BIOTRANFORMASI OBAT

1. Apaitumetabolisme?
Metabolisme obat adalah proses yang dapat menyebabkan terhentinya atau berubahnya
aktivitas biologi obat.Obat yang diekskresi lewat ginjal bersifat polar atau hidrofilik. kebanyakan
obat lipofilik. lipofilik sering terikat kuat ke protein plasma dan mungkin tidak mudah terfiltrasi
di glomerolus.
2. Dimanametabolismeterjadi?
Meskipunsetiapjaringanmemilikikemampuanuntukmemetabolisasiobat, tapihatiadalah organ
utamametabolismeobat. Jaringan lain yang memperlihatkanaktivitascukupbesar
mencakupsalurancerna, paru, kulit, ginjal, dan otak. Pada per-oral,
kebanyakanobatdiseraputuhdariusushaluslaluke vena mesentericaselanjutnyake vena porta
selanjutnyakehati, disebut first past metabolism. Beberapaobat yang diberikan per oral (mis.
klonazepam,Idorpromazin, siklosporin) lebihekstensifdimetabolisasi di ususdaripada di hati,
sementara yang lain (mis. midazolam) mengalamimetabolisme di usus yang signifikan (sekitar
50%). Karena itu,metabolisme di ususdapatberperandalamefek first-pass, dan orang
dengangangguanfungsihatimungkinsemakinmengandalkanmetabolismeusustersebutuntukmeng
eliminasi
obat.
3. Factor yang mempengaruhimetabolisme
-Genetic polymorfisme
-umur
-diet
-gender
-smoking
-efeketanol
-efekpenyakit

4. Tujuanmetabolismeobat :
- Mengubahobat yang nonpolar(larut lemak) menjadi polar (larut air) agar
dapatdiekskresikanmelaluiginjalatauempedu. (f.ui)
- Merubahobatakanmenjadiinaktif, kurangaktif, menjadilebihkuat/toksik, bisa juga
menjadilebihaktif(jikaasalnya prodrug)
-
5. Tempatterjadinyametabolisme
- Metabolismeterutamaterjadi di hati, yaitu di RE(mikrosom) dan sitosol.
- Metabolismeekstrahepatik :dindingusus, ginjal, paru, darah, otak, kulit, dan lumen
kolon(oleh flora usus)
- Metabolismeterjadi di pada titikabsorbsinyamenujukesirkulasi, dan pada saateliminasi di
ginjal.
- Hati :
 Obat-obatan yang dikonsumsi per oral(isoproterenol, meperidin, pentazosin,
morfin)
 Diserap oleh usushalus
 Dibawa oleh sisitem vena porta kehati
  Mengalamaimetabolisme di hati
- Usus :
 dimetabolisme di dalamusus
 Obat-obatan per oral :klonazepam, klorpromazin, dan siklosporin)
 Contoh :midalozam di metabolisme di usus 50%
- Lambung
 Contoh :penisilin
 Oleh enzimpencernaan(polipeptida : insulin)

6. ReaksiMetabolisme :
a. ReaksiFaseI :
Reaksifase I biasanyamengubahobatindukmenjadimetabolityang lebih polar
denganmemperkenalkanataumemunculkansuatugugusfungsional (-OH, -NH2, -SH).
Metabolit-metabolitiniseringinaktif, meskipun pada sebagiankasusaktivitashanyamengalami
modifikasiataubahkanmeningkat.
- Oksidasi, reduksi, dan hidrolisis.(F.UI)
 Dalam proses reduksi dan oksidasiiniberperanduaenzimmikrosom
:flavopreotein, NADPH-sitokrom p450 oksidoreduktase (POR) dan
enzimkeduasitokrom p450 yang berfungsisebagai terminal oksidase.
 Oksidasiobatmemerlukan p450, p450 reduktase,NADPH, dan oksigen molecular.
 P450 teroksidasi (Fe3+)
berikatandengansubstratobatuntukmembentuksuatukompleksbiner.
 NADPH memberikansatu electron flavoprotein p450 reduktase
 Mereduksikomplkes p450 tereduksi-obat.
 Electron keduadimasukkandari NADPH melalui p450 reduktase yang sama, yang
berfungsimereduksioksigen dan membentuksuatukomplek p450 substrat yang
“diaktifkan oleh oksigen”
 Kompleksiniakanmemindahkanoksigenaktifkesubstratobatuntukmembentukpro
dukteroksidasi.
- Obatmengalamireaksiberikutnyadengansuatusubstratgugus polar sepertigugushidroksil,
gugus amino, karboksil, sulfihidrilsehinggamembentuksuatukonjugat polar agar
dapatdiekskresikanmelaluiginjal.(farmakoui)
- Faseinimengubahobatindukmenjadimetabolit yang inaktif,
ataumengalamimodifikasi.(katzung)
- Jikasudahcukup polar untukdiekskresikanmelaluiginjaltanpamelaluifase II.
b. ReasiFaseII :
- Reaksikonjugasidengansubstrat endogen seperti :asamglukoronat, asamsulfat,
asamasetat, atauasam amino, yang hasilnyamenjadisangat polar dan
dengandemikianhampirselalutidakaktif.
c. Obatdapatmelalureaksifase I sajaataureaksifase II saja, ataureaksifase I diikutireaksifase II.
d. Reaksimetabolismeterpentingyaituoksidasi oleh enzyme cythochrome p450(CYP) yang
disebut enzyme monooksigenase) atauMFO(mixed-function oxidase) di dalam RE(mikrosom)
hati. Ada sekitar 50 jenisisoenzim CYP yang aktif pada manusia, tetapihanyabeberapa yang
pentinguntukmetabolismeobat.(70 % dari total CYP dalamhati)
- CYP3A4/5( 30 % dari total CYP dalamhati) : memetabolisme 50% obatuntukmanusia,
merupakanenzimmetabolismeterpenting. Isoenzim ii juga terdapat di epitelusushalus
(70% dariseluruh CYP di usushalus)
- CYP2D6(2-4 % daritotoal CYP di dalamhati) :merupakan CYP yang
pertamadikenaldengannamadebrisoquine hydroxylasememetabolisme 15-25% obat
- CYP2C (20 % dari total CYP dalamhati) : CYP2C8/9 dan CYP2C19. CYP2C8/9
memetabolisme 15% obat.
- CYP1A1/2 : (12-13%) : duludisebutcytochrome p448 memetabolisme 5% obat
- CYP2E1(6-7%) memetabolisme 2-3%obat.
e. RaksiFase II
- Glukoronidsimelaluienzim UDP-glukoroniltransferase (UGT) yang terutamaterjadi di
dalammikrosomhati, dan juga di jaringanekstahepatic(usushalus, gijal, paru, kulit)
- Reaksikonjugasilain :asetilasi, sulfasi, konjugasidenganglutation, (terjadi di dalamsitosol
- Metabolismeobattidakselamanyaamandapatmenyebabkandetoksifikasi dan
eiminasibahantersebutjika ko-substratdetoksifikasi endogen
habismakaakanmenimbulkantoksisitas organ dan karsinogenis.
- Salah satucontohnyaadalahasetaminofre, suatuobatantipiretik analgesic,
mengalamiglukoronidasi dan sulfatasimenjadikonjugat-konjugatnya yang
diekskresikansebanyak 95 %.
- Sedangan 5% nyajikaasupanasetaminophrenmelebihidosisnyajaluglukoronidasi dan
sulfatasimenjadijenuhlaluakanmembentukmetabolittoksikintarsel.