METABOLISME

XENOBIOTIK
Suwandito, dr, MS
• Xenobiotics ( Xenos = strange) are
compounds that are foreign to the body.
• It includes drugs, food additives,
pollutants etc.
• Understanding how xenobiotics are
handled at the cellular level is important
in learning how to cope with the chemical
attack.
• Xenobiotics prodrugs or procarcinogens
XENOBIOTIK
Senyawa yang asing bagi tubuh:

1. obat-obatan

2. karsinogenesis kimia

3. ber-macam macam senyawa

yang berada disekitar kita ,
misal : insektisida, polutan
 METABOLISME XENOBIOTIK
• Terutama terjadi di hati dan kadang kadang
xenobiotik diekskresi tanpa mengalami
perubahan.

• FASE 1 : proses HIDROKSILASI dengan enzim

monooksigenase atau sitokrom P 450

RH + O2 + NADPH + H+ R-0H + H20 + NADP

RH : obat, karsinogen, polutan, steroid, sejumlah

lipid
Sit. P450 ter-reduksi Sit. P450 teroksidasi

RH + O2 R – OH + H20
Sitokrom P450 ( mengandung monooksigenase ) :
terutama didapatkan di retikulum endoplasma
Sitokrom P450 juga berperan pada reaksi :

1. Deaminasi 4. Epoksidasi
2. Dehalogenasi 5. Peroksigenasi
3. Desulfurasi 6. Reduksi

Hidrolisis yang dikatalisis oleh esterase dan reaksi

yang dikatalisis oleh flavin ( flavoprotein ) yang
mengandung monooksigenase dan bukan sitokrom
P450 juga terjadi pada fase 1.
 Fase 1
1. mengubah xenobiotik bentuk inaktif menjadi aktif
biologik (contoh : berasal dari prodrugs atau
prokarsinogens )
Konjugasi akan mengubah produk aktif menjadi
bentuk inaktif atau kurang aktif kemudian diekskresi
via urine atau empedu
2. mengubah bentuk aktif menjadi inaktif atau kurang
aktif sebelum proses konjugasi.

Pada keadaan lain ( kasusnya sedikit ) : 3. konjugasi akan

meningkatkan aktifitas biologik xenobitik.

D E T O K S I KA S I : kadang kadang digunakan untuk isti-

lah metabolisme xenobiotik. Istilah ini kurang tepat sebab
pada beberapa kasus metabolisme xenobiotik akan
meningkatkan aktifitas dan toksisitasnya
FASE 2 : Hidroksilasi pada fase 1 diubah menjadi
proses konjugasi dengan : asam
glukuronat, sulfat, glutation, atau oleh
asetilasi dan metilasi .

Tujuan fase 1 dan 2 : untuk meningkatkan

polaritas ( kelarutan dalam air )
sehingga dapat diekskresi via
urine atau empedu.
Dikenal ada 3 famili pd metb obat:
CYP1 (3 subfamilies)
CYP2 (13 subfamilies)
CYP3 (1 subfamily)

1. Sedikitnya ada 57 genes pd genome manusia

contoh : CYP1A1 , gen nya : CYP1A1

2. Merupakan hemoprotein

3. Tersebar di spesies lain misal bakteria.

4. Paling banyak di hati dan eritrosit : terutama di
membranes of the smooth endoplasmic reticulum
Di adrenal didapatkan juga di mitokondria (selain
retikulum endoplasma) yang berperan dlm
biosintesis kolesterol dan hormone steroid

5. Pdu isoform cyt P 450 bersifat inducible

eg : Phenobarbital (CYP2C9)

6. Polymorphism
Induksibel
Antikoagulan : WARFARIN, DICUMAROL mencegah
pembekuan darah. FENOBARBITAL obat epilepsi yang
mampu menginduksi CYP2C9 ( hipertrofi retikulum
endoplasmik sehingga terjadi peningkatan CYP2C9 sampai
4-5 X selama 4-5 hari ) . Akibatnya warfarin akan lebih
cepat di metabolisme dibanding sebelumnya .
Bila fenobarbital di stop sedangkan dosis warfarin
ditingkatkan ----+ risiko perdarahan , sebab CYP2C9 akan
menurun sewaktu fenobarbital dihentikan.

Etanol menginduksi CYP2E1 dan akan terjadi peningkatan

risiko kanker bila seseorang terpapar komponen tembakau
( bahan prokarsinogen ) yang dihisap.
 Polimorfik dari CYP2A6 (wild type dan 2 inactive alleles)
Individu dg null alleles tidak mampu memetabolisme
nikotin menjadi konitin , nampaknya sebagai proteksi
untuk tidak terjadi ketergantungan tembakau pada
perokok. Sedikit merokok diduga oleh karena kadar nikotin
diotak dan darah tetap tinggi . Polimorfik CYP2A6 mungkin
dapat digunakan sebagai jalan baru untuk mencegah dan
mengobati perokok
POLIMORFISME yang berkaitan dengan metabolisme obat
dapat terjadi pada : enzim, transporter, dan reseptor

10. Adanya spesifisitas terhadap substrat yang tumpang

tindih yang beraksi pada xenobiotik dan senyawa
endogen : steroid tertentu , eikosanoid , asam lemak dan
retinoat
 5 TIPE REAKSI FASE 2
1. GLUKURONIDASI
UDP-glucose dehydrogenase
UDP-glucose UDP- glucuronic acid

2NAD+ 2NADH + 2H+

UDP-glucuronic acid Xenobiotic monoglucuronide

+ xenobiotic UDP-glucuronosyl transferase + UDP

UDP-glucuronosyl transferase

UDP-glucuronic acid Xenobiotic diglucuronide

+ +
xenobiotic monoglucuronide UDP
 Glucuronosyl transferase berada diretikulum endoplasmik
dan sitosol

SUBSTRAT : 2 asetilaminofluoren ( karsinogen ), anilin, asam

benzoat, fenol, meprobamat, banyak steroid

2. SULFASI ( SULFATION )
Donor sulfatnya adalah PAPS ( adenosine 3’-phosphate-5’-
phosphosulfate ), sehingga disebut “ active sulfate “ .
SUBSTRAT : alkohol, arilamin, fenol .

3. KONJUGASI DENGAN GLUTATION ( G S H )

gamma glutamylcysteinyl glycine .
Glutation merupakan tripeptida terdiri : glutamat, sistein,
glisin.
 R + GSH R- S- G
Glutation S transferase

R : xenobiotik elektrofilik yang potensial toksik

( karsinogen tertentu )

- Glutation S transferase : banyak didapatkan

di sitosol hati dan menunjukkan spesifisitas
terhadap substrat

- Glutation = GSH = grup sulfhidril dari sistein

merupakan bagian yang paling berperan
pada molekul
4. ASETILASI ( ACETYLATION )
Asetiltransferase

X + Asetil koA Asetil-X + koA

- Enzim terutama didapatkan di sitosol hati.

- Adanya tipe polimorfik dari enzim sehingga bisa bersifat
asitilator lambat atau cepat , sehingga mempengaruhi
pembersihan obat dalam darah.
Contoh : isoniazid ( INH ), obat tuberkulosis bila di asetilasi
lambat, maka dapat terjadi efek toksik.

5. METILASI : sedikit xenobiotik yang di metilasi oleh

adanya enzim metiltransferase
 H2O Pi + PPi

L-metionin + ATP S Adenosil-L- metionin

( metionin aktif ) -------+
L-metionin
Adenosiltransferase ---+ donor metil

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ENZIM

YANG MEMETABOLISME XENOBIOTIK
1. Aktivitas berbeda pada setiap spesies .
Kemungkinan daya toksik atau
karsinogenitasnya tidak dapat diperhitungkan
terhadap spesies lain .
2. Aktifitas berbeda pada setiap individu
nampaknya banyak disebabkan oleh faktor
genetik
3. Aktifitas dari beberapa enzim bervariasi sesuai
dengan umur dan jenis kelamin

4. Adanya sifat “ enzyme induction “

5. Metabolit dari xenobiotik tertentu mampu

menghambat atau merangsang aktifitas enzim.
Berpengaruh pada dosis obat yang diberikan

6. Berbagai penyakit misal : sirosis hepatis dapat

berpengaruh pada aktifitas enzim yang
memetabolisme obat . Perlu penyesuaian dosis
bermacam obat pada keadaan tersebut.
FUNGSI GLUTATION ( GSH )

1. Proteksi sel dari radikal bebas

2. Pada transport membran.

3. Detoksifikasi xenobiotik
 1. PROTEKSI SEL DARI RADIKAL
BEBAS
A. NADPH + H+ G–S–S-G 2 H 2 0
Pentose
Glutathione Glutathione
Phosphate
Reductase
FAD Peroxidase
Se
Pathway

2H NADP+ 2 G - S H H 2 O 2

Selenium pada glutation peroksidase ( glutathione

peroxidase ) adalah sebagai grup prostetik. Enzim
ini berperan mengkatalisis H2O2 dan hidroperok –
sida lipid sehingga terjadi proteksi dari eritrosit dan
membran lipid melawan oksidasi peroksida
 2. Transport asam amino tertentu lewat membran
ginjal

Gamma Glutamyltransferase ( GTT)

Amino acid + GSH Gamma glutamyl amino acid
+ cysteinylglycine

Asam amino dihidrolisis dari kompleks dan GSH disintesis

kembali dari cysteinylglycine

GTT : di membran sel tubulus ginjal, sel kelenjar empedu,

retikulum endoplasmik hepatosit.
GTT : mempunyai nilai diagnostik karena disekresikan ke
darah dari sel hepar pada penyakit hepatobilier.
3. EFEK TOKSIK DARI METABOLISME XENOBIOTIK

cyt P450 GSH S transferase or epoxide hydrolase

xenobiotik
xenobiotik reactive metabolite Nontoxic metabolite

Covalent binding
to macromolecules

Cell injury Hapten Mutation

Antibody production Cancer

Cell injury
1. Makromolekul : DNA, RNA dan protein ( contoh : pengikatan
kovalen terhadap enzim fosforilasi oksidatif atau enzim yang
mengendalikan permeabilitas membran plasma ) ----+ kematian sel

2. HAPTEN : Xenobiotik mengikat protein akan mengubah

antigenisitasnya . Hapten tidak mampu membentuk
antibodi namun mampu mengikat dan merusaknya.

3. Reaksi karsinogen kimia dengan DNA ------+ KARSINOGENESIS

KIMIA .
Benzo alfa piren disebut sebagai karsinogen inderek setelah
diaktifasi oleh monoogsigenase di retikulum endoplasmik.
Senyawa alkil ( Alkylating agent ) disebut sebagai karsinogen direk ,
karena bereaksi langsung dengan DNA.
R + GSH R- S- G
Glutation S transferase

R : xenobiotik elektrofilik yang

potensial toksik
( karsinogen tertentu )
 Prokarsinogen
monooksigenase

Epixode hydrolase
Epoxide Dihydrodiol

-C - C - + H2O - C - C-

O HO OH

Senyawa reaktif tinggi, mutagenik Senyawa reaktif rendah

dan / atau karsinogenik metabolit nontoksik
 MERCURI ( Hg )
1. Mampu berkompetisi dengan molekul lain untuk
mengambil S ( sulfur ) sehingga S terikat Hg.
S didapatkan pada Hb ( CHFeNOS ), enzim dan
protein

2. Mampu mengikat antibodi yang mengandung S

sehingga dapat merusak sistem pertahanan
tubuh terhadap penyakit.

3. Mampu mengikat – SH dengan akibat

pengangkutan S pada usus dan ginjal terganggu
4. Menurunkan penyediaan glutation tubuh
Glutation digunakan pada sel neuron, hati untuk
detoksikasi logam berat.

5. Menurunkan glutation peroksidase dan glutation

reduktase