FAKTOR FAKTOR YANG

MEMPENGARUHI METABOLISME
OBAT
Faktor faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara
lain :
Faktor

genetik atau keturunan

Perbedaan

spesies dan galur

Perbedaan

jenis kelamin

Perbedaan

umur dan penghambat enzim metabolisme

Induksi
Dan

enzim metabolisme

faktor lain.

Skema metabolisme obat (reaksi fasa 1 dan

2)

 Faktor genetik dan keturunan

Faktor genetik atau keturunan ikut berperan
terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme
obat.
Contoh :
- metabolisme isoniazid. suatu obat antituberkolosis,
terutama proses N-asetilasi. Pada orang jepang dan
eskimo lebih cepat dibandingkan metabolisme pada
orang eropa timur dan mesir
- Hidralazin, prokainamid dan depson juga
menunjukkan kecepatan asetilasi yang berbeda secara
genetik

 Perbedaan Spesies dan galur

Pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap
metabolisme obat sudah banyak dilakukan yaitu pada tipe reaksi
metabolit atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme
atau perbedaan kuantitatif.
Contoh :
a.Fenilasetat,

pada manusia terkonjugasi dengan glisin dan glutamin,

sedangkan pada kelici dan tkus terkojugasi pada glisin saja
b.Asam

benzoat, pada bebek diekskresikan sebgai asam orniturat,

sedangkan pada anjing diekskresikan sebagai asam hipurat
c.Amfetamin,

pada manusia, kelinci dan marmot mengalami deaminasi

oksidatif, sedangkan pada tikus mengalmi hidrosilasi aromatik
d.Fenol,

pada kucing terkonjugasi dengan asam sulfat, sedangakan pada

babi terkonjugasi dengan asam glukoronat, karena kucing mengandung
lebih sedikit enzim glukorail tranferase
e.Fenitoin,

pada manusia mengalami oksidasi aromatik menghasilkan

S(-)para-hidroksifenition, sedangkan pada anjing menghasilkan R(+)orto hidroksifenition.

 Perbedaan jenis kelamin

Studi efek hormon androgen, seperti testeron, pada sistem
mikrosom hati menunujukkan bahwa rangsangan enzim
oksidasi pada tikus jantan ternyata berhubungan dengan
aktivitas anabolik dan tidak berhubungan dengan efek
androgenik .
Pada manusia baru sedikit yang diketahui tentang adanya
pengaruh perbedaan jenis kelamin terhadap proses metabolit
obat.
Contoh :
- Nikotin dan asetosal dimetabolisis secara berbeda pada pria
dan wanita

 Perbedaan Umur
Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah
enzim enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk
memetabolisis obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka
terhadap obat.
Contoh :
a.Heksobarbital,

bila diberikan pada tikus yang baru lahir

dengan dosis 10mg/kg berat badan, menyebabkan tikus tertidur
selama 6 jam, sedang pemberian dengan dosis yang sama pada
tikus dewasa hanya menyebabkan tertidur kurang dari 5 menit
b.Tolbutamid,

pada bayi yang baru lahir mempunyai waktu paro

+ 40 jam, sedangkan pada orang dewasa + 8 jam
c.Kloramfenikol
d.Pemberian

pada bayi menimbulkan sidrom bayi kelabu

turunan salisilat, kloramfenikol dan klorpromazin

dapat menimbulkan neonatal hyperbilirubinemia.

 Penghambat enzim
metabolisme

Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama sama suatu

senyawa yang menghambat kerja enzim enzim metabolisme
dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang
masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek
samping dan toksisitas.
Contoh :
a.Dikumoral,

kloramfenikol, sulfonamida dan fenilbutazon, dapat

menghambat enzim enzim yang memetabolisis tolbutamid dan
klorpropazid sehingga menyebabkan kenaikan respos glikemi.
b.Dikumoral,

Kloramfenikol dan isoniazid, dapat mengahambat

enzim metabolisme dari fenitoin, sulfonamida, sikloresin dan
para amino dan meningkat pula tosisitasnya
c.Fenilbutazon,

secara stereoselektif dapat menghambat

metabolisme (S)-warfarin, sehingga meningkatkan aktivitas
antikoagulannya.

 Induksi enzim metabolisme

Peningktan aktivitas enzim metabolisme obat obat
tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses
metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam
plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa
kerjanya menjadi lebih singkat
Contoh :
a.Fenobarbital,

dapat meningkatkan enzim mikrosom

sehingga meningkatkan metabolisme warfarin dan
menurunkan efek antikoagulannya.
b.Rokok

mengandung polisiklik aromatik hidrokarbon,

seperti benzo(a)piren, yang dapat menginduksi enzim
mikrosom, yaitu sitokrom P-450 sehingga meningkatkan
oksidasi dari beberapa oabt teofilin, fenasetin, petozisin, dll.

c.

Fenobarbital, dapat meningkatkan kecepatan

metabolisme griseovulin, kumarin, fenitoin,
hidrokortison dll.

d.

Fenition, dapat meningkatkan kecepatan metabolisme

kortisol, nortriptilin dan oabt kotrasepsi oral

e.

Fenilbutazon, dapat meningkatkan kecepatan

metabolisme aminopirin dan kortisol.
Induksi enzim juga mempengaruhi tosisitas beberapa
obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan
pembetukan metabolit reaktif.

TEMPAT METABOLISME OBAT

OBAT

JALUR UMUM METABOLISME

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing
ada dua tahap yaitu :
REAKSI FASA
1

REAKSI FASA
2

REAKSI FASA
1

reaksi fasa 1 adalah memasukkan gugus fungsional tertentu

yang bersifat polar OH, COOH, NH2 dan SH ke struktur molekul
senyawa
Contoh : Oksidasi , reduksi, hidrolisis

REAKSI FASA
2

reaksi fasa 2 bertujuan mengikat gugus fungsional hasil

metabolit reaksi fasa 1 dengan senyawa endogen yang mudah
terionisasi dan bersifat polar
Contoh : Konjugasi, asetlasi, metilasi

PERANAN SITOKROM P-450

DALAM METABOLISME OBAT

Sitokrom P450 (Cyp P450) merupakan monooksigenase

mikrosomal utama dan terpenting (Mikrosom
merupakan vesicle kecil yang diperoleh bila jaringan
hati dihomogenkan atau reticulum endoplasma
diputuskan).

Cyp P450 terdiri dari isoenzim yang mengkatalisis

reaksi serupa pada substrat yang berbeda.

Cyp P450 terutama berada di hati, merupakan protein

heme yang bila direduksi atau dipapar dengan CO
memberikan serapan kuat pada 450 nm.

Reaksi Oksidasi

Oksidasi xenobiotik melibatkan pemutusan

reduktif oksigen (O2) molekular menghasilkan
transfer 1 atom O pada substrat, dan
menghasilkan 1 molekul H2O.

Proses ini membutuhkan 2 elektron yang

ditransfer melalui NADPH Cyp P450
reduktase.

Oksidasi oleh P450 yang utama :

1.

Hidroksilasi karbon alifatik jenuh.

2.

Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi (dekat dengan inti sp2 atau

sp)

3.

Epoksidasi alkena

4.

Hidroksilasi aromatik

5.

Oksigenasi-N

6.

Oksigenasi-S

1.1. Hidroksilasi karbon alifatik jenuh

Umumnya gugus alkil tak teraktivasi mengalami

oksidasi- (pada ujung gugus metil) atau oksidasi--1
(pada C penultimat)

oksidasi- umumnya hanya pada rantai panjang

oksidasi- dan --1 terjadi pada rantai yg lebih pendek

Untuk sistem siklik alifatis, hidroksilasi biasanya terjadi

pada C yang kurang terlindungi atau lebih teraktivasi

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

Umumnya terjadi pada benzilik, alilik atau

propinilik dan dengan keberadaan C sp3.
(Recall Kimia Organik: Reaktivitas C benzilik
dan alilik terhadap reaksi tertentu seperti
brominasi).

Hal ini dapat terjadi pada C di posisi- relatif

terhadap heteroatom (N, O, S)

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

Hidroksilasi- pada amina menghasilkan hidroksiamina yang segera terhidrolisa menjadi aldehid atau
keton.

Pada amina primer hasilnya adalah deaminasi

oksidatif.

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

Hidroksilasi- pada N tidak menghasilkan deaminasi

(kehilangan N) tapi bisa menghasilkan dealkilasi.

Dealkilasi sering terjadi bila gugus alkil yang terdealkilasi

adalah metil, dan aminanya tersier disebut juga Ndemetilasi oksidatif.

N-demetilasi Oksidatif juga bisa terjadi pada Nmetilamida.

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

Eter aromatik juga terhidroksilasi menjadi hemiasetal, yang

segera terhidrolisis menjadi fenol dan aldehid.

Dehalogenasi oksidatif terjadi pada senyawa alifatis terklorinasi

atau terbrominasi. Metabolisme melalui hidroksilasi-eliminasi
serupa menghasilkan HCl, HBr atau senyawa karbonil.

1.3. Epoksidasi alkena

Alkena dioksidasi oleh Cyp P450 menjadi

epoksida reaktif. Sayangnya metabolit reaktif
ini dapat berfungsi sebagai senyawa
pengalkilasi !

1.3. Epoksidasi alkena

Hepatokarsinogen aflatoksin B1, setelah

mengalami epoksidasi, metabolitnya terikat
secara kovalen pada DNA seluler (N-7 dari
residu guanin DNA)

1.4. Hidroksilasi Aromatik

Cincin aromatik biasanya dioksidasi menjadi

fenol, diikuti konjugasi kemudian diekskresi.

Hidroksilasi umumnya terjadi pada daerah

yang kurang terlindungi, biasanya pada posisi
para.

1.4. Hidroksilasi Aromatik

Obat dengan 2 cincin aromatik biasanya, hidroksilasi

terjadi pada cincin yang lebih kaya elektron.

(Cl merupakan deactivating pada Substitusi

Elektrofilik)

Obat dengan cincin aromatis miskin elektron tidak

mengalami hidroksilasi

Pergeseran-NIH

Selama hidroksilasi cincin aromatis, penataulangan

intramolekuler terjadi yang merupakan hasil mekanisme
oksidatif (via oxida arena).

Pertama kali ditemukan di National Institute of Health (NIH)

ketika mengidentifikasi metabolit utama dari 4-[ 3H]fenilalanin adalah 3-[3H]-para tirosin.

Pergeseran-NIH
Spesi Fe-oxo pada heme teraktivasi masuk ke dalam cincin aromatis menghasilkan intermediat
tetrahedral yang kemudian ditata ulang melalui epoksida atau keton menjadi fenol (cincin terhidroksilasi).

1.5. Oksigenasi N

Metabolisme senyawa mengandung atom N: kompleks.

Oksigenasi atom N diklasifikasikan berdasar kelas: amida, amina 3 o,

amina 2o dan amina 1o.

Amina basa (pKa 8-11) oleh Flavin-containing MonoOxygenase (FMO)

Senyawa N nonbasa (amida) oleh CyP450

Senyawa N dgn kebasaan intermediat (ex: amin aromatis) dioksigenasi

oleh kedua enzim. Tapi P450 tdk mengkatalisis reaksi oksigenasi-N yang
terjadi pada proton- (deaminasi oksidatif)

1.5. Oksigenasi N

FMO penting untuk oksigenasi xenobiotik (terutama heteroatom

N, S).

Satu atom O disatukan dari oksigen molekular ke dalam substrat.

Diduga hidroperoksida flavin merupakan intermediat dalam

proses ini. Mekanismenya melibatkan serangan nukleofilik oleh
substrat ke oksigen-distal dari hidroperoksida flavin .

Jadi substrat xenobiotik untuk FMO umumnya nukeofil (amina,

thiol,sulfida)

1.5. Oksigenasi N

Klas substrat untuk FMO

1.5. Oksigenasi N

Amin 3o umumnya dioksidasi menjadi oksida-N

walaupun reaksi sangat dipengaruhi efek sterik.

Jadi substrat utam adalah senyawa N,Ndimetilamino, N-metilaza (piperidin) dan

heterosiklik aromatik aza (piridin).

1.5. Oksigenasi N

1.5. Oksigenasi N

Amin 2o dan 1o umumnya dioksidasi-N menjadi hidoksilamin.

Intermediat untuk proses ini adalah oksida-N.

Amina 1o dapat mengalami oksidasi lebih lanjut menjadi senyawa oksim dan nitro.

Amin 2o umumnya dioksidasi menjadi hidoksilamin, tapi segera

mengalami oksidasi lebih lanjut menjadi nitron.
Contoh: metabolisme fenfluramin

Amina 1o

Amina 2o

Obat (xenobiotik) jarang mengalami jalur

metabolisme tunggal. Beberapa jalur
metabolisme dapat berkompetisi untuk mendetoksikasi dan memungkinkan ekskresi suatu
senyawa. Ex: N-benzilamfetamin & nikotin.

N-benzilamfetamin

Nikotin

1.5. Oksigenasi N

Amida mungkin dioksidasi-N menjadi hidoksilamida.

Pada amida aromatis (seperti halnya pada amina

aromatis 1o dan 2o), saat gugus hidroksil dimasukkan
menghasilkan spesi elektrofil yang memungkinkan
serangan nukleofilik oleh nukleofil selular.

1.5. Oksigenasi N
Ex: urethane dan N-asetilaminofluoren, keduanya sangat
karsinogen begitu dikonversi menjadi hidroksilamida.
Toksisitas fenasetin juga disebabkan metabolit hidroksilasi-N.

Ringkasan reaksi amina dan amida

Ringkasan reaksi amina dan amida

Ringkasan reaksi amina dan amida

1.5. Oksigenasi S

Ada 3 jalur biotransformasi senyawa dengan atom S:

S-dealkilasi oksidatif, Desulfurasi dan Oksidasi-S.

S-dealkilasi oksidatif bukan jalur utama, tapi bisa terjadi.

1.5. Oksigenasi S

Desulfurasi mengkonversi ikatan rangkap C=S menjadi

C=O

Oksidasi-S menjadi sulfoksida dikatalisis oleh FMO dan

P450.