TOKSIKOLOGI

OBAT
Oleh :
Samsuri

Reference :
PHARMACOLOGY
Rang, et.al., 1995,
Third Edition.
1

TIPE-TIPE REAKSI EFEK SAMPING OBAT

(Rawlins & Thompson, 1981) :
Reaksi Tipe A terkait prinsip kerja obat
Reaksi Tipe B tidak terkait prinsip kerja obat

Reaksi Tipe A
dapat diramalkan, jika diketahui
farmakodinamiknya
o reversible
o dpt dikendalikan penurunan dosis bertahap
o

Seperti :
antikoagulan perdarahan intraserebral
1-adrenoceptor antagonists

postural hipotensi

aspirin perdarahan lambung

insulin / obat sulfonilurea

koma hipoglikemik
opiate analgesic, alcohol, nikotin sindrom
ketergantungan obat
4

Reaksi Tipe B (idiosinkrasi)

Metabolit reaktif
kadang imunologis
predictable, jika dosis berlebih :

o
o
o
o

Parasetamol hepatotoksik
Aspirin tinitus
Aminoglikosida ototoksik
Primaquine hemolisis (pasien defisiensi G6PD)
5

 Unpredictable :

o
o
o

Chloramphenicol anemia aplastik

Penicillin anafilaksis
Practolol oculomucocutaneus

Toxicity Testing
Premis toksik obat pd hewan coba = manusia
Hewan coba
Sukarelawan

MEKANISME UMUM KERUSAKAN

DAN KEMATIAN SEL AKIBAT
TOKSIN
Metabolit toksik berikatan dg mulekul target :

- ikatan kovalen
- ikatan non-kovalen
hepar metabolisme utama obat

 sitokrom P-450
Ginjal ekskresi
Kerusakan ginjal dan hepar

toksisitas obat

IKATAN NON-KOVALEN
a. Lipid Peroksidasi
peroksidasi lemak tak jenuh oleh metabolit
reaktif dan atau spesies oksigen reaktif

lipid peroksiradikal (ROO*) lipid

hidroperoksida (ROOH) lipid
peroksiradikal kembali.

10

 Reaksi berantai peroksidatif kaskade dpt

mempengaruhi lipid membran sel.

Kerusakan dan kematian sel :
perubahan permeabelitas membran
atau reaksi antara hasil peroksidasi lipid +
protein
Glutation peroksidase & vit E mencegah
apoptosis

11

b. Pembebasaan Radikal Oksigen toksik

Pembebasan radikal oksigen toksik oleh

metabolit reaktif melalui reduksi mulekul oksigen

menjadi anion superoksida (O2-) diikuti
pembentukan H2O2 dan hidroperoksiradikal
(HOO*)
Hidroksil radikal (OH*) dan oksigen singlet ( 1O2)
juga terbentuk
Spesies oksigen tsb sitotoksik scr langsung
atau melalui peroksidasi lipid
12

c. Reaksi yg mendeplesi glutation (GSH)

Deplesi GSH akibatoxidative stress

gangguan keseimbangan pro- /anti-oksidan dlm

sel yg cenderung mjd pro-oksidan.
Siklus redoks GSH sistem protektif sell thd
oxidative stress

13

 GSH f(x) :

1.
2.

nucleophilic scavanger dari metabolit reaktif

substrat GSH-peroxidase dlm mendetoksi
hidroperoksida yg dihasilkan selama reaksi
peroksidasi
GSH scr normal dipertahankan dlm redoks oleh
GSSG.
Oksidan, GSH GSSG. GSH dihasilkan kembali
oleh NADPH-dependent GSSG-reductase.

14

 Jika oksidasi GSH GSSG melebihi kapasitas

enzim ini, GSSG dikeluarkan dari sel via

transpor aktif.
Penurunan 20-30% GSH dari normal
mempengaruhi pertahanan sel thd senyawa
toksik apoptosis
Oxidative stress perubahan rasio
NADP/NADPH dan antioksidan spt Vit.E,

15

c. Modifikasi gugus sulfhidril (SH)

Modifikasi ggs -SH dpt dihasilkan oleh spesies

oksidan yg mengubah ggs -SH scr reversible

atau melalui ikt kovalen.
Gugus SH bebas berperan penting pd aktivitas
katalitik sebagian besar enzim. Modifikasi ggs
SH inaktivasi enzim.

16

Target penting modifikasi ggs -SH oleh

metabolit reaktif :
1. protein aktin sitoskeleton,
2. glutathione reduktase
3. Ca2+-transporting ATPase pd mbr plasma
dan retikulum endoplasma.
Ca2+-transporting ATPases berfungsi
mempertahankan Ca2+ sitoplasma (0,1
mol/lt) terhadap Ca2+ eksterna (>1 mmol/lt)

17

 Kematian sel setelah entri Ca2+ berlebih akb :

o aktivasi enzim degradatif (spt neutral

protease, phospholipase, endonuclease),
o aktivasi protein kinase,
o kerusakan mitokondria
o perubahan sitoskeletal (modifikasi ikt aktin +
actin-binding protein dan aktivasi protease)
Toksisitas kronis perubahan sinyalisasi sel
(cell signalling) dan program kematian sel.
18

IKATAN KOVALEN
Target ikatan kovalen :

1.
2.
3.
4.

DNA mutasi
Protein / peptida
Lipid
Karbohidrat

19

 Kolinesterase inhibitor,

paraoxon, berikatan dg
asetilkolinesterase nekrosis otot skelet.
Toksin cendawan Amanita phalloides, mengikat
aktin dan RNA-polimerase gangguan
depolimerisasi aktin dan sintesis protein.
Tidak semua ikt kovalen sitotoksik. Spt;
metabolit kloramfenikol berikatan + residu lisin
dlm sel hepar tidak hepatotoksik.

20

HEPATOTOKSISITAS
Banyak obat kerusakan hepar, manifestasi ;

hepatitis, atau bersifat ringan (hanya perubahan

scr laboratorium)
Parasetamol, INH, iproniazid & halothane
nekrosis sel hepar
Genetic metabolisme hepatik obat.
Hepatotoksik dosis toksik parasetamol di UK
1989 urutan ke-4 penyebab kematian.
21

Toxic Doses of
Parasetamol
P-450 MFO
GSH

NAPBQI-GSH
adduct

N-acetyl-p-benzoquine imine
(NAPBQI)
NAPBQI-protein
adduct

Lipid
peroxidation

Oxidation of SH groups
on cellular Ca2+
ATPases

Sustained increase in
(Ca2+)
GSH depletion

Increase membrane
permeability

Oxidative stress

Stimulation of Ca2+ -activated

degradative enzymes

CELL DEATH
22

 Oxidative stress krn deplesi GSH dpt

dikendalikan dg pembentukan GSH baru.

Pemberian acetylcysteine & methionine

sintesis GSH, dan mortalitas keracunan

parasetamol.

23

NEFROTOKSISITAS
Obat nefrotoksisitas

problem klinik yg umum

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
dan angiotensin-converting enzyme inhibitors
(ACEIs) gagal ginjal akut (commonest)
NSAIDs hambat sintesis PG vasodilator
aliran darah dan filtrasi glomerulus

24

 ACEIs hambat sintesis angiotensin-II

vasokontriksi arteriol efferent

Acut renal impairement ( f(x) ginjal akut) pd
periode awal pemberian obat reversible, obat
dihentikan.
NSAIDs prostasiklin sekresi aldosteron
dan renin hiperkalaemia khususnya jika GFR
.
ACEIs juga sekresi aldosteron
25

 NSAIDs allergic-type interstitial nephritis

manifestasinya gagal ginjal akut. Biasanya

bulan - tahun pemakaian NSAIDs.
NSAIDs (phenacetin) analgesic
nephropathy. Nekrosis papilari ginjal nefritis
interstisial kronis gagal ginjal kronis
irreversible. Parasetamol juga dimungkinkan.
Analgesik terkait nefropati disebabkan oleh
hambatan sintesis PG di ginjal.

26

 Captopril dosis berlebih

proteinurea berat krn

tjd kerusakan glomerulus
Cyclosporin (mencegah penolakan
transplantasi) kerusakan ginjal via
peningkatan resistensi vaskuler ginjal GFR
dan hipertensi
Cyclosporin menghambat biosintesis PG renal
Sebagian besar obat hepatotoksik, juga
nefrotoksik.
27

MUTAGENESIS &
KARSINOGENESIS
Mutasi perubahan genotype sel via modifikasi

kovalen dari DNA

Mutasi tertentu karsinogenesis krn merubah
urutan kode DNA yg mengatur pertumbuhan.
Karsinogenesis melibatkan perubahan protooncogen atau tumour suppressor gene melalui
mutasi. Biasanya diperlukan lebih dari 1 mutasi.
28

 Kode oncogen memodifikasi :

o Growth factor, atau

o Reseptor growth factor, atau
o Elemen transduksi intraseluler
Growth factor polipeptide mediators
stimulasi pembelahan sel, spt. epidermal growth
factors (EGF) dan platelet-derived growth
factors (PDGF)

29

Mekanisme biokimia mutagenesis

Karsinogen (reactive metabolite) berikatan dg

N, atau O dari guanin selama pembelahan sel

berlangsung.
Substitusi pd posisi O

efek mutagenik
permanen, posisi N biasanya diperbaiki oleh
DNA repaire enzyme.
30

CARCINOGENESIS
Perkembangan cancer

kompleks & multi tahap

Perubahan DNA tahap awal
Carcinogen senyawa kimia penyebab cancer

31

Weisburger & William (1984) karsinogen

digolongkan :
a.Genotoxic carcinogen (inisiator) :
o Carcinogen primer bekerja langsung pd DNA
o Carcinogen skunder hrs berubah mjd metabolit
reaktif sebelum mempengaruhi DNA
b.Epigenic carcinogen :
o tdk dpt menyebabkan kerusakan genetic dg
sendirinya tetapi kerusakan yg menyebabkan
kanker.
32

Primary carcinogen

Secondary carcinogen

Promoter

Metabolising
enzymes

Reactive metabolit

Alteration of DNA
(mutation)

Oncogene expression

Malignant transformation

33

Tipe-tipe epigenic carcinogens :

a. Promoter
Tidak carcinogenic, tetapi

perkembangan

tumor
Seperti : phorbol esters, asam empedu dan
saccharin
Asap rokok carcinogenic + promoter

34

b. Co-carcinogen
Tidak carcinogenic, tetapi

efek genotoxic
Seperti : phorbol esters, beberapa senyawa
hidrokarbon aromatik dan alifatik
Senyawa kimia dpt carcinogenic & promoter /
co-carcinogenic, seperti Urban polluted air.

35

c. Hormone
Seperti : oestrogen-dependent pd kanker

mamae dan androgen-dependent pd kanker

prostat.
Terapi estrogen pasca menoupaus, harus
diikuti pemberian progesterone secara berkala.

36

PENGUJIAN MUTAGENISITAS &

KARSINOGENISITAS
a.
b.
c.

Uji in vitro mutagenisitas

Uji in vivo karsinogenisitas pd hewan coba
Uji teratogenisitas pd hewan coba

37

Uji in vitro karsinogen genotoksik

Bakteri wahana penting menguji
mutagenisitas krn kecepatan replikasi tinggi.
Ames test , mengukur kecepatan mutasi
balik (dari mutan ke bentuk wild-type) pada
kultur Salmonella typhimurium.
Secara normal, wild type dpt tumbuh pd media
tanpa as amino, krn dpt mensintesis as amino
sendiri.

38

Mutan tdk dpt mensintesis histidin.

Uji mutan + medium sedikit histidin + obat yg
diuji setelah beberapa replikasi histidin habis
hanya sel yg berlanjut bereplikasi yg
mengalami mutasi balik ke wild type.
Jumlah koloni ukuran kecepatan mutasi.
Karsinogen primer mutasi, bekerja scr
lansgsung pd DNA bakteri.

39

Sebagian besar karsinogen metabolit reaktif,

shg membutuhkan enzim.

Ekstrak hati tikus yg telah diberi perlakuan

Phenobarbital (enzyme inducer) sering
digunakan utk uji ini.

40

Uji in vivo utk karsinogenisitas

Perlu waktu lama bulan - tahun, krn berjalan

sangat lambat

Pada pria, obat beresiko kanker sangat kecil,

sebagian besar bekerja langsung pd DNA
adalah sitotoksik dan imunosupresif.

41

Beberapa obat yg positif karsinogenik tetapi

digunakan utk terapi seperti :
o Pyrimethamine (obat antimalaria)
mutagenik pd konsentrasi tinggi dan uji
karsinogenik pd mencit strain-A positif 3 kali
lipat tumor paru.
o Methoxsalen (psoralen yg digunakan
bersama ultra violet utk terapi px kulit)
mutagen dan karsinogen.
42

TERATOGENESIS DAN OBAT

YANG MENGINDUKSI
KERUSAKAN FOETUS
Teratogenesis kelainan bentuk structural

selama perkembangan foetus

K = teratogenik pd manusia dan hewan
S = suspected teratogenik pd manusia dan
hewan
43

Mekanisme Teratogenesis
Perkembangan foetus mamalia, tiga tahap :

o
o
o

Formasi blatosit
Organogenesis
Histogenesis maturasi

44

Tahap
Formasi
blastosit

Periode (d)
0 - 16

Proses seluler
Cell division

Agen
Cytotoxic
drugs

-Division

Organogenesis

17 60

-Migration
-Differentiation

Teratogen

-Death
-Division

Histogenesis
dan maturasi

> 60

-Migration
-Differentiation
-Death

Alkohol,
nikotin,
antitiroid,
steroid

45

Uji teratogenisitas
Uji teratogenisitas pd manusia

problem sulit.
Studi wkt bertahun-tahun & biaya besar
Hasil perkiraan, dari pada kesimpulan.
Uji in vivo biasanya hewan coba spt mencit /
tikus.
Meskipun hasil blm tentu identik pd manusia
merekomendasikan obat baru pd wanita hamil.
46

Agent

Effect

Terrato

Thalidomide

Phocomelia, cacat jantung,

atresia usus

Penicillamine

Kulit mengelupas

Warfarin

Saddle nose, pertumbuhan

lambat, cacat kaki, mata dan
CNS

Katarak congenital, palatum

Corticosteroid
berongga
47

Androgen

Maskulinisasi pada wanita

Oestrogen

Atropi testis pada pria

Stilboestrol

Kanker servik atau vagina

Antikonvulsan
Phenytoin

Sumbing, palatum berongga,

microcephaly, retardasi mental

Valproate

Cacat pd tabung syaraf /

neural tube (spt spina bifida)

Carbamazepine Retardasi kepala foetus

S
48

Aminoglycoside Kerusaka syaraf cranial ke-8

Tetracycline

Tulang dan gigi berwarna,

enamel gigi tipis,
pertumbuhan tulang
terhambat

Retinoid

hydrocephalus

ACEi

Oligohidramnion, gagal ginjal

Cytotoxic drugs
(spt folate
antagonis)

Hydrocephalus, palatum
berongga, cacat rongga
syaraf

49

Thalidomide

Diperkenalkan th 1957 sebagai sedatif-hipnotik.

dosis klinik 3-6 minggu kehamilan 100%
teratogenik.
Th 1961 terjadi insiden phocomelia (tidak
berkembangnya tulang-tulang panjang pd
tangan & kaki)
Mekanisme teratogeniknya belum diketahui dg
pasti.
Akhir th 1961 obat ditarik dari peredaran.
50

Obat-obat sitotoksik

Alkylating agents spt chlorambucil &

cyclophosphamide (anticancer dan
imunosupresan) dan antimetabolit; purin analog
spt azathioprene & mercaptopurine (anticancer
dan imunosupresan) dpt menyebabkan
malformasi ketika diberikan pd kehamilan dini,
tetapi lebih sering menyebabkan abortus
Antimetabolit; folate antagonis spt methotrexate
(anticancer) lebih sering menyebabkan
malformasi.
51

Retinoid
Etretinate (derivat vitamin A) utk terapi
psoariasi dan px kulit lain menyebabkan
skeletal deformities serius pd foetus.
Wanita disarankan utk tdk hami selama 2 tahun
setalah terapi, krn tjd akumulasi pd lemak
subkutan dan eliminasinya sangat lambat.
Acitretin metabolit aktif etretinate sama
teratogenik, tetapi eliminasinya lebih cepat.

52

Logam berat
Timah hitam, cadmium, dan merkuri
malformasi foetus.
Px Minamata methylmercuri (dlm ikan),
biasanya sbg fungisida pd pertanian. Efek
perkembangan otak, retardasi mental, dan
sering microcephaly.
Merkuri dan logan berat lain inaktivasi
sejumlah enzim melalui ikt kovalen dg sulfhidril
dan juga gugus lain

53

Obat antikonvulsan
Phenytoin palatum berongga, sumbing
Valproate cacat tabung syaraf
Carbamazepine malformasi uretra pria

54

Warfarin
Nasal hipoplasia
Abnormalitas CNS
Pada trisemester terakhir perdarahan
intrakranial

55

Antiemetik
Sebagian besar pd hewan coba teratogenik
Pada manusia belum jelas
Hindari penggunaan pada wanita hamil

56

ALERGI OBAT
Sebagian besar obat mempunyai BM rendah
tidak imunogenik
Obat atau metabolitnya + protein konjugat
stabil (imunogenik)

57

Kriteria utama yg dianggap sbg tipe respon imun :

Reaksi terjadi pd wkt berbeda dari wkt utk
menghasilkan efek farmakodinamik spt ; onset yg
tertunda, terjadi beberapa hari setelah pemberian obat
atau terjadi setelah diberikan dosis berulang.
Sensitisasi dan atau akibat reaksi alergi mungkin tjd
dg dosis terlalu kecil utk menghasilkan efek
farmakodinamik.
Reaksi sesuai dg salah satu sindroma klinik yg terkait
dg reaksi elergi-hipersensitifitas dan hal ini tdk terkait
dg efek farmakodinamik obat.

58

Secara keseluruhan reaksi alergi obat 2 25%.

Manisfestasi umum bentol-bentol
Reaksi yg serius anafilaksis, haemolisis, dan
depresi sumsum tulang.
Kematian akibat reaksi alergi obat 1 : 10.000
Penicillins anafilaksis 1 : 50.000

59

Mekanisme imunologi
Pembentukan konjugat imunogenik antara
mulekul kecil (obat atau metabolit reaktif) dg
protein endogen memerlukan ikatan kovalen.
Metabolit reakti dpt dihasilkan selama oksidasi
obat atau photosensitisasi dlm kulit.
Metabolit penicillin spt benzylpenicillenic acid
juga berikatan dg protein membentuk
imunogen.

60

Obat dpt menghasilkan alergi tipe

(Klasifikasi Gell & Coombs):
Type I (immediate or anaphylactic
hypersensitifity),
o Type II (antibody-dependent cytotoxic
hypersensitifity),
o Type III (complex-mediated hypersensitifity)
dan
o Type IV (cell-mediated hypersensitifity).
o

61

Anaphylactic shock
Hipersensitifitas tipe I
akibat histamin dan mediator lain
klinis : urtikari, bengkak, bronkokontriksi dan

hipotensi
penicillin 75% of anaphylactic deaths.
Obat lain yg menyebabkan anafilaktik : Enzim
(streptokinase, asparaginase), hormon (ACTH,
insulin, heparin), dextrans, radiological contrast
agents, vaksin, anestesi local, chlorhexidine.
62

 Terapi adrenalin, corticosteroid dan

antihistamin.
Skin test intradermal anaphylactic
hypersensitifity
Penggunaan penicilloylpolylysine sebagai skin
test reagents dpt memperbaiki penggunaan
penisilin itu sendiri krn tdk perlu konjugat shg
menurunkan hasil negatif palsu.
Tipe I hipersensitifitas yg lain adalah
bronkospasmus dan urtikaria.
63

Reaksi hematologi
dpt merupakan hipersensitifitas tipe II, III dan
IV.
Termasuk tipe II : ikatan antigen-antibodi yg
mengaktifkan komplemen yg mengakibatkan
sel lisis atau diserang oleh limfosit K atau
difagosit oleh leukosit
Anemia hemolitik sulfonamide, methyldopa
(antihipertensi) < 1%.

64

Agranulositosis (complete absent of neutrophils)

:
klinis; ulserasi mulut, radang tengorokan hebat
atau infeksi lain.
o Serum pasien menyebabkan kematian leukosit.
o Antinodi antileukosit biasanya terdeteksi scr
imunologi
o NSAIDs (phenylbutazone), Carbimazole dan
Clozapine (often). Sulfonamid, thiazide dan
oralhypoglycaemic drugs (rare).
o

65

Trombositopenia (penurunan jml platelet)

quinine, heparin dan tiazide.
Anemia aplastik (agranulositosis &
trombositopenia) kloramfenikol

66

Allergic liver damage

Sebagian besar obat menyebabkan kerusakan hepar
efek toksik obat atau metabolit
Kadang kala melibatkan reaksi hipersensitifitas, spt
halothane nekrosis hepatic. Trifluoroacetyl chloride
(metabolit reaktif halothane) berikatan dg makro
mulekul membentuk imunogen.
Destruksi sell merupakan reaksi hipersensitifitas tipe II
krn melibatkan sel T pembunuh.

67

 Destruksi sell merupakan reaksi

hipersensitifitas tipe II krn melibatkan sel T

pembunuh.
Jika antigen-antibodi kompleks dihasilkan oleh
sel yg rusak reaksi hipersensitifitas tipe III.
Enflurane kerusakan sel hepar dimediasi oleh
antibody.

68

Reaksi hipersensitifitas lain

Manifestasi reaksi hipersensitifitas tipe IV

sangat bervariasi mulai skin rashes sampai

penyakit autoimun.
Skin rashes dpt dimediasi oleh antibody, tetapi
biasanya cell-mediated.
Hydralazine dan procainamide penyakit
autoimun Systemic Lupus Erythematosus
(SLE).
69

SLE gangguan multisistem, kerusakan imunologis

pada organ dan jaringan spt. jar ikat, kulit, paru, CNS,
dan ginjal.
Antibodi mengarah pd kompenen sendiri (self
component) dinamakan an autoimmune thunderstorm.
Antibodi bereaksi dg beberapa mulekul spt
phosphodiester dari DNA, RNA dan phospholipids.
Imunogen biasanya dihasilkan dari metabolit reaktif
obat yg berikatan dg material inti.
Klinis biasanya menghilang ketika obat dihentikan.

70

TERIMAKASIH
MATUR SUKSMA
MATUR NUWUN

71