If you can't fly, then RUN.

If you can't run, then WALK.

If you can't walk, then CRAWL.
But whatever you do,
YOU HAVE TO KEEP MOVING.
Farmakokinetika non linear
➢ Kenaikkan dosis tidak menyebabkan penyimpangan dari
profil grafik

➢ parameter farmakokinetik obat [mis k, t ½ , Vd, Cl ]

➢ Tidak akan berubah bila dosisnya berbeda atau dosisnya

ganda.
 Farmakokinetik Non - linier
➢ Beberapa obat, kenaikan dosis dapat menyebabkan penyimpangan
dari profil farmakokinetik linier.

➢ Kenaikkan dosis akan menyebabkan penyimpangan dari profil grafik

• Adanya sistem enzim dan sistem yang diperantari pembawa dapat

berpengaruh pada proses ADME obat sehingga berperan dalam ketidak
linieran farmakokinetik obat tersebut

➢ akan berubah bila dosisnya berbeda atau dosisnya ganda.

➢ Biasa disebut Pharmacokinetic dose-dependent

• Jenuhnya sistem enzim yang terlibat dalam proses ADME

• Penjenuhan dari suatu sistem dapat disebabkan adanya zat pembawa

• Adanya perubahan patologik dalam absorpsi, distribusi dan eliminasi obat

(contoh aminoglikosida : toksisitas pada nefron ginjal)

• Berkaitan dengan absorpsi yang diakibatkan

• kelarutan obat yang rendah
• disolusi yang rendah dan atau kecepatan pelepasan sediaan obat yang
rendah
• menyebabkan perubahan pergerakan usus selama proses transit
• di dalam kasus absorpsi pasif yang disebabkan oleh kejenuhan
pembawa.
• Berkaitan dengan distribusi jaringan yang terjadi
apabila sistem jaringan, sistem traspor aktif menjadi
jenuh di dalam kompartemen jaringan sehingga
slope dari tetapan kecepatan di dalam model dua
kompartemen menjadi kecil.

• Ikatan protein yang dapat terjadi apabila

peningkatan ukuran dosis mengalami kejenuhan di
dalam tempat ikatan (binding site) atau disebabkan
karena tempat ikatan terbatas di dalam plasma
▪ Riboflavin: kejenuhan transpor dalam dinding usus
▪ Griseofulvin: obat secara komperatif tidak larut
▪ Propanolol, Salisilamida: Kejenuhan “first pass” metabolisme pada dinding usus dan hati
▪ Metoklopramida, Klorokuina: Efek farmakologik pada motilitas saluran cerna
▪ Golongan pensilin: Kejenuhan peruraian dalam lambung atau sal. Cerna
• Fenilbutazon, Salisilat: kejenuhan ikatan protein plasma / jaringan

• Metotreksat: Kejenuhan transport masuk dan keluar jaringan

• Penisilin G: Sekresi aktif Asam askorbat: Reasorpsi aktif

• Asam salisilat: Perubahan pH urine, kejenuhan ikatan protein plasma
• Aminoglikosida: Efek nefrotoksik pada dosis yang lebih tinggi
• Teofilina, Alkohol: Efek deuretik
• Fenitoin, Teofilina; Asam salisilat; Alkohol: Metabolisme kapasitas terbatas;
penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor, kejenuhan ekskresi bilier
• Karbamazepin: Induksi enzim
• Asetamonifen: Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi
• Fenilbutazon: Kejenuhan ikatan protein
• Profanolol: Perubahan aliran darah hepatic
• Diazepam: Penghabatan metabolit
 Parameter parameter
1. Waktu paro eliminasi (T½ eliminasi)
1. waktu paro akan meningkat dg kejenuhan suatu enzim, tapi pada
eliminasi waktu paru akan berkurang krn terjadi induksi oleh enzim
biotransformasi

2. AUC
AUC dibawah tdk proporsionl dg peningkatan dosis

3. Klirens (CL)

4. Kadar oba puncak dalam darah (C maxs)

5. Kadar obat dalam darah pada keadaan tunak ( Css)

 Faktor penyebab farmakokinetik non linier

1. Proses penjenuhan
❑ Transportrans membran terpasilitasi
❑ Reaksi enzimatis/metabolisme berkapasitas terbatas
(konjugasi glisin dari salisilat, kunjugasi sulfat dari
salisilamid)

2. Perubahan patologik dalam proses :

❑ Absorpsi
❑ Distribusi
❑ Metabolisme
❑ Eliminasi
 𝑑𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝
=
𝑑𝑡 𝐾𝑚+𝐶𝑝

• dC/ dt : kecepatan eliminasi

• C : Kadar obat dalam darah
• Vmaks : Kecepatan eliminasi maksimum
• Km : Tetapan Michaelis

Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :
Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :
Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :
 Cp >> Km Cp = K m Cp << Km
maka Km diabaikan Maka Cp diabaikan

𝑑𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝 𝑑𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝 𝑑𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝

- = - = - =
𝑑𝑡 𝐾𝑚+𝐶𝑝 𝑑𝑡 𝐾𝑚+𝐶𝑝 𝑑𝑡 𝐾𝑚+𝐶𝑝

𝑑𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝 𝑑𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝 𝑑𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝

- = - = - =
𝑑𝑡 𝐶𝑝 𝑑𝑡 𝐶𝑝+𝐶𝑝 𝑑𝑡 𝐾𝑚

𝑑𝐶𝑝 𝑉𝑚𝑎𝑥 . 𝐶𝑝
- 𝑑𝑡
= 2𝐶𝑝

𝒅𝑪𝒑 𝒅𝑪𝒑 𝑽𝒎𝒂𝒙 𝑑𝐶𝑝

- = Vm - = - = k ′ Cp
𝒅𝒕 𝒅𝒕 𝟐 𝑑𝑡
 Cp >> Km Cp << Km
maka Km diabaikan Maka Cp diabaikan

𝒅𝑪𝒑
- = Vm -
𝑑𝐶𝑝
= k ′ Cp
𝒅𝒕 𝑑𝑡

Reaksi Orde nol Reaksi Orde satu

Dengan menggunakan obat hipotetik , diketahui Vm=0,5 µg/ml,
Km = 0,1 µg/ml.
Berapa lamakah waktu yang diperlukan untuk menurunkan
konsentrasi obat dalam plasma dari 20 menjadi 12 µg/ml?
karena Cp (20 µg/ml) >> km (0,1 µg/ml) maka gunakan persamaan :

𝑑𝐶𝑝
- = Vm
𝑑𝑡

- d𝐶𝑝 = Vm . dt
𝒅𝑪𝒑 Δ𝑪𝒑 𝑪𝟐 −𝑪𝟏
dt = - t = t =
𝑽𝒎 𝑽𝒎 𝑽𝒎
 𝑪𝟐 −𝑪𝟏
t =
𝑽𝒎
𝟐𝟎 −𝟏𝟐
t =
𝟎.𝟓

t = 𝟏𝟔 𝒋𝒂𝒎
Apabila diketahui Vm=0,9 µg/ml dan Km= 0,8 µg/ml
Berapa lama waktu yang diperlukan untuk menurunkan
konsentrasi obat dari 0,05 menjadi 0,005 µg/ml
Karena Cp<< km maka berlaku persamaan reaksi orde ke satu :

𝑑𝐶𝑝
- = k ′ Cp 𝑉𝑚
𝑑𝑡 K = 𝐾𝑚
𝑑𝐶𝑝
- 𝑑𝐶𝑝
= k ′ dt

−𝑘𝑡 ln1 −𝑙𝑛2

Cp = Cp . 𝑒 t=
𝐾
 𝑉𝑚 ln1 −𝑙𝑛2
K = 𝐾𝑚 t =
𝐾

0,9 ln 0,05 − ln 0,005

K = 0,8 t =
1,1

K = 1,1
t = 2,09 jam
Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :
Suatu obat dieliminasi dari tubuh dengan farmakokinetik kapasitas
terbatas, mempunyai km = 100 mg dan Vm = 50 mg/jam.
a. Jika 400 mg obat diberikan kepada seorang penderita melalui
injeksi IV bolus, hitung waktu yang diperlukan untukeliminasi
obat 50%.
b. Jika dosis 320 mg obat diberikan melalui injeksi IV bolus,
hitung waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi 50% dosis.
 1 𝐷0
Rumus : t= ( 𝐷0 − 𝐷𝑡 + 𝐾𝑚 . 𝑙𝑛 )
𝑉𝑚 𝐷𝑡

𝐷𝑡 = 50% D0
D0 = 400
𝐷𝑡 = 200

1 400
Untuk dosis 400 mg , t = ( 400 − 200 + 10 . 𝑙𝑛 )
50 200

t = 5,39 jam

Untuk dosis 320 mg , t = 4,59 jam

Suatu obat dieliminasi dari tubuh dengan farmakokinetik kapasitas
terbatas, mempunyai km = 100 mg dan Vm = 50 mg/jam.
a. Jika 10 mg obat diberikan kepada seorang penderita melalui
injeksi IV bolus, hitung waktu yang diperlukan untuk eliminasi
obat 50%.
b. Jika dosis 5 mg obat diberikan melalui injeksi IV bolus, hitung
waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi 50% dosis.
Suatu obat dieliminasi dari tubuh dengan farmakokinetik kapasitas
terbatas, mempunyai km = 100 mg dan Vm = 50 mg/jam, mengapa
a. t yang diperlukan untuk eliminasi 50% obat dari dosis 400mg dan
320 mg adalah berbeda
b. t yang diperlukan untuk eliminasi 50% obat dari dosis 10 mg dan 5
mg adalah sama