FARMAKOKINETIKA

NON LINIER
 Perbedaan farmakokinetika linier
dan non linier

a. Farmakokinetika linier (tidak tergantung

dosis)

Perubahan konsentrasi obat dalam plasma

proporsional dengan dosis yang diberikan
Parameter farmakokinetika (F, Ka,Ke,Vd,Cl) obat
tidak akan berubah bila dosis yang berbeda atau
dosis ganda diberikan
Mengikuti kinetika orde pertama
 Perbedaan farmakokinetika linier
dan non linier

b. Farmakokinetika non linier

Proses ADME tergantung pada carrier atau enzim

Perubahan konsentrasi obat dalam plasma tidak
proporsional dengan dosis yang diberikan
Kinetika obat mengikuti orde nol dan orde satu
Terjadi perubahan parameter farmakokinetika
Perbandingan profil konsentrasi obat dalam plasma
berbanding dosis secara linier dan non linier
Perbedaan Orde 1 dan orde nol????
 Cara mendeteksi non linieritas

Penentuan konsentrasi steady

state pada dosis yang berbeda
 Perbedaan farmakokinetik linear &
nonlinear

Pada sebagian besar obat yang mengalami farmakokinetik linear saat dosis
meningkat, Cp ss akan meningkat secara proporsional (solid line).
Namun, pada beberapa kondisi peningkatan Cp ss tidak proporsional dan
melebihi peningkatan dosisnya karena proses penghilangan obat dari dalam
tubuh mengalami kejenuhan atau disebut fenomena kinetika Michaelis-
Menten (upper dashed line).
Penyebab farmakokinetika non linier

Penyebab :
a. Absorbsi
b. Distribusi
c. Metabolisme
d. Ekskresi
yang menyebabkan terbentuknya sistem
jenuh (penjenuhan)
 Penyebab farmakokinetika nonlinier
 Jenuh
Banyak dari proses absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi obat melibatkan
sistem enzim atau sistem yang diperantarai pembawa. Untuk beberapa obat yang
diberikan pada kadar terpeutik, salah satu dari proses tersebut dapat menjadi jenuh.
Contoh: penjenuhan ikatan protein plasma, penjenuhan sistem yang diperantarai
pembawa
 Perubahan patologis dalam absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat
Contoh: aminoglikosida dapat menyebabkan nefrotoksisitas renal, dengan demikian
mengubah ekskresi obat lewat ginjal.

(Shargel, 2012)
 Absorbsi

Kejenuhan transport pada saluran

cerna(dinding usus). Contoh: riboflavin,
asam askorbat
Kejenuhan metabolisme pada saluran
cerna (dinding usus dan hati). Contoh:
propanolol, hidralazin
Kelarutan yang kecil. Contoh :
griseofulvin
 Distribusi

Kejenuhan ikatan obat dengan

protein plasma. Contoh :
fenilbutazon, nafroxen
Kejenuhan pengikatan pada
jaringan. Contoh: tiopental,
fentanil
 Metabolisme

Kapasitas metabolisme yang

terbatas oleh enzim, Contoh:
fenitoin
Autoinduksi. Contoh:
fenobarbital, karbamazepin
 Ekskresi
Sekresi tubular aktif, Contoh : penisilin G
Reabsorbsi tubular aktif, Contoh : glukosa
dan vitamin larut air
Perubahan pH urin, Contoh : Asam
salisilat
Perubahan aliran urin
Nefrotoksisitas, Contoh : Aminoglikosida
 Ciri farmakokinetika non linier dengan
reaksi penjenuhan

Eliminasi tidak mengikuti orde kesatu

Waktu paruh obat lebih besar dengan
meningkatnya dosis
AUC tidak sebanding dengan jumlah
obat dalam aliran sistemik
Reaksi penjenuhan diakibatkan oleh
interaksi obat (induksi enzim dan
kompetisi enzim)
Penyebab Obat
Absorpsi
Riboflavin, gabapetin, L-dopa baclofen,
Kejenuhan transpor dalam dinding usus
ceftibutein
Metabolisme intestinal Salisilamid, propanolol
Obat dengan kelarutan kecil dalam saluran cerna,
Khlotothiazid, griseofulvin, danazol
tetapi dosis relatif tinggi
Kejenuhan gastrik atau peruraian dalam saluran
Penisilin G, omeprazol, saquinavir
cerna
Distribusi
Fenilbutazon, lidokain, asam salisilat, ceftriazon,
Kejenuhan ikatan protein plasma
diazoxid, fenitoin, warfarin, disopyramid
Ambila seluler Methisilin
Ikatan jaringan Imipramin
Transpor cairan serebrospinal Benzilpenisilin
Kejenuhan transpor ke dalam dan luar jaringan Methotrexat
Penyebab Obat

Eliminasi Ginjal

Sekresi aktif Rmezlocilin, asam para amino-hipurat

Reabsorpsi tubular Riboflavin, asam askorbat, cephapirin

Perubahan pH urine Asam salisilat, dekstroamfetamin

Metabolisme

Kejenuhan metabolisme Fenitoin, asam salisilat, teofilin asam valproat

Keterbatasan ko-faktor atau enzim Asetaminofe, alkohol

Induksi enzim Karbamazepin

Perubahan aliran darah hepatik Propanolol, verapamil

Penghambatan metabolisme Diazepam

Eksresi bilier

Sekresi bilier Iodipamida, sulfobromophalein natrium

Siklus enteropatik Simetidin, isotretinoin

(Shargel, 2012)
Persamaan Michaelis Menten
 Persamaan Michaelis Menten
Farmakokinetika non linier digambarkan dengan
persamaan Michaelis Menten :
Dc/dt : kecepatan penurunan konsentrasi obat
pada waktu tertentu = Ko = R
Vmax : kecepatan maksimum proses
Km: kostanta michaelis

 
𝐝𝐂 𝐕𝐦𝐚𝐱 . 𝐂
− =
𝐝𝐭 𝐊𝐦+𝐂
 Penentuan Ko atau R (dosis/hari)

 Ko
 atau R

Untuk obat yang diberikan secara oral

dengan dosis ganda
 
𝐅 𝐱 𝐃𝐨𝐬𝐢𝐬
𝐊𝐨 𝐚𝐭𝐚𝐮 𝐑=
𝐂𝐬𝐬
R vs R/Css
 Contoh Soal

Pria usia 18 tahun diberikan obat fenitoin untuk

profilaksis post-traumatic head injury seizure. Dosis
dan Css yang diperoleh adalah sbg berikut :

R Css R/Css
(mg/hari) (mg/L) (L/hari)
100 3,7

300 47
 Contoh soal

Pertanyaan :
a. Tentukan nilai Vmax dan Km
b. Tentukan Css pada dosis 200 mg/hari
 Penyelesaian

a. Menentukan V max dan Km :

 Buat persamaan regresi linier R (Sumbu

y) terhadap R/Css (Sumbu x)
 V max diperoleh dari intercept (a)
 Km diperoleh dari slope (b)
 R Css R/Css
(mg/hari) (mg/L) (L/hari)
100 3,7 27,03

300 47 6,38

Kurva Ko (mg/hari) VS
Ko/Css (L/hari)

300 -V max = a = 361,79 mg/L hari

f(x) = − 9.69 x + 361.79
R² = 1 -Km = b = 9,69 mg
200
Ko

100

0
5 10 15 20 25 30
Ko/Css
b. C ss jika dosis 200 mg/hari
 
Atau
Ko = Vmax . Css
Km + Css
200 = 361,79.Css
9,69 + Css
200 (9,69 + Css) = 361,79 Css
1938 + 200 Css = 361,79 Css
1938 = 161,79 Css
Css = 1938/161,79
Css = 11,98 mg/L
 Soal

Diketahui:
Dosis 420 mg/hari dan 394 mg/hari
Css = 20 mg/L dan 15 mg/L
Tentukan :
a. Ko/Css
b. Vmax
c. Km
d. Css pada dosis 250 mg/hari
 Ko Css Ko/Css
(mg/hari) (mg/L) (L/hari)
420 20 21,00

394 15 26,27

Kurva Ko (mg/hari) VS Ko/Css

(L/hari)
430
-V max = a = 523,61 mg/L hari
420
-Km = b = 4,93 mg
f(x) = − 4.93 x + 523.61
410 R² = 1
Ko

400

390

380
20 21 22 23 24 25 26 27
Ko/Css
C ss jika dosis 250 mg/hari
 

4,93
4,93
 Eliminasi obat dengan kapasitas terbatas dengan
model kompartemen satu, IV

 
𝐃𝐭 𝐊𝐦 𝐃𝐨
𝐃𝐨 − =𝐕𝐦 − 𝐥𝐧
𝐭 𝐭 𝐃𝐭

𝟏 𝐃
𝐕𝐦 [
( 𝐃𝐨 − 𝐃𝐭 ) +( 𝐊𝐦 . 𝐋𝐧
𝐃
 Contoh soal

Obat dieliminasi dengan kapasitas terbatas

dengan Km=100 mg, Vm= 50 mg/mL jam.
Jika dosis obat diberikan 400 mg secara IV,
tentukan waktu yang dibutuhkan untuk
eliminasi obat 50%. Tentukan juga bila obat
diberikan dengan dosis 320 mg.
 Jawaban

t = 1/Vm {( Do-Dt) + Km . Ln D0/Dt)}

Untuk dosis 400 mg

t = 1/50{ (400-200) + 100 ln 400/200}
t = 5, 39 jam

Untuk dosis 320 mg

t = 1/50{ (320-160) + 100 ln 320/160}
t = 4,59 jam
 Latihan 1

Obat dieliminasi dengan kapasitas terbatas

dengan Km=100 mg, Vm= 50 mg/mL jam.
Jika dosis obat diberikan 6 mg secara IV,
tentukan waktu yang dibutuhkan untuk
eliminasi obat 50%. Tentukan juga bila
diberikan dengan dosis 3 mg.
 Jawaban 1

t dosis 6 mg = 1,446 jam

t dosis 3 mg = 1,416 jam
 Latihan 2

Pria usia 18 tahun diberikan obat rifampicin

untuk tuberkulosis Dosis dan Css yang
diperoleh adalah sbg berikut

Dosis (mg) Css (mg/L) R/Css

450 16

600 75
 Latihan 2 (lanjutan)

Tentukan :
a. Nilai V max dan Km
b. Css pada dosis 300 mg/hari
 Ko Css Ko/Css
(mg/hari) (mg/L) (L/hari)

450 16 28,13
600 75 8,00

Kurva Ko (mg/hari) VS Ko/Css

(L/hari)
700
-V max = a = 659,61 mg/L hari
600
500
-Km = b = 7,45 L
f(x) = − 7.45 x + 659.61
400 R² = 1
Ko

300
200
100
0
5 10 15 20 25 30
Ko/Css
C ss jika dosis 300 mg/hari
 

300
7,45
7,45
TERIMA KASIH
 TUGAS FARMAKOKINETIKA

Tugas kelompok mencari materi mengenai aplikasi

farmakokinetika di bidang klinis disertai jurnal
penelitian aplikasi farmakokinetik klinik
1 kelompok terdiri dari max.5 orang
Di buat dalam bentuk powerpoint
Dikumpulkan 29 Desember 2019 ke email :
nityanurul@unper.ac.id
 Tugas Toksikologi

Tugas kelompok maksimal 5 orang

Cari bahasan mengenai manajemen intoksikasi
(menangani toksisitas obat ataupun makanan)
dalam bentuk poster
Poster dibuat semenarik mungkin dan mudah
dipahami serta dibaca
Dikumpulkan sebelum UAS toksikologi
 Tugas Farmakologi

Tugas kelompok dibagi menjadi 6 kelompok

Buatlah poster mengenai antibiotik yang pernah
dibahas dalam kelas
Poster dibuat semenarik mungkin dan mudah
dipahami serta dibaca
Dikumpulkan sebelum UAS