SKENARIO III

XENOBIOTIK
Anggota Kelompok III
Cahya Nabila H1A018021 Dinda Rifdayani Inayah H1A018026

Cindra Indah Salsabila H1A018022 Diva Aulya Kemuning H1A018027

Dhila Thasliyah H1A018023 Dwi Puji Lestari H1A018028

Diamond Nelasari H1A018024 Fajry Nurhadi H1A018032

Dicky Apriansyah Haris Putra H1A018025 Nurmujaahida H1A017068

LEARNING OBJECTIVES
1. Metabolisme dari xenobiotik beserta contoh reaksi kimia fase I dan fase II

2. Mengapa pada seorang perokok metabolisme obat lebih cepat di induksi?

3. Hasil produk xenobiotik dan jalur ekskresinya

1. Metabolisme dari xenobotik beserta contoh reaksi fase I & fase II
Xenobiotika (xenobiotics)

Xenos : Asing

Biotics : Makhluk hidup

Xenobiotika : Zat asing yang masuk ke dalam tubuh makhluk hidup

Xenobiotika yang terpajan pada manusia meliputi :

o Obat-obatan

o Polutan

o Zat aditif

o Dll
Metabolisme xenobiotika
Fase I (Hidroksilasi)
Enzim-enzim fase I memasukkan gugus fungsi (ex : -OH, -COOH, -SH, -O-, atau NH2 ke dalam senyawa

xenobiotik yang akan di metabolisme  gugus ini hanya sedikit meningkatkan kelarutan obat dalam air

Hidroksilasi dapat menghentikan kerja suatu obat (dari aktif menjadi inaktif), meskipun tidak selalu

demikian  senyawa yang secara biologis inaktif tetapi karena metabolisme menjadi aktif disebut

“prodrug”

Pada reaksi fase 2 (konjugasi), biasanya membutuhkan substrat yang memiliki atom oksigen (gugus

hidroksil/epoksida), nitrogen, atau sulfur yang bertindak sebagai sisi akseptor untuk gugus hidrofilik (ex :

glutation, asam glukoronat, sulfat, atau gugus asetil)  melalui reaksi enzim fase I
Enzim permetabolisasi obat terletak di membran retikulum endoplasma hati dan jaringan lain 
Mikrosom

Mikrosom RE mengandung kelas enzim penting yang dikenal sebagai mixed function oxidase (MFO)
/ monooxygenase

Dalam proses oksidasi-reduksi ini, dua enzim mikrosom yang berperan penting :

1. NADPH-sitokrom P450 oksidureduktase

2. Sitokrom P450

Reaksi yang dikatalis CYP450 :

RH + O2 + NADPH + H+  R – OH – H2O + NADP

1. P450 teroksidasi [Fe3+] berikatan
dengan substrat obat membentuk
kompleks biner

2. NADPH memberikan satu elektron ke

flavoprotein P450 reduktase, yang
kemudian akan mereduksi kompleks
P450 tereduksi-obat

3. Elektron kedua dimasukkan dari

NADPH melalui P450 reduktase yang
sama, yang berfungsi untuk mereduksi
oksigen dan membentuk suatu
kompleks P450-substrat yang
“diaktifkan oleh oksigen”

4. Kompleks ini pada gilirannya akan

memindahkan oksigen aktif ke
substrat obat untuk membentuk
produk teroksidasi
Fase II
Pada reaksi fase 2, turunan ini dikonjugasikan dengan molekul lain. Misalnya, asam
glukuronat, sulfat, atau glutation. Pengkonjugasian ini, menyebabkan xenobiotik
menjadi lebih larut air dan akhirnya diekskresikan melalui urin maupun empedu.
GLUKURONIDASI

Proses mengkonjugasi xenobiotik dengan asam glukoronat dengan enzim glukoroni

transferase yang merubah bahan eksogen dan endogen menjadi bahan yang lebih
larut dalam air dan metabolitnya dieksresikan lewat urin dan empedu. Glukuronidasi
merupakan reaksi konjugasi yang paling sering terjadi.

GLUTATION

R - OH + GSH  R – S – G + H2O
Elektrofilik konjugasi dengan glutation (Glutation S-transferase) akan menghasilkan
senyawa yang lebih polar. Konjugasi glutation berperan untuk mencegah
berikatannya xenobiotik dengan toxic- DNA, RNA, dan protein sel.
Sulfasi
PAPS + ROH  R – O – SO2 – OH + PAP
Proses konjugasi xenobiotik dengan asam sulfat beserta enzim sulfotransferase. Enzim ini berperan untuk
mentransfer sulfat anorganik pada grup hidroksil pada phenol dan alifatik alkohol.

Asetilasi
X + Asetil-KoA  Asetil-X + KoA

Reaksi ini dikatalisis oleh asetiltransferase yang terdapat di dalam sitosol berbagai jaringan,
terutama hati.
Metilasi
Xenobiotik mengalami metilasi oleh metiltransferase dengan menggunakan S-
adenosilmetionin
2. Mengapa pada seorang perokok metabolisme obat lebih cepat di
induksi?
Isoform-isoform tertentu CYP 450 (mis. CYP 1A1) sangat berperan dalam metabolisme
Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAH). Enzim ini penting dalam metabolisme PAH dan dalam
karsinogenesis yang ditimbulkan zat-zat ini.

Pada PAH mengandung cincin aromatik yang disebut b[a]p (merupakan marker dari
terbentuknya karsinogen).

Ex : Di paru-paru enzim ini mungkin berperan mengubah PAH inaktif (prokarsinogen) yang
terhirup sewaktu merokok, menjadi karsinogen aktif oleh reaksi hidroksilasi.

Kadar enzim ini di sebagian sel dan jaringan perokok lebih tinggi dari pada bukan perokok.
3. Hasil produk xenobiotik dan jalur ekskresinya
Ginjal

Melibatkan 3 proses
• Filtrasi glomerulus :
Menghasilkan ultrafiltrat, yakni plasma minus protein.
• Sekresi aktif :
Dari dalam darah ke lumen tubulus proksimal terjadi melalui transporter membrane P-glikoprotein (P-gp)
dan multidrug-resistance protein (MRP) yang terdapat di membrane sel epitel dengan selektivitas berbeda.
• Reabsorpsi pasif :
Terjadi disepanjang tubulus untuk bentuk nonion obat yang larut lemak.
Empedu

• Melalui empedu kedalam usus dan keluar bersama feses

• Transporter membrane P-gp dan MRP terdapat di membrane kanalikulus sel hati dan
mensekresi aktif obat-obat dan metabolit kedalam empedu dengan selektivitas berbeda.
• P-gp dan MRP juga terdapat di membrane sel usus, maka sekresi langsung obat dan
metabolit dari darah ke lumen usus juga terjadi.
SUMBER
Farmakologi dan Terapi. (2016). 6th ed. Jakarta: Badan Penerbit FKUI, pp.11-12.
Harper, H., Rodwell, V. and Mayes, P. (2014). Biokimia Harper [Review of physiological
chemistry]. 29th ed. Jakarta: E.G.C.
Katzung, B., Trevor, A. and Masters, S. (2017). Farmakologi Dasar & Klinik. 12th ed.
Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Brunton, L., Blumenthal, D., Parker, K. and Buxton, L. (2011). Goodman & Gilman Manual
Farmakologi dan Terapi. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
TERIMA KASIH