisitas ?
3. Menjelaskan tentang jenis jenis uji toksikologi ?

C. Tujuan
1. Untuk mengetahui tentang pengertian karsinogenesis
2. Untuk mengetahui tentang pengertian Toksisitas
3. Untuk mengetahui tentang jenis jenis uji toksikologi
 BAB II

PEMBAHASAN

A. Definisi
1. Karsinogenesis
Karsinogenesis merupakan Suatu proses pembentukan sel kanker
yang patogenesisnya secara molekuler merupakan penyakit genetik.
Proses ini terjadi disebabkan oleh berbagai faktor (multifaktorial) yang
menyerang tubuh secara bertahap (multistage). Bahan-bahan yang dapat
menyebabkan sel kanker disebut sebagai karsinogen. Berdasarkan
asalnya karsinogen dapat berasal dari faktor eksogen seperti
karsinogen, kimiawi, virus, dan fisik, dan faktor endogen seperti
hormon sex. Adapula yang mengatakan bahwa diet, umur, keturunan,
rangsang menahun dan trauma sebagai pencetus terbentuknya kanker
(Yusni et al. 2008).
Proses karsinogenesis sangat kompleks, yang melibatkan banyak
gen didalamnya. Pada perjalanannya, satu sel kanker harus melepaskan
diri dari kelompoknya (primary tumor) untuk kemudian mengadakan
invasi kedaerah sekitarnya, berusaha menembus pembuluh limfe dan
pembuluh darah, berjuang melawan sistem imun tubuh (host immune
defense), berhenti diorgan tujuannya kemudian mulai berkembang biak
di lingkungan barunya (secondary tumor) (Faried, 2015).
Dalam model karsinogenesis multistage, perkembangan sel tunggal
menjadi tumor ganas terjadi dalam tiga tahap : inisiasi, promosi, dan
perkembangan.nisiasi melibatkan perubahan yang tidak dapat dibalikkan
dalam sel normal (biasanya perubahan genom) yang memungkinkan
pertumbuhan tanpa batas. Sel yang diinisiasi mungkin tetap laten selama
berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Selama periode latensi ini, sel yang
diprakarsai secara fenotip tidak dapat dibedakan dari sel-sel di sekitarnya.
Pengembangan lebih lanjut dari sel yang diinisiasi menjadi sel neoplastik
membutuhkan periode promosi (Handbook of Toxicology, 2014).
 Dibawah pengaruh promotor, pembentukan tumor dipercepat melalui
ekspansi klon sel-sel yang dimulai. Promotor, yang tidak berinteraksi
langsung dengan DNA, adalah kelompok agen beragam yang diyakini
bertindak melalui berbagai mekanisme yang diusulkan yang paling sering
mengakibatkan peningkatan proliferasi sel. Proses promosi dianggap dapat
dipulihkan dan membutuhkan paparan yang berulang dan berulang untuk
agen promotor. Progession adalah langkah terakhir di mana fokus
preneoplastikberkembang menjadi sel ganas. Pada tahap ini, perkembangan
tumor ditandai oleh perubahan kariotip, peningkatan laju pertumbuhan, dan
invasi (Handbook of Toxicology, 2014).

B. Toksisitas
Toksisitas merupakan istilah dalam toksikologi yang didefinisikan
sebagai kemampuan senyawa untuk menyebabkan kerusakan atau injuri.
Istilah toksisitas merupakan istilah kualitatif yang terjadi atau tidak
terjadinya kerusakan yang tergantung pada jumlah unsur senyawa toksik
yang terabsorbsi. Proses pengrusakan ini baru terjadi apabila pada organ
target telah telah menumpuk menjadi satu dalam jumlah yang cukup dari
bagian toksik atau metabolitnya, begitu pula hal ini bukan berarti bahwa
penumpukan yang tertinggi dari agen toksik itu berada di organ target,
tetapi bisa juga ditempat lain. Selanjutnya, untuk sebagian besar senyawa
toksik pada konsentrasi yang tinggi dalam tubuh akan menimbulkan
kerusakan yang lebih banyak. Konsentrasi senyawa toksik dalam tubuh
merupakan jumlah racun yang dipaparkan, kemudian berkaitan dengan
kecepatan absorbsinya, jumlah yang diserap, dan berhubungan dengan
distribusi, metabolisme maupun ekskresi senyawa toksik tersebut (Mansur,
2008).
Suatu bahan/zat toksik akan mengalami proses liberasi yaitu
pelepasan substansi zat aktif di saluran pencernaan. Zat tersebut kemudian
akan mengalami proses absorbsi oleh darah dan limfe serta didistribusikan
keseluruh tubuh. Zat toksik akan mengalami proses toksikodinamik didalam
sel. Toksikodinamik adalah proses reaksi antara toksikan dan
 reseptor yang menyebabkan terjadinya perubahan fungsi. Biotransformasi
terjadi setelah terjadinya reaksi toksikan dengan reseptor. Biotransformasi
akan menghasilkan zat baru. Zat baru yang dihasilkan dapat bersifat lebih
toksik atau kurang toksik dari sebelumnya. Zat baru yang kurang toksik dari
sebelumnya mengakibatkan terjadinya detoksikasi sedangkan zat baru yang
lebih toksik dapat menimbulkan gangguan fungsi sel (Mutschler, 1991).

C. Uji Toksikologi
a. Uji toksisitas
Uji toksisitas adalah suatu uji untuk mendeteksi efek toksik suatu zat
padasistem biologi dan untuk memperoleh data dosis-respon yang khas dari
sediaan uji. Data yang diperoleh dapat digunakan untuk memberi informasi
mengenaiderajat bahaya sediaan uji tersebut bila terjadi pemaparan pada
manusia,sehingga dapat ditentukan dosis penggunaannya demi keamanan
manusia. Uji toksisitas menggunakan hewan uji sebagai model berguna
untuk melihatadanya reaksi biokimia, fisiologik dan patologik pada
manusia terhadap suatusediaan uji.
Hasil uji toksisitas tidak dapat digunakan secara mutlak untuk
membuktikan keamanan suatu bahan/ sediaan pada manusia, namun
dapatmemberikan petunjuk adanya toksisitas relatif dan membantu
identifikasi efektoksik bila terjadi pemaparan pada manusia.
Faktor-faktor yang menentukan hasil uji toksisitas secara in vivo
dapatdipercaya adalah pemilihan spesies hewan uji, galur dan jumlah
hewan; carapemberian sediaan uji; pemilihan dosis uji; efek samping
sediaan uji; teknik danprosedur pengujian termasuk cara penanganan hewan
selama percobaan (BPOM,2014).
b. Jenis Uji Toksikologi
1. Uji Toksisitas Akut
1.1 Uji Toksisitas Akut

Sebagian besar penelitian toksisitas akut dirancang untuk menentukan

LD50 obat. LD50 obat didefinisikan sebagai dosis tunggal suatu zat yang
secara statistik diperkirakan akan membunuh 50% hewan percobaan
(Radji dan Harmita, 2008).

Uji ini dilakukan dengan memberikan zat kimia yang sedang di uji
sebanyak satu kali atau beberapa kali dalam jangka waktu 24 jam,
kemudian diamati selama 14 hari (Hendriani, 2007) uji toksisitas akut
bertujuan untuk mengamati efek toksik suatu senyawa yang bisa terjadi
dalam jangka waktu yang singkat setelah pemberiannya dengan takaran
tertentu. Paling tidak empat peringkat dosis yang dianjurkan dalam
pengujian toksisitas akut, dosis tersebut berkisar dari dosis rendah yang
tidak atau hampir mematikan seluruh hewan uji sampai dengan dosis
tertinggi yang dapat mematikan seluruh atau hampir seluruh hewan uji
(Fadli, 2015).

Tujuan uji toksisitas akut suatu obat tradisional adalah untuk

menetapkan potensi toksisitas akut (LD50) menilai berbagai gejala klinis,
spektrum efek toksik, dan mekanisme kematian (Depkes RI, 1989) dalam
Angelina dkk (2008). Untuk uji toksisitas akut obat tradisional perlu
dilakukan pada sekurang-kurangnya satu spesies pengerat yaitu mencit
atau tikus (Lu, 1995).

Prosedur awal untuk menentukan toksisitas akut senyawa baru adalah

dengan membuat satu kisaran dosis untuk diberikan pada hewan uji.
Takaran dosis yang dianjurkan paling tidak empat peringkat dosis,
berkisar dari dosis terendah yang belum memberikan efek kematian
seluruh hewan uji sampai dosis tertinggi yang dapat mematikan seluruh
atau hampir seluruh hewan uji (Donatus, 1998). Untuk menentukan LD50
secara tepat, perlu dipilih suatu dosis yang akan membunuh sekitar
separuh jumlah hewan uji, dosis lain yang akan membunuh lebih dari
 separuh dan dosis ketiga yang akan membunuh kurang dari separuh dari
jumlah hewan uji. Sering digunakan empat dosis atau lebih dengan
harapan bahwa sekurang-kurangnya tiga dosis diantaranya akan berada
dalam rentang dosis yang dikehendaki (Lu, 1995).

Prinsip dari uji toksisitas ini adalah suatu substansi tes diberikan
secara oral dengan menggunakan alat bantu sonde dengan jarum intubasi
dengan ukuran 3 inch dengan ujung bulat (ball-tipped) dalam dosis yang
telah ditentukan pada beberapa grup dari hewan percobaan. Selanjutnya
observasi selama 14 hari setelah pemberian untuk melihat efek toksik dan
kematian. Hasil akhir akan didapatkan LD50 (Barile, 2005: OECD, 1981).
Biasanya pengamatan dilakukan selama 24 jam, kecuali pada kasus
tertentu selama 7-14 hari. Pengamatan tersebut, meliputi: (1) gejala-gejala
klinis, (2) jumlah hewan uji yang mati, dan (3) histopatologi organ
(Donatus, 2005).

1.2 Uji Toksisitas Akut Oral

Uji toksisitas akut oral adalah suatu pengujian untuk mendeteksi
efek toksik yang muncul dalam waktu singkat setelah pemberian sediaan
uji yang diberikan secara oral dalam dosis tunggal, atau dosis berulang
yang diberikan dalam waktu 24 jam. Prinsip uji toksisitas akut oral yaitu,
sediaan uji dalam beberapa tingkat dosis diberikan pada beberapa
kelompok hewan uji dengan satu dosis per kelompok, kemudian dilakukan
pengamatan terhadap adanya efek toksik dan kematian. Hewan yang mati
selama percobaan dan yang hidup sampai akhir percobaan diotopsi untuk
dievaluasi adanya gejala-gejala toksisitas.
Tujuan uji toksisitas akut oral adalah untuk mendeteksi toksisitas
intrinsik suatu zat, menentukan organ sasaran, kepekaan spesies,
memperoleh informasibahaya setelah pemaparan suatu zat secara akut,
memperoleh informasi awal yang dapat digunakan untuk menetapkan
tingkat dosis, merancang uji toksisitas selanjutnya, memperoleh nilai
LD50 suatu bahan/ sediaan, serta penentuan penggolongan bahan/ sediaan
dan pelabelan.
2. Uji Toksisitas Subkronik
2.1 Uji Toksisitas Subkronik
Prinsip dari uji toksisitas ini adalah suatu substansi tes diberikan
secara oral dalam dosis berjangka yang telah ditentukan pada beberapa
grup dari hewan percobaan, suatu dosis per grup, dalam periode 90 hari
dengan cara yang sama dengan pemberian pada tes akut. Selanjutnya
selama periode pemberian substansi dilakukan observasi setiap hari untuk
mengetahui adanya tanda-tanda toksisitas. Pada akhir tes hewan yang mati
selama tes dan hewan yang bertahan hidup diautopsi untuk dilakukan
pemeriksaan hispatologi (Barile, 2005).

2.2 Uji Toksisitas Subkronik Oral

Uji toksisitas subkronis oral adalah suatu pengujian untuk
mendeteksi efektoksik yang muncul setelah pemberian sediaan uji dengan
dosis berulang yangdiberikan secara oral pada hewan uji selama sebagian
umur hewan, tetapi tidaklebih dari 10% seluruh umur hewan.
Prinsip dari uji toksisitas subkronis oral adalah sediaan uji dalam
beberapa tingkat dosis diberikan setiap hari pada beberapa kelompok
hewan uji dengan satu dosis per kelompok selama 28 atau 90 hari, bila
diperlukan ditambahkan kelompok satelit untuk melihat adanya efek
tertunda atau efek yang bersifatreversibel. Selama waktu pemberian
sediaan uji, hewan harus diamati setiap hariuntuk menentukan adanya
toksisitas. Hewan yang mati selama periodepemberian sediaan uji, bila
belum melewati periode rigor mortis (kaku) segeradiotopsi,dan organ serta
jaringan diamati secara makropatologi dan histopatologi.
Pada akhir periode pemberian sediaan uji, semua hewan yang
masih hidupdiotopsi selanjutnya dilakukan pengamatan secara
makropatologi pada setiaporgan dan jaringan. Selain itu juga dilakukan
pemeriksaan hematologi, biokimiaklinis dan histopatologi.
Tujuan uji toksisitas subkronis oral adalah untuk memperoleh
informasiadanya efek toksik zat yang tidak terdeteksi pada uji toksisitas
akut; informasikemungkinan adanya efek toksik setelah pemaparan
sediaan uji secara berulangdalam jangka waktu tertentu; informasi dosis
 yang tidak menimbulkan efektoksik (No Observed Adverse Effect Level /
NOAEL); dan mempelajari adanya efekkumulatif dan efek reversibilitas
zat tersebut.

3. Uji Toksisitas Kronis

3.1 Uji Toksisitas Kronis
Uji Toksisitas Kronik atau jangka panjang dilakukan dengan
memberikan bahan uji berulang-ulang selama masa hidup hewan coba
atau sekurangkurangnya sebagian besar dari masa hidupnya, misalnya 18
bulan untuk mencit, 24 bulan untuk tikus, dan 7-10 tahun untuk anjing dan
monyet (Lu, 1995). Tujuan toksisitas kronik adalah untuk memperoleh
informasi adanya efek toksik zat yang tidak terdeteksi pada uji toksisitas
subkronik, karakterisasi toksisitas dari suatu sediaan uji yang dipaparkan
dalam waktu lama dan berulang, dan menentukan dosis yang tidak
menimbulkan efek toksik (BPOM, 2014).

3.2 Uji Toksisitas Kronis Oral

Uji toksisitas kronis oral adalah suatu pengujian untuk mendeteksi
efektoksik yang muncul setelah pemberian sediaan uji secara berulang
sampaiseluruh umur hewan. Uji toksisitas kronis pada prinsipnya sama
dengan ujitoksisitas subkronis, tetapi sediaan uji diberikan selama tidak
kurang dari12 bulan.
Tujuan dari uji toksisitas kronis oral adalah untuk mengetahui
profilefek toksik setelah pemberian sediaan uji secara berulang selama
waktu yangpanjang, untuk menetapkan tingkat dosis yang tidak
menimbulkan efek toksik(NOAEL). Uji toksisitas kronis harus dirancang
sedemikianrupa sehingga dapatdiperoleh informasi toksisitas secara
umum meliputi efek neurologi, fisiologi,hematologi, biokimia klinis dan
histopatologi.

4. Uji Teratogenisitas
Uji teratogenisitas adalah suatu pengujian untuk memperoleh
informasiadanya abnormalitas fetus yang terjadi karena pemberian sediaan
uji selamamasa pembentukan organ fetus (masa organogenesis).
 Informasi tersebutmeliputi abnormalitas bagian luar fetus (morfologi),
jaringan lunak sertakerangka fetus.
Prinsip uji teratogenisitas adalah pemberian sediaan uji
dalambeberapa tingkat dosis pada beberapa kelompok hewan bunting
selama palingsedikit masa organogenesis dari kebuntingan, satu dosis per
kelompok.
Satu hari sebelum waktu melahirkan induk dibedah, uterus diambil dan
dilakukanevaluasi terhadap fetus.

5. Uji Dermatologi

a. Uji Sensitisasi Kulit

Uji sensitisasi kulit adalah suatu pengujian untuk mengidentifikasi
suatu zatyang berpotensi menyebabkan sensitisasi kulit.
Prinsip uji sensitisasi kulitadalah hewan uji diinduksi dengan dan
tanpa Freund’s Complete Adjuvant (FCA)secara injeksi intradermal dan
topikal untuk membentuk respon imun,kemudian dilakukan uji tantang
(challenge test). Tingkat dan derajat reaksi kulitdinilai berdasarkan skala
Magnusson dan Kligman.

b. Uji Iritasi Akut Dermal

Uji iritasi akut dermal adalah suatu uji pada hewan (kelinci albino)
untuk mendeteksi efek toksik yang muncul setelah pemaparan sediaan uji
pada dermal selama 3 menit sampai 4 jam.
Prinsip uji iritasi akut dermal adalah pemaparan sediaan uji dalam
dosis tunggal pada kulit hewan uji dengan area kulit yang tidak diberi
perlakuan berfungsi sebagai kontrol. Derajat iritasi dinilai pada interval
waktu tertentu yaitu pada jam ke 1, 24, 48 dan 72 setelah pemaparan
sediaan uji dan untuk melihat reversibilitas, pengamatan dilanjutkan
sampai 14 hari. Tujuan uji iritasi akut dermal adalah untuk menentukan
adanya efek iritasi pada kulit serta untuk menilai dan mengevaluasi
karakteristik suatu zat apabila terpapar pada kulit.
c. Uji Toksisitas Akut Dermal

Uji toksisitas akut dermal adalah suatu pengujian untuk mendeteksi

efek toksik yang muncul dalam waktu singkat setelah pemaparan suatu
sediaan uji dalam sekali pemberian melalui rute dermal.
Prinsip uji toksisitas akut dermal adalah beberapa kelompok hewan uji
menggunakan satu jenis kelamin dipapar dengan sediaan uji dengan dosis
tertentu, dosis awal dipilih berdasarkan hasil uji pendahuluan.
Selanjutnya dipilih dosis yang memberikan gejala toksisitas tetapi
yang tidak menyebabkan gejala toksik berat atau kematian.
Tujuan uji toksisitas akut dermal adalah untuk mendeteksi toksisitas
intrinsik suatu zat, memperoleh informasi bahaya setelah pemaparan suatu
zat melalui kulit secara akut dan untuk memperoleh informasi awal yang
dapat digunakan untuk menetapkan tingkat dosis dan merancang uji
toksisitas selanjutnya serta untuk menetapkan nilai LD50 suatu zat,
penentuan penggolongan zat, menetapkan informasi pada label dan
informasi absorbsi pada kulit.

d. Uji Toksisitas Subkronis Dermal

Uji toksisitas subkronis dermal adalah suatu pengujian untuk
mendeteksiefek toksik yang muncul setelah pemberian sediaan uji dengan
dosis berulang yang diberikan melalui rute dermal pada hewan uji selama
sebagian umur hewan, tetapi tidak lebih dari 10% seluruh umur hewan.
Prinsip uji toksisitas subkronis dermal adalah sediaan uji dalam
beberapa tingkat dosis diberikan setiap hari yang dipaparkan melalui kulit
pada beberapa kelompok hewan uji. Selama waktu pemberian sediaan uji,
hewan harus diamatisetiap hari untuk menentukan adanya toksisitas.
Hewan yang mati selama periode pemberian sediaan uji, bila belum
melewati periode rigor mortis (kaku)segera diotopsi, organ dan jaringan
diamati secara makropatologi dan histopatologi. Pada akhir periode
pemberian sediaan uji, semua hewan yang masih hidup diotopsi
selanjutnya dilakukan pengamatan secara makropatologi pada setiap organ
maupun jaringan, serta dilakukan pemeriksaan hematologi, biokimia
klinis, histopatologi.

Tujuan uji toksisitas subkronis dermal adalah untuk mendeteksi

efektoksik zat yang belum terdeteksi pada uji toksisitas akut dermal,
mendeteksi efek toksik setelah pemaparan sediaan uji melalui kulit secara
berulang dalam jangka waktu tertentu, mempelajari adanya efek kumulatif
dan efek reversibilitas setelah pemaparan sediaan uji melalui kulit secara
berulang dalam jangka waktu tertentu.
 BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan
Karsinogenesis adalah Suatu proses pembentukan sel kanker
yang patogenesisnya secara molekuler merupakan penyakit genetik.
Proses ini terjadi disebabkan oleh berbagai faktor (multifaktorial)
yang menyerang tubuh secara bertahap (multistage).
Uji toksisitas adalah suatu uji untuk mendeteksi efek toksik
suatu zat padasistem biologi dan untuk memperoleh data dosis-respon
yang khas dari sediaan uji. Jenis jenis uji toksisitas adalah uji toksisitas
akut, uji toksisitassubkronik, uji toksisitas teratogenik, uji toksisitas
dermatologi.

B. Saran
Demikian makalah ini kami susun, tentunya banyak
kekurangan baik dalam segi isi atau penyampaiannya. Oleh karena itu,
kami mengharap kritik dan saran demi kesempurnaan makalah kami.
Semoga makalah ini bermanfaat bagi pembaca.
 DAFTAR PUSTAKA

Agoes. G. 2007. Teknologi Bahan Alam, ITB Press: Bandung.

Akbar, Farid. (2015). Implementasi Kombinasi Algoritma Vigenere dan Algoritma
Data Encryption Standard (DES) Pada dan Algoritma Data Encryption
Standard (DES) Pada Aplikasi Short Message Service (SMS) Berbasis
Windows Phone. repository.usu.ac.id, 23 Maret 2016.
Angelina Marissa, Hartati S, Indah D. Dewijanti, Sofna D.S. Banjarnahor, dan Lia
Meilawati, 2008. Penentuan LD50 Daun Cinco (Cyclea barbatamiers.) Pada
Mencit. Pusat Penelitian Kimia, Lembaga Ilmu Pengetahuan Indonesia
(LIPI), Kawasan Puspiptek, Tangerang 15314, Indonesia.
Badan POM, 2014. Peraturan Kepala Pengawas Obat dan Makanan Republik
Indonesia Nomor 7 Tahun 2014 Tentang Pedoman Uji Toksisitas Nonklinik
secara in vivo. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia:
Jakarta.
BPOM] Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2014, Peraturan Kepala Badan
Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 13 Tahun 2014
Tentang Pedoman Uji Klinik Obat Herbal, Kepala Badan Pengawas Obat
dan Makanan Republik Indonesia.
Barile F. 2005. Clinical Toxicology: principles and mechanism. Crs press:
Washington DC.
Bhowmik D, dkk. 2012. Journal of Pharmacolognosy and Phytochemistry: Recent
Trend in Indian Tradisional Herbs Syzygium Aromaticum and its Health
Benefits. Department of Pharmaceutical Sciences, Karpagam University:
India.
Hendriani, R. 2007. Uji Toksisitas Subkronis Kombinasi Ekstrak Etanol Buah
Mengkudu (Morinda citrifolia linn.) dan Rimpang Jahe Gajah (Zingiber
Officinale rosc.) Pada Tikus Wistar. Karya Ilmiah yang Tidak
Dipublikasikan. Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran.
King, C. (2002). The Explanatory Stories Approach to A Curriculum For Global
Science Literacy. Dalam Global Science Literacy, VJ Mayer (Ed).
Netherlands : Kluwer Academic Publisher.
Mardiana L, 2004. Kanker pada Wanita: Pencegahan dan Pengobatan dengan
Tanaman Obat. Depok: Penebar Swadaya

Mulyadi, 1997, Akuntansi Manajemn, STIE:Yogyakarta.

Mardiana L, 2004. Kanker pada Wanita: Pencegahan dan Pengobatan dengan

Tanaman Obat. Depok: Penebar Swadaya Sukardi, Dewa Ketut. 2000.
Pengantar Pelaksanaan Program Bimbingan Dan Konseling Di Sekolah.
Jakarta: Rineka Cipta.
Sumarni, Murti, 2002, Manajemen Pemasaran Bank, Yogyakarta: Liberti.
Yusni, M.A. et al., 2008. PERBEDAAN PENGARUH PEMBERIAN FRAKSI
ETANOLIK BAWANG DAYAK (Eleutherine Palmifolia L.Merr)
DENGAN 5-F TERHADAP PENGHAMBATAN PERTUMBUHAN
GALUR SEL KARSINOMA KOLON HT29 DAN EKSPRESI P53
MUTAN.