Metabolisme (biotransformasi) adalah suatu proses kimia di mana suatu obat diubah didalam

tubuh menjadi suatu metabolitnya. Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada
jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh
yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-
enzim metabolisme dibanding organ lain. setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh
saluran cerna, masuk ke peredaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. aliran
darah yang membawa obat atas senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-
lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan
melalui urin. ( Siswandono, Soekardjo, Bambang.2000.Kimia Medisinal, hal 65)
Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar
(larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif
umumnya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau
menjadi toksik.
(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)
Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal ini
berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim
yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus oleh molekul obat dan tercapainya
kecepatan biotransformasi yang konstan. Sebagai contoh dapat dikemukakan natrium salisilat
dan etanol bila diberikan dengan dosis yang melebihi 5000mg dan 20g, pada grafik konsentrasi-
waktu dari etanol. Kecepatan biotransformasi konstan ini tampak dari turunnya secara konstan
pula dari konsentrasinya dalam darah.
Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal ini
berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim
yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus oleh molekul obat dan tercapainya
kecepatan biotransformasi yang konstan. Sebagai contoh dapat dikemukakan natrium salisilat
dan etanol bila diberikan dengan dosis yang melebihi 5000mg dan 20g, pada grafik konsentrasi-
waktu dari etanol. Kecepatan biotransformasi konstan ini tampak dari turunnya secara konstan
pula dari konsentrasinya dalam darah.

faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat, antara lain:

1. Faktor genetik atau keturunan
 perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem
kehidupan. hal ini menunjukan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap
adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.
2. Perbedaan spesies dan galur
Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur
kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar
pada reaksi metabolismenya. pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap
metabolisme obat sudah banyak dilakukan, yaitu pada tipe reaksi metabolic atau perbedaan
kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.
3. Perbedaan jenis kelamin
Pada beberapa spesies binatang menunjukan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan
metablisme obat. banyak obat dimetabolisis dengan kecepatan yang sama baik pada tikus betina
maupun tikus jantan. tikus betina dewasa ternyata memetabolisis beberapa obat dengan
kecepatan yang lebih rendah. Pada manusia baru sedikit yang diketahui tentang adanya pengaruh
perbedaan jenis kelamin terhadpa proses metabolisme obat.
4. Perbedaan umur
Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang
diperlukan untuk memetabolisis obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.
5. Penghambatan enzim metabolisme
kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang
menghambat kerja enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang
masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan k efek samping dan toksisitas.
6. Induksi Enzim Metabolisme
Kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa dapat
meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan memperpendek masa kerja obat. Hal ini
disebabkan senyawa tersebut dapat meningkatkan aktivitas atau jumlah enzim metabolisme dan
bukan karena perubahan permeabilitas mikrosom atau oleh adanya reaksi penghambatan.
peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim
mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga
efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. induksi enzim juga
 mempengaruhi tosisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan
pembentukan metabolit reaktif.
7. Faktor Lain
faktor lain yang dapat mempengaruhi metabolisme obat adalah diet makanan, keadaan kurang
gizi, gangguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma,
distribusi obat dalam jaringan dan kedaan patologis hati.

B. Klasifikasi Metabolisme Obat

Reaksi metabolisme obat terbagi menjadi 2 fase, yaitu fase 1 merupakan reaksi
fungsinalisasi yaitu gugus polar baru dimasukan atau dibentuk melalui reaksi oksidasi, reduksi,
hidrolisis. beberapa metabolit reaksi fase I bisa mempunyai aktifitas yang sama atau berbeda
dengan senyawa induk. Reaksi fase 2 menggabungkan solubilyzing moeities ( asam glukoronat,
asam amino atau asam sulfat) pada obat asli (jika punya gugus polar) atau pada metabolit fase 1
metabolisme fase 1 bisa terjadi sebelum atau setelah fase 2. Reaksi fase II umumnya melibatkan
penggabungan ( konjugasi) molekul endogen polar kecil pada obat atau metabolit fase I, yaitu
metabolit larut air yang siap di ekskresi via urin dan empedu. kojugat umum meliputi asam
klugoronat, sulfat dan asam amino. Metabolit I fase bisa diekskresikan tanpa mengalami reaksi
metabolisme fase 2.
Secara umum fase biotransformasi fase I dan fase II adalah inaktivasi dan detoksifikasi
xenobiotik. Metabolisme juga bisa menghasilkan metabolit toksik umumnya berasal dari
xenobiotik nonterapeutik ( polutan, bahan kimia).
Reaksi konjugasi biasanya terjadi terhadap gugus nukleofil pada obat seperti alkohol, asam
karboksilat, amina ( termasuk amin heterosiklik dan tiol). Jika gugus ini tidak ada pada sebuah
obat biasanya obat tersebut mengalami reaksi fase 1 telebih dahulu. gugus pengkonjugasi
merupakan molekul endogen yang mulanya diaktivasi dalam bentuk koenzim untuk ditransfer ke
obat. gugus tersebut adalah OH, COOH, NH2, SH.

Secara umum reaksi yang termasuk kedalam reaksi metabolisme fase 1 adalah:
1. Oksidasi
2. reduksi
3. Hidrolisi
 Sedangkan reaksi metabolisme fase 2 adalah:
1. glukoronidasi
2. sulfasi
3. glutation
4. hidrolisis epoksida
5. asetilasi
6. metilasi
7. esterase/amides
8. konjugasi asam amino

Dalam paper ini akan dijelaskan secara mendalam mengenai konjugasi glutation.
Glutation (GSH) merupakan tripeptida yang ditemukan di hampir semua jaringan mamalia.
Konjugasi GSH terjadi sitoplasma, terutama di sel hati dan ginjal dimana kadar GSH 5-10mM.
Glutation mempunyai gugus thiol nukleofil poten Fungsi utama konjugasi GSH utk meredam
senyawa eletrofil berbahaya, baik xenobiotik maupun metabolitnya.

Untuk bereaksi dengan glutation, senyawa elektrofil dapat dapat melalui salah satu dari
dua meknisme umum sebagai berikut :
1. Pemindahan nukleofil pada atom C atau heteroatom lain yang kekurangan elektron
2. Adisi nukleofil pada ikatan rangkap yang kekurangan elektron
Konjugasi dimediasi glutation transferase (GST), tp konjugasi pada elektrofil yg lebih
reaktif bisa terjadi secara nonenzimatis. Konjugasi GSH berbeda dari reaksi fase II umumnya
 karena subjeknya adalah elektrofil (bukan nukleofil). Elektrofil yg bisa berkonjugasi dgn GSH
adalah gugus yang bisa mengalami tipe reaksi berikut:
- SN2 (alkil halida, epoksida) dan SNAr (aril halida)
- asilasi (anhidrida, ester sulfonat)
- adisi Michael (sistem ,-tak jenuh)
- reduksi (disulfida, radikal)
Konjugat GSH jarang diekskresikan via urin, tp mengalami bitransformasi lebih lanjut
(fase III konjugasi N-asetilsistenin atau konjugasi asam merkapturat)

C. Golongan-golongan GST
 GSTs ditemukan pada manusia dalam beberapa tingkatan kelas. golongan-golongan ini
mengandung beberapa subfamili sekitar 90 % keadaan rangkaian homologi. enzim-enzim ini
bersifat polimorphic. Adapun golongan-golongan GST, yaitu:
1. GST Alpha
GST 1-1 memiliki peranan yang penting yang mewakili golongan A. Enzim ini ditemukan hanya
pada beberapa jaringan tubuh, meliputi ginjal, pencernaan, paru-paru, hati dan testis. Penemuan
GST 1-1 di dalam darah secara jelas menunjukan tanda kerusakan hati dan ini merupakan marker
yang lebih sensitif untuk memonitoring kemajuan toksisitas hati.
2. GST Mu
mewakili golongan Mu GSTM1-1 mempunyai aktif site lebih terbuka dan lebih lebar dari pada
alpha GSTs dan enzim ini mengandung ikatan pemotong yang lebih tinggi daripada jenis GST p.
enzim ini ditemukan dalam hati, otak, testis, ginjal dan paru-paru dan akan mengoksidasi
sebagian besar agen elektrofilik, seperti aflatoxin B1-epoxide.

3. GST golongan Pi
GSTP1-1 tersebarluas, kecuali untuk hati, tetapi biasanya secara khusus berada dalam sel tumor.
enzim ini akan memproses berbagai jenis agen toksikologi yang berbahaya dan juga spesies
endogenous yang meliputi CDNB, acrolein, adenin, proprenal, benzil isothiocyanat dan 4-
vynilpyridin.
4. GST golongan Theta
enzim ini berbeda dari GSTs lainnya enzim ini tidak menggunakan residue tirosin untuk
mengkatalisis reaksi antara substrat dan GSH. Serin menyempurnakan aktivitas pada isoform
GST-T dan hal ini memungkinkan tempat tersebut mampu menyusun beberapa struktur yang
membantu pada proses katalisis. GST ini bekerjasama dengan lingkungan metabolisme dan sisa-
sisa bahan karsinogen., meliputi planar polisiklik, aromatik hidrokarbon, halomethan,
dihalometan dan etilen oksida. menariknya GST-T dalam eritrosit identik dengan GST-T yang
ada di hati.
5. GST golongan Omega
 enzim ini memproses CDNB, para-nitophenyl asetat dan terutama ditemukan pada kebanyakan
jaringan. isoform ini digagas untuk bertanggungjawab untuk perbaikan protein. selain itu
isoform ini juga melibatkan pencenggahan apoptosis seluler dengan memblok ion kalsium
mobilisasi dari intraseluler store.

D. Obat yang Mengalami Reaksi Biotransformasi Konjugasi glutation

Obat-obat yang bersifat elektrofilik itu, di tubuh akan didetoksifikasi melalui konjugasi
dengan glutation (GSH) yang dikatalisis oleh enzim GST. Akibatnya, sebagian obat diserap oleh
bagian tubuh yang memerlukannya dan sebagian dibuang melalui urin atau faeces.

Jadi, bila seseorang minum obat-obatan yang toksik, obat itu akan dikurangi ketoksikannya.
Yaitu lewat konjugasi dengan satu senyawa dalam tubuh (glutation) yang dikatalisis
(dijembatani) oleh satu enzim tertentu (glutation S-transferase) untuk dikeluarkan melalui urin
(Sudibyo,2000).

Contoh Obat yang mengalami konjugasi Glutation :

1. Paracetamol
Parasetamol merupakan analgsesik bebas (over the counter) untuk orang dewasa dan
anak-anak yang paling populer digunakan.Obar ini benar-benar aman jika dikonsumsi sesuai
dosis yang direkomendasikan (untuk orang dewasa,biasanya tidak lebih dari delaran tablet 500
mg dalam waktu 24 jam).

Jika dikonsumsi melaui oral,paresatamol akan cepat diserap melalui saluran cerna,tetapi
hanya kurangdari 5% diekskresikan melalui ginjal tanpa mengalami perubahan.Sisanya akan
diangkut kedalam aliran darah menuju hati untuk dimetabolisme. Di hati sebagian Paracetamol
berikatan dengan sulfat dan glukuronida.Metabolisme utamanya meliputi senyawa sulfat yang
tidak aktif dan konjugat glukoronida yang dikeluarkan lewat ginjal.

Sedangkan sebagian lagi akan dioksidasi menjadi N-Asetil-p-benzoquinon Imina

(NAPQI),senyawa ini bersifat reaktif dan dapat mengakrilasi maklomolekul esensial (ex.Protein)
sehingga menjadi toksik. Senyawa toksik tersebut akan dikonjugasi dengan satu senyawa dalam
tubuh (glutation) yang dikatalisis (dijembatani) oleh satu enzim tertentu (glutation S-transferase)
menjadi asam merkapturat sehingga dapat dikeluarkan melalui ginjal.

2. Obat Sitotoksik
Obat sitotoksikik bersifat elektrofilik, umumnnya sebagian besar obat sitostatik (contoh;
adriamusin dan klorambusil) dimetabolisme melalui konjugasi dengan GSH yang dikatalisis oleh
GST .
Toksisitas obat kanker yang digunakan dalam terapi haruslah lebih toksik terhadap sel kanker
dibanding pada jaringan lain dan selektifitas semacam itu dapat ditingkatkan dengan
memperlambat proses detoksifikasiobat tersebut pada sel kanker . Pada kenyataanya penyakit
kanker justru sering menunjukkan aktivitas/ekspresi GST terutama dan yang berlebihan.
Akibatnya terjadilah penurunan efektivitas obat sitostatik tersebut. Namun demikian, bila obat
sitostatik tersebut diberikan bersama obat lain yang bersifat sebagai inhibitor GST yang selektif,
seperti kurkumin maka efektivitas obat sitostatik tersebut akan meningkat.( Yuniarti, N.
dkk.2005).

DAFTAR PUSTAKA
D.Coleman, Michael.2005.Human Drug Metabolism, An Introduction.USA: Wiley
P.Uetrect, Jack dan William Trager.2007.Drug Metabolism, Chemical and Enzimatic
Aspects.New York:Informa Healthcare
L. Patrick, Graham. 2009. An Introduction to Medicinal Chemsitry, Fourth Edition.New
York:Oxford University Press

METABOLISME XENABIOTIK
METABOLISME XENOBIOTIK

Metabolisme xenobiotik dibagi 2 fase

Fase Hidroksilasi dan Fase Konjugasi

Fase Hidroksilasi fase mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif

Fase konjugasi fase mereaksikan xenobiotik inaktik dengan zat kimia tertentu dalam
tubuh menjadi zat yang larut, sehingga mudah diekresi baik lewat empedu maupun urine

Fase Hidroksilasi fase mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif, oleh enzim Mono
oksidase atau Sitokrom P450

Enzim Sitokrom P450 terdapat banyak di Retikulum Endoplasma

Fungsi enzim ini adalah sebagai katalisator perubahan Hidrogen (H) pada xenobiotik
menjadi gugus Hidroksil (OH)

Reaksi Hidroksilasi oleh enzim Sitokrom P450 adalah sbb:

RH + O2 R-OH + H2O

Sitokrom P450 merupakan hemoprotein seperti Hemoglobin, banyak terdapat pada

membran retikulum endoplasma sel hati

Pada beberapa keadaan produk hidroksilasi bersifat mutagenik atau karsinogenik

Fase konjugasi fase mereaksikan xenobiotik inaktik dengan zat kimia tertentu dalam
tubuh menjadi zat yang larut, sehingga mudah diekskresi baik lewat empedu maupun
urine

Zat dalam tubuh yang biasa dipergunakan untuk proses konjugasi adalah: asam
glukoronat, sulfat, acetat, glutation atau asam amino tertentu
 Glukuronidasi: proses menkonjugasi xenobiotik dengan asam glukorunat, dengan enzim
glukuronil transferase

Xenobiotik yang mengalami glukorunidasi adalah: asetilaminofluoren (karsinogenik),

anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol dan senyawa steroid

Sulfasi: proses konjugasi xenobiotik dengan asam sulfat, dengan enzim sulfotransferase

Xenobiotik yang mengalami sulfasi adalah: alkohol, arilamina, fenol

Konjugasi dengan Glutation, yang terdiri dari tripeptida (glutamat, sistein, glisin) dan
biasa disingkat GSH, menggunakan enzim glutation S-transferase atau epoksid hidrolase

Xenobiotik yang berkonjugasi dengan GSH adalah xenobiotik elektrofilik (karsinogenik)

Metabolisme xenobiotik kadang disebut proses detoksifikasi, tetapi istilah ini tidak
semuanya benar, sebab tidak semua xenobiotik bersifat toksik

Respon metabolisme xenobiotik mencakup efek farmakologik, toksik, imunologik dan

karsinogenik

METABOLISME XENOBIOTIK OBAT

Pada metabolisme obat, pada obat yang sudah aktif metabolisme xenobiotik fase 1
berfungsi mengubah obat aktif menjadi inaktif, sedang paa obat yang belum aktif
metabolisme xenobiotik fase 1 berfungsi mengubah obat inaktif menjadi aktif

RESPON METABOLISME XENOBIOTIK

 Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan
menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh

Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena:

Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten merangsang pembentukan antibodi

dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan yang menyebakan timbulnya sel
kanker