ANTIKONVULSAN

Kelompok 8 :
Yana Irpiani 2605040
Dina Munarti 2605041
Melona Siska 2605042
Siska Fitria 2605043
Tia Mori 2605044
 ANTOKONVULSAN
1. PHENYTOIN

2. CARBAMAZEPINE

3. VALPROIC ACID

4. PHENOBARBITAL / PRIMIDONE

5. ETHOSUXIMIDE
Bauer, 2008 : 501
 1. PHENYTOIN
• Phenytoin merupakan senyawa hidantoin.
• Digunakan untuk pengobatan kejang.
• Antikovulsan yang efektif untuk pengobatan
kejang parsial
Tejadinya kejang:
• Depolarisasi yang berkepanjangan dari
nuronmenghambat potensial aksi yang berulang.
• Menghentikan penyebaran kejang yang abnormal
dari epilepsi mengurangi penyebaran aktivitas
kejang diseluruh otak.
Bauer, 2008 : 485
 AKTIVITAS PHENYTOIN
Mekanisme kerja pada sel
 Phenytoin berhubungan dengan
kemampuannya memperpanjang
inaktivitas tegangan ion natrium dan
penurunan kemampuan neuron untuk
penghantarkan tegangan pada frekuensi
tinggi.

Bauer, 2008 : 485

 Konsentrasi terapeutik dan
konsentrasi toksis
 Biasanya range terapeutik (terikat + tidak terikat)
konsentrasi phenytoin serum 10-20 µg/ml
 Phenytoin berikatan kuat dengan albumin (±90%)
 konsentrasi phenytoin tinggi.
 Range terapeutik untuk konsentrasi phenytoin
tidak terikat 1-2 μg/ml
 Farmakokinetik non linear

Bauer, 2008 : 485

 Farmakokinetik phenytoin
• Absorbsi
Konsentrasinya dalam darah dipengaruhi oleh
makanan, obat lain yang diminum, penyakit-penyakit
usus dan umur pasien.
absorbsi phenytoin tergantung cara pemberiannya.
Absorbsi didalam lambung sangat sedikit karena
phenytoin tidak larut dalam lambung yang bersifat
asam.
pemberian secara IM menyebabkan phenytoin
mengendap ditempat suntikan kira-kira 5 hari, dan
absorbsi berlangsung lambat dari pada pemberian oral.
Hal tersebut disebabkan kelarutan dalam air sedikit
sehingga terbentuk kristal phenytoin didalam otot
• Distribusi dan Metabolisme
1. pengikatan phenytoin oleh protein, terutama oleh
albumin plasma kira-kira 90%.
2. Volume distribusi pada pasien dengan ikatan
phenytoin dengan protein plasma normal
diperkirakakan 0,7 L/Kg untuk dewasa. Untuk
penderita obesitas volume distribusinya 30% atau
lebih dari pasien normal.
3. Biotransformasi terutama berlangsung dengan
cara hidroksilasi oleh enzim mikrosom hati.
Dimana hasil metabolitnya adalah derivat para
hidroksi phenil. Bila salah satu gugus phenil
telah mengalami oksidasi maka potensi
antikonvulsinya akan menghilang. Pada kadar
terapi peningkatan dosis akan meningkatkan
kadar phenytoin dalam serum.
Bauer, 2008 : 502
• Eksresi
sebagian besar dari hasil metabolik akan
dieksresikan melalui empedu, mengalami
reabsorbsi kembali dan dieksresikan melalui
ginjal didalam ginjal hasil metabolik akan
dikeluarkan sedangkan yang bentuk phenytoin
akan diabsorbsi kembali .
Parameter Farmakokinetik Klinis
phenytoin
• Fenitoin terutama dimetabolisme dihati (> 95%).
• Metabolisme hati ini
terutama melalui sistem enzim CYP2C9 dan CYP2C19.
• Sekitar 5% dari dosis fenitoin berada dalam urin.
• Volume distribusi penitoin yaitu (V = 0,7 L /
kg)(terpengaruh oleh metabolisme , ditentukan oleh
volume fisiologis darah dan jaringan & pekat obat
dalam darah dan jaringan)

Bauer, 2008 : 485,499

 BASIC CLINICAL MONITORING
RECOMENDED DOSE:
PARAMETERS
•Loading Dose (LD) = 15 – 20 mg/kg
•Maintanance Dose (MD):
Anak-anak :5 – 10 mg/kg/d
dewasa : 4 – 6 mg/kg/d

Bauer, 2008 : 506

 Pengaruh penyakit pada
farmakokinetika phenytoin
Gangguan hati menyebabkan :
• Ikatan obat dengan protein berkurang
• Pasien sirosis hati dan hepatitis menurunkan nilai kliren
phenytoin karena terjadi destruksi parenkim hati.
• Fraksi Obat bebas meningkat,sehingga vd besar, dan
kliren obat menjadi lambat
Luka bakar
• Hipermetabolik sehingga V max meningkat,tujuannya
untuk memperbaiki jaringan yang rusak,apabila tidak
terpenuhi maka akan terjadi hipoalbuminemia

Bauer, 2008 : 497, 498

Kehamilan
• malabsorpsi obat yang mengakibatkan
penurunan bioavailabilitas, meningkatkan
metabolisme fenitoin, dan ikatan protein
menurun karena konsentrasi albumin rendah
terutama pada trisemester ketiga (>26 minggu).
Pemantauan konsentrasi serum obat, termasuk
pengukuran terikat konsentrasi fenitoin jika
pasien hipoalbuminemia, diperlukan untuk
menghindari kejang dan membahayakan janin
yang belum lahir. Yang dikhawatirkan saat
pemberian fenitoin untuk pasien hamil adalah
pengembangan sindrom hydantoin janin oleh
bayi.

Bauer, 2008 :498

GANGGUAN GINJAL
• Fraksi obat bebas meningkat
• Hypoalbuminemia  ikatan protein
menurun
• Dialysis tidak dapat membersihkan
phenytoin
• Hyperbilirubinemia  fraksi obat bebas
meningkat

Bauer, 2008 :499

CARBAMAZEPINE
INTRODUCTION CARBAMAZEPINE
Karbamazepine merupakan turunan iminostilbene terkait
dengan antidepresan trisiklik yang digunakan dalam pengobatan
kejang tonik klonik (grand mal).

Jadi Karbamazepin digunakan untuk:

1. Profilaksis dalam terapi kronis epilepsi.
2. Kemudian untuk mengobati neuralgia.
3. Bipolar affective disorders.

Aktivitas anti kejang karbamazepin berhubungan dengan

kemampuannya untuk mengurangi transmisi dalam inti Ventralis
bagian dari thalamus, daerah otak. Selain itu, carbamazepine
menekan posttetanic potentia tion dan dapat mencegah
peningkatan adenosin monofosfat siklik (cAMP).

Bauer, 2008 :548

 KONSENTRASI TERAPEUTIK
KARBAMAZEPIN

Kisaran terapeutik untuk Karbamazepine adalah 4-

12 g/ml ketika obat digunakan untuk pengobatan
kejang.
Dalam penggunaan karbamazepin antara individu,
pengikatan protein plasmanya cukup barvariasi
karena obat terikat dengan albumin dan α1-asam
glikoprotein (AGP).
Pada pasien dengan konsentrasi normal pengikatan
protein plasma sebesar75-80% menghasilkan fraksi
bebas dari obat 20-25%. Bauer, 2008 :548
 Parameter Farmakokinetik Klinis
karbamazepin
Karbamazepine dimetabolisme dihati (> 99%) terutama
melalui sistem enzim CYP3A4 .
Konsentrasi serum karbamazepin dan adanya efek samping
obat harus sering dipantau terutama untuk pasien dengan
sirosis hati.
Rata-rata bioavailabilitas 85-90%
• INITIAL MAINTANANCE DOSE
– CHILDREN <6 years : 10-20 mg/kg/d
– CHILDREN <6-12 years : 200 mg/d
– ADULTS : 400 mg/d
• Dosis meningkat setiap 2- 3 minggu, tergantung pada efek
yang ditimbulkan Bauer, 2008 :551,555
 Farmakokinetik carbamazepin
1. ABSORBSI
• Absorbsi cukup baik
• Untuk suspensi dan tablet lepas lambat mencapai konsentrasi terapeutik
pada waktu 2-4 jam setelah digunakan.

2. DISTRIBUSI
• Bioavailabilitas 89% dibanding sedian suspensi dan pada dosis yang sama,
suspensi memberikan kadar puncak yang lebih tinggi.
• Terikat pada protein plasma 76%, dapat terakumulasi pada jaringan.

3. METABOLISME
• Metabolisme melalui hati oleh isienzim P450 3A4 menjadi metabolit 10,11
etoksi juga mempunyai efek antikonvulsan

Bauer, 2008 : 553

4. EKSKRESI
Waktu paruh eliminasi awalnya 25-65 jam dan
menurun menjadi 12-17 jam pada pemakaian
berulang .
Ekskresinya 72% melalui urin dan 28% melalui
feses. Merupakan metabolit terhidroksilasi
dan terkonjugasi hanya 3% yang tidak
berubah.
 FARMAKOKINETIKA PADA KEADAAN
TERTENTU
• SINGLE DOSE  Oral clearance (Cl/F) = 11 – 26 ml/h/kg
• MULTIPLE DOSE (autoinduction has take place) 
 oral clearance 50 – 100 mg/h/kg
 Half life = 5 -27 hr
• Children 6 – 12 years
 Oral clearance 50 – 200 mg/h/kg
 Half life 3 – 15 hr
• Vd using immediate release = 1 – 2L/kg

Bauer, 2008 :553

LIVER DYSFUNCTION
• Destruction liver parenchima >> reduce ammount CYP3A4
>> klirens menurun
• Vd lebih besar
• Ikatan protein menurun
• Fraksi obat bebas meningkat

OTHERS DISEASE STATE AND CONDITIONS

• lansia >> klirens menurun>> gunakan dosis awal rendah
• Semester 3 kehamilan >> klirens menurun
• Pada gangguan ginjal jangan menyesuaikan dosis karena
tidak dapat di dialisis
Bauer, 2008 :553
 3. VAPROIC ACID
Asam valproat adalah agen yang secara kimia berhubungan dengan asam
lemak bebas dan digunakan dalam pengobatan parsial umum dan kejang
myoclonik.
Dengan demikian, asam valproat memiliki spektrum luas dibandingkan
dengan obat antiepilepsi lain yang tersedia.
Asam valproik juga berguna sebagai agen untuk pengobatan dan
pencegahan migren.
Mekanisme kerja
meningkatkan konsentrasi neuroinhibitor GABA
• Kisaran terapeutik 50-100 mg / Ml.
Asam valproat sangat terikat dengan protein albumin sebesar 90-95%.

Bauer, 2008 :563

- Absorbsi
• Pemberian secara oral akan cepat diabsorbsi. Kadar maksimal akan
tercapai dalam waktu 1-3 jam dengan waktu paru 8-10 jam. Stabilitas
kadar dalam darah akan tercapai setelah 48 jam pemberian.
• Bioavailabilitas 90% -100%.
• Pemberian IV bioavailabilitasnya 100%
• Pemberian IM tidak dianjurkan .

- Distribusi
Voluma distribusi 0,16 L/kg dengan distribusi yang luas dibandingkan
dengan obat antieplepsi lainya sekitar 70-93% berikatan dengan protein
serum.

Murphy ,2005 : 335

- Metabolisme
• Biotransformasi terjadi dihati. Hasil metabolit aktifnya
yaitu 2-ene-valproic-acid dan 4-ene-valproic-acid
menimbulkan efek anti konvulsan .
- Eksresi
Sebagian besar akan dieksresikan melalui hati (95%)
tanpa mengalami metabolisme lintas pertama.
Eliminasi dari asam valproat berlangsung lebih singkat.
Pada bayi, antara 17-48 jam namun memasuki usia bayi
dan anak akan menurun yaitu 3-20 jam.

Bauer ,2008 : 567

 Parameter Farmakokinetik
Klinis
• Asam valproik terutama dimetabolisme di hati (> 95%). Metabolisme di
hati ini melalui enzim glucuronidation, β-oksidasi, dan α-hidroksilasi
Volume distribusi asam valproat (V = 0,15-0,2 L / kg) juga dipengaruhi
konsentrasi obat yang mengikat protein plasma dan ditentukan oleh
fisiologis, volume darah dan jaringan . Konsentrasi asam valproat
meningkat sehingga obat dalam darah meningkat menyebabkan
peningkatan volume
distribusi obat
Waktu paruh asam valproik selama 12-18 jam pada orang dewasa.
Pada Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis dapat mengurangi klirens
asam karena kerusakanparenkim hati.
Rata-rata waktu paruh
untuk asam valproik pada pasien dengan penyakit hati adalah 25 jam.

Bauer, 2008 :567-569

 Penyesuain dosis
Dosis yang direkomendasikan dokter
pemberian 7,5 mg / kg / hari untuk orang dewasa atau 10 mg
/ kg / hari untuk anak di bawah usia 12 tahun
Dosis monoterapi nya 15 mg / kg / hari untuk orang dewasa
atau 20 mg / kg / hari untuk anak di bawah
12 tahun menerima obat lain yang induser enzim.
induser, izin asam valproik untuk orang dewasa adalah 15-18
mL / jam / kg dan rentang waktu paruh dari
4 sampai 12 jam.
Demikian pula, jika anak-anak menerima terapi dengan obat
antiepilepsi lain yang
induser enzim, clearance 20-30 mL / jam / kg dan waktu
paruh adalah 4-6 jam. Bauer, 2008 :585-586
 Pengaruh penyakit terhadap
farmakokinetik
GANGGAUN HATI
• Dekstruksi parenkim hati  oleh enzim CYP2C9 &
CYP2C19 penurunan kliren
• Vd besar
• Ikatan protein berkurang
• Fraksi obat bebas meningkat
LUKA BAKAR DAN TRAUMA
• kecelakaan  hipermetabolisme  meningkatkan
Vmax
Bauer, 2008 :569
lansia
• Age related losses of liver parenchyma 
decreased ammount CYP2C9 & CYP2C19 
metabolisme beekurang  ikatan protein
berkurang, fraksi obat bebas meningkat

kehamilan
• Malabsorption of drug  bioavailability
bekurang  metabolism meningkat
ikatan protein berkurang
Bauer, 2008 :570, 571
 4. PHENOBARBITAL / PRIMIDONE
• Fenobarbital adalah barbiturat dan primidone
adalah deoxybarbiturate yang efektif dalam
pengobatan kejang tonik klonik dan parsial
umum.
• Mekanisme kerja
elevasi ambang kejang dengan berinteraksi
dengan γ-aminobutyric ACIDA (GABAA)
reseptor postsynaptic yang mempotensiasi
inhibisi sinaptik.

Bauer, 2008 :599

 Farmakokinetik phenobarbital
• Absorbsi dan distribusi
- Oral : 70-90%
- Ikatan protein 20-45%, ikatan proteinnya lebih
rendah pada neonatus.
- Pencapaian kadar puncak 1-6 jam
• Metabolisme dan eksresi
-metabolisme melalui hati secara konjugasi
glukoronida dan hidroksilasi (65-70%) dan di
ekrresikan di ginjal (30-35%).

Bauer , 2008 : 601

 PARAMETER KLINIK
Fenobarbital dieliminasi terutama oleh metabolisme
hati (65-70%) ke metabolit tidak aktif.
Sekitar 30-35% dari dosis fenobarbital berada dalam
bentuk yang tidak berubah dalam urin.
Ekskresi ginjal tidak berubah. Jika pH urin basa
meningkat klirens ginjal.
Fenobarbital terikat sekitar 50% pada protein
plasma.
Ketersediaan hayati fenobarbital oral pada manusia
mendekati 100%.
Bauer, 2008 :601
 PENYESUAIAN DOSIS
Penobarbital tersedia dalam tablet (15, 16, 30, 60, 100 mg),
kapsul (16 mg) dan injeksi (30 mg / mL, 60 mg / mL, 65 mg /
mL, dan 130 mg / mL
untuk penggunaan intravena atau intramuskular.
Dosis pemeliharaan khas untuk phenobarbital adalah 2,5-5
mg / kg / dewas ; untuk neonatus, 3-4,5 mg / kg / hari ;untuk
pasien anak-anak (umur <10 tahun),dan 1,5-2 mg / kg / hari
untuk lansia.
Untuk pengobatan akut status epileptikus,
dosis fenobarbital intravena 15-20 mg / kg digunakan.

Bauer, 2008 :601

 FARMAKOKINATIKA PADA KEADAAN
TERTENTU
Phenobarbital clearance rate (Cl)
Anak-anak(≥12 tahun) dan dewasa  4 mL/h/kg.
Anak-anak (< 12 tahun )  8 mL/h/kg.
Vd = 0.7 L/kg
T 1/2
 120 jam untuk neonatus (0–4 minggu)
 60 jam untuk anak-anak (≥2 bulan)
 100 jam untuk dewasa

Bauer, 2008 :602

 BASIC CLINICAL MONITORING
PARAMETERS
• Sirosis hati atau hepatitis akut mengurangi
kliren obat karena penurunan parenkim hati
• Indeks disfungsi hati dapat diperoleh dengan
menerapkan Child-Pugh sistem klasifikasi
KLINIK kepada pasien.
• Pasien dengan disfungsi ginjal (creatinine
clearance <30 mL/min) perlu monitor
konsentrasi phenobarbital .

Bauer, 2008 :618

 BASIC CLINICAL MONITORING
PARAMETERS

 THE skor Child-Pugh untuk pasien dengan fungsi hati yang

normal adalah 5 sedangkan skor untuk pasien dengan albumin
terlalu normal serum, bilirubin total, dan nilai-nilai waktu
protrombin selain ascites parah dan ensefalopati adalah 15.
Sebuah Child-Pugh skor lebih besar dari 8 adalah alasan untuk
penurunan 25-50% pada dosis obat harian awal untuk
fenobarbital.
Bauer, 2008 :619
TheBASIC CLINICAL
primidone MONITORING
clearance rate (Cl/F)
older patientsPARAMETERS
(≥12 years old) taking primidone
alone is 35 mL/h/kg..
children, primidone clearance averages 125
mL/h/kg.
Vd=0.7 L/kg,
Half life Primidone:
8 jam dewasa dan anak-anak (<12 years old),
untuk penggunaan phenytoin ataucarbamazepine
15 jam  dewasa untuk primidone saja

Bauer, 2008 :603

 ETHOSUXIMIDE
• Ethosuximide adalah senyawa suksinimida yang
efektif dalam pengobatan kejang.
• Efek antiepilepsi dari ethosuximide untuk
mengurangi arus kalsium rendah threshold dalam
neuron thalamic. Thalamus memiliki peran
penting dalam produksi 3-Hz irama lonjakan
gelombang yang merupakan ciri khas kejang
absen.
• Mekanisme kerja
Menghambat sistem ATPase natrium-kalium dan
NADPH-ikatan aldehid reduktase.
Bauer, 2008 :626
 Farmakokinetik
• Absorbsi
pemberian oral akan diabsorbsi lengkap oleh
saluran cerna dimana kadar maksimal didalam
plasma akan dicapai dalam waktu 1-7 jam.
• Distribusi
Distribusi keseluruh jaringan dimana kadar dalam
likuor serebrospinalis sama dengan kadar dalam
plasma.
• Metabolisme di hati 70-80%
• Eksresi melalui ginjal20-30% dalam bentuk
metabolik

Bauer, 2008 : 628

 PARAMETERS KLINIK
Ethosuximide dihilangkan terutama oleh metabolisme hati
(70-80%) melalui hidroksilasi dan kemudian di konjugasi
menjadi metabolit aktif.
Sekitar 20-30% dari dosis ethosuximide adalah
dalam bentuk yang tidak berubah dalam urin.
Ethosuximide tidak signifikan terikat protein plasma. Pada
konsentrasi melebihi 100 mg / mL, obat dapat mengikuti
nonlinier farmakokinetik.
Karena bentuk intravena obat ini tidak tersedia,
bioavailabilitas mutlak pada manusia tidak diketahui. Namun,
didasarkan pada hewan percobaan, bioavailabilitas
ethosuximide oral kapsul (250 mg) dan sirup (250 mg / 5 ml).
Dosis pemeliharaan khas untuk ethosuximide adalah 20 mg /
kg / d untuk pasien anak (<12 tahun) dan 15 mg / kg / d untuk
pasien yang lebih tua. Bauer, 2008 :628
 FARMAKOKINETIKA PADA KONDISI
TERTENTU
Ethosuximide oral clearance rate (Cl/F)
older children (≥12 years old) and adults is 12 mL/h/kg
younger children is 16 mL/h/kg.
Vd = 0.7 L/kg.
half life averages:
 30 hours in children
60 hours in adults.
Liver cirrhosis or acute hepatitis  may have
reduced ethosuximide clearance because of
destruction of liver parenchyma. Bauer, 2008 :628
THANK YOU