FARMAKOKINETIKA NON

LINIER
Dosen pengampu : apt. Ratna Dewi Isnaini, M. Farm
•Farmakokinetika linear:
•Menganggap parameter farmakokinetika obat tidak akan berubah bila dosis yang berbeda atau dosis
ganda diberikan
•> Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara proporsional.

•Farmakokinetika yang tergantung dosis (nonlinier):

•Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi
cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang
•Terjadi penyimpangan profil dari farmakokinetika linier pada dosis tunggal yang rendah dari obat yang
sama (karena kenaikan dosis beberapa obat atau pengobatan yang kronik)
•Perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat perubahan enzmatis pada proses absorpsi,
distribusi, atau eliminasi obat, yang menyebabkan terbentuknya sistem jenuh (penjenuhan)
(Shargel, 2012)
Perbandingan profil konsentrasi obat dalam plasma berbanding dosis secara linier
dan non linier
•Penyebab farmakokinetika nonlinier
 Jenuh
• Banyak dari proses absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi obat
melibatkan sistem enzim atau sistem yang diperantarai pembawa. Untuk
beberapa obat yang diberikan pada kadar terpeutik, salah satu dari
proses tersebut dapat menjadi jenuh.
• Contoh: penjenuhan ikatan protein plasma, penjenuhan sistem yang
diperantarai pembawa
 Perubahan patologis dalam absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat
• Contoh: aminoglikosida dapat menyebabkan nefrotoksisitas renal, dengan
demikian mengubah ekskresi obat lewat ginjal.
Karakteristik farmakokinetik nonlinier pada
obat dengan reaksi penjenuhan

 Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde satu T1/2

menjadi lebih besar dengan penaikan dosis AUC tidak
sebanding dengan jumlah obat dalam sistem sistemik Reaksi
penjenuhan dpat diakibatkan oleh interaksi dan induksi
enzim, kompetisi enzim) Komposisi metabolit dapat
dipengaruhi oleh perubahan dosis.
Ketidaklinearan terjadi adanya perbedaan kinetika
(terjadinya
karena kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat
yang tinggi terutama pada proses :
• Absorpsi
• Distribusi
• Metabolisme
• Eliminasi

(Shargel, 2012)
1. Kejenuhan pada proses absorbsi

• Obat yang diabsorpsi melalui sistem penghantaran mengalami

kejenuhan.
Contoh:
absorpsi amoxicilin akan menurun dengan peningkatan dosis.
-Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh
lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari
dosis 3000 mg.

(Rowland & Tozer, 1995)

2. Pada proses distribusi

Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein sehingga terjadi perubahan

fraksi obat yg tidak terikat dengan protein pada plasma.

Fu: Fraksi obat yg tidak terikat pada plasma

K : Afinitas konstan untuk terikat pada protein seperti albumin
P : Konsentrasi protein bebas (ygang tidak terikat)

(Rowland & Tozer, 1995)

• Konsentrasi obat sangat tinggi sehingga terjadi
kejenuhan pada bagian protein menyebabkan
protein menurun dan [ ]
bebas dosis. Hal meningkat
menyebabkan total
peningkatan [ ] fdalam
u ini dengan
plasma
proporsional
peningkatan dengan
sedikitpeningkatan
kurang dosis.
• fu tidak mempengaruhi laju [ ] obat yg tidak terikat
saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat
proporsional dengan peningkatan dosis tapi total [ ]
obat akan meningkat tidak proporsional.

(Rowland & Tozer, 1995)

3. Kejenuhan pada proses
first-pass metabolisme
 Obat-obatan rasio hepatic extraction yang
dengan tinggi, dosis akan menyebabkan
penjenuhan dalam metabolime oleh enzim,
peningkatan
sehingga menurunkan klirens instrinsik.
 Sehingga konsentrasi obat state akan
meningkat saat
secara tidak proporsional
steady dengan dosis yang
diberikan.
Contoh : alprenolol

(Rowland & Tozer, 1995)

 4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal

Renal Klirens = filtrasi + sekresi – reabsorpi

Kejenuhan dapat terjadi pada proses sekresi obat,

sehingga filtrasi meningkat dan makin lamanya
saat sekresi akan menimbulkan efek non linear
proses

(Rowland & Tozer, 1995)

Penyebab Obat
Absorpsi
Riboflavin, gabapetin, L-dopa baclofen,
Kejenuhan transpor dalam dinding usus
ceftibutein
Metabolisme intestinal Salisilamid, propanolol
Obat dengan kelarutan kecil dalam saluran
Khlotothiazid, griseofulvin, danazol
cerna, tetapi dosis relatif tinggi
Kejenuhan gastrik atau peruraian dalam
Penisilin G, omeprazol, saquinavir
saluran cerna
Distribusi
Fenilbutazon, lidokain, asam salisilat,
Kejenuhan ikatan protein plasma ceftriazon, diazoxid, fenitoin, warfarin,
disopyramid
Ambila seluler Methisilin
Ikatan jaringan Imipramin
Transpor cairan serebrospinal Benzilpenisilin
Kejenuhan transpor ke dalam dan luar
Methotrexat
jaringan
Penyebab Obat

Eliminasi Ginjal

Sekresi aktif Rmezlocilin, asam para amino-hipurat

Reabsorpsi tubular Riboflavin, asam askorbat, cephapirin

Perubahan pH urine Asam salisilat, dekstroamfetamin

Metabolisme
Kejenuhan metabolisme
Keterbatasan ko-faktor atau enzim
Fenitoin, asam salisilat, teofilin asam
valproat
Asetaminofe, alkohol

Induksi enzim Karbamazepin

Perubahan aliran darah hepatik Propanolol, verapamil

Penghambatan metabolisme Diazepam

Eksresi bilier

Sekresi bilier Iodipamida, sulfobromophalein natrium

Siklus enteropatik Simetidin, isotretinoin

(Shargel,
2012)
Bila dosis yang besar diberikan, diperoleh kurva dengan fase
eliminasi awal yang lambat, diikuti oleh eliminasi yang lebih
cepat pada konsentrasi dalam darah yang lebih rendah
(kurva A). Dengan dosisi obat yang lebih kecil teramati
kinetika orde 1, arena tidak terjadi kejenuhan kinetik (kurva
B). Jika data farmakokinetik hanya diperkirakan dari kadar
darag yang digambarkan oleh kurva B, maka pada kenaikan
dosis dua kali akan memberikan profil dalam darah yang
disajikan dalam kurva C, suatu perkiraan yang rendah dari
konsentrasi obat dan juga lama kerja obat

(Shargel, 2012)
Proses eliminasi enzimatis yang dapat
jenuh

(Shargel, 2012)
 Hubungan Vmax, KM dengan enzim

bergantung pada jumlah enzim yang terlibat dalam

Vmax
proses metabolisme. Induksi enzim meningkatkan
jumlah ketersediaan enzim sehingga akan
Vmax. Hal ini tidak mempengaruhi afinitas obat untuk bereaksi
meningkatkan
dengan enzim sehingga tidak mempengaruhi akan nilai KM .

KM merupakan karakteristik bagaimana enzim berinteraksi

dengan obat & tidak tergantung pada konsentrasi enzim.

Adanya inhibitor kompetitif terhadap enzim menyebabkan

laju metabolisme menjadi lebih lambat sehingga [ ] obat
meningkat sesuai dengan[ ] penghambat tanpa
mempengaruhi nilai Vmax.

(Rowland

&
-

(Shargel, 2012)
 Toksisitas Klinik Karena
Farmakokinetika Nonlinier
• Adanya farmakokinetika nonlinier atau tergantung dosis,
apakah karena kejenuhan proses absorpsi, metabolisme
lintas pertama, ikata, atau ekskresi renal, dapat mempunyai
konsekuensi
r klinik yang bermakna, Tetapi farmakokinetika
nonlinier tidak diperhatikan pada penelitian yang
menggunakan obat rentang dosis dekat pada pasien. Pada
kasus ini, estimasi obat dapat menghasilkan peningkatan
efek samping yang tidak sebanding, tetapi manfaat
terapeutik tidak mencukupi.
• Farmakokinetika nonlinier dapat terjadi di atas, dalam,
atau dibawah rentang terapeutik

(Shargel, 2012)
 Bioavailabilitas Obat yang Mengikuti
Farmakokinetika Nonlinier
• Bioavailabilitasnya sulit untuk diperkirakan secara
teliti. Obat-obat yang mengikuti farmakokinetika
linier mengikuti konsep superposisi, dimana tiap
dosis obat superimpose pada dosis sebelumnya.
Dengan adanya kejenuhan jalur untuk absorpsi,
distribusi atau eliminasi obat, bioavailabilitas
obat akan berubah pada dosis tunggal atau pada
dosis berikutnya (ganda).
• Contoh: klorothiazid

(Shargel, 2012)
Pada umumnya, jumlah bioavailabilitas diperkirakan dengan
menggunakan AUC. Jika absorpsi obat dalam saluran cerna
kapasitas terbatas, maka fraksi kecil obat diabsorpsi secara
sistemik saat konsentrasi obat dalam saluran cerna tinggi.
Suatu obat dengan jalur eliminasi jenuh juga mempunyai AUC
yang bergantung konsentrasi, yang dipengaruhi oleh KM dan
Vmax enzim yang terlibat dalam eliminasi obat. Pada CP
rendah, laju eliminasi adalah orde kesatu, begitu pula pada
awal absorpsi dari saluran cerna. Bila lebih banyak obat
diabsorpsi, baik dari dosis tunggal atau setelah dosis ganda,
konsentrasi obat sistemik meningkat ke tingkat kejenuhan
enzim yang terlibat dalam eliminasi obat. Klirens tubuh obat
berubah dan AUC meningkat tidak sebanding dengan
peningkatan dosis.

(Shargel, 2012)
 TUGAS 2

1. 2 Contoh perhitungan parameter farmakokinetik Non linier.

2. Jelaskan eliminasi enzim yang dapat jenuh
3. Jelaskan eliminasi obat farmakokinetika kapasitas terbatas.

buat kelompok 4-6 anggota / kelompok

buat dalam bentuk PPT
tugas di email ke ratnadewiisnaini@gmail.com (max minggu, 26 Nov
23)