FARMAKOKINETIKA NON

LINEAR
 Farmakokinetik linier yang menggunakan
kinetika orde satu yang sederhana untuk
menggambarkan perjalan aksi obat. Adanya
perubahan dosis tidak akan mengubah
 Farmakokinetika non linier adalah profil nasib
obat dalam tubuh yang tergantung pada
dosis.
 Hal ini terjadi pada beberapa proses yaitu:
◦ Absorpsi
◦ Distribusi
◦ Biotransformasi dan
◦ Ekskresi
 Kesemua proses adalah proses yang
melibatkan sistem enzim atau sistem yang
diperantarai pembawa.

Pendahuluan
 Dose dependent pharmacokinetic :dengan
naiknya dosis parameter farmakokinetik
berubah.
 Capacity limited pharmacokinetic :
parameter farmakokinetik bergantung
pada kapasitas enzim

Nama lain farmakokinetik non

linear
Penyebab
PENYEBAB OBAT
Absorpsi Riboflavin
Kejenuhan transport dalam dinding usus

Obat secara komparatif tidak larut Griseopulvin

Kejenuhan “first pass” metabolisme pada Propanolol,

dinding usus atau hepatik salisilamida

Efek farmakologi pada motilitas saluran Metoklopramida

cerna Klorokuin

Beberapa
Kejenuhan dalam lambung atau saluran penisilin
cerna
Penyebab

PENYEBAB OBAT
Distribusi
Kejenuhan ikatan protein plasma Fenilbutazon
Salisilat

Kejenuhan ikatan jaringan -

Kejenuhan transpor masuk dan keluar Metotreksat

jaringan
Penyebab
PENYEBAB OBAT
Eliminasi ginjal
Sekresi aktif Penisilin G

Reabsorpsi aktif Asam askorbat

Perubahan pH urin Asam salisilat

Kejenuhan ikatan protein plasma Asam salisilat

Efek nefrotoksis pada dosis yang lebih Aminoglikosida

tinggi
Teofilin, alkohol
Efek diuretik
Penyebab
PENYEBAB OBAT
Eliminasi selain ginjal
Metabolisme kapasitas terbatas, Fenitoin, teofillin,
penjenuhan enzim atau keterbatasan ko- asam salisilat,
faktor alkohol

Kejenuhan ekskresi bilier -

Induksi enzim Karbamazepin

Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi Asetaminofen

Kejenuhan ikatan protein plasma Fenilbutazon

Perubahan aliran darah hepatik Propanolol

Penghambat metabolit Diazepam

1. Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde
kesatu yang sederhana, tetapi mengikuti
kinetika eliminasi nonlinier
2. Waktu paruh eliminasinya menjadi lebih
besar bila dosis dinaikkan
3. AUC tidak sebanding dengan jumlah obat
yang berada dalam sistemik
4. Penjenuhan dari proses kapasitas- terbatas
dapat dipengaruhi oleh obat-obat lain yang
memerlukan sistem enzim atau sistem yang
diperantarai pembawa yang sama.
5. Komposisi metabolit suatu obat dapat
dipengaruhi oleh perubahan dosis.
Karakteristik dari obat yang
mengalami penjenuhan
 Dosis  Cp (efek terapeutik)  eliminasi
 Contoh dose dependent:
◦ 1 tab, 5 mg/hr
C ave,ss = 10 ng/ml
◦ 3 tab, 15 mg/hr
C ave,ss = 100 ng/ml (toksik level)
C ave,ss = 20 ng/ml (sub terapeutik)
 Masalah:
◦ Dapat terjadi toksik
◦ Atau tidak mencapai konsentrasi terapeutik
1. Perbedaan :
◦ Rute administrasi misalnya pemberian oral
dengan IV
◦ Dosage form/formulasi  tidak 100% larut atau
terlepas
2. Dose dependent
3. Time dependent :karena waktu atau ritme
fisiologik tubuh, kadang-kadang tidak
disebut sebagai farmakokinetik non linear
karena non linear biasanya berhubungan
dengan kejenuhan

Penyebab Farmakokinetik Non Linear

 Farmakokinetik nonlinear ditunjukkan oleh
Michaelis Menten Kinetics.
 Cl obat  metabolisme : katalis 1 enzim
 partly saturated pada C terapeutik

Kinetik Non Linear

 Pada kondisi steady state:

 Km = konstanta Michaelis-Menten
 Km = Konstanta afinitas untuk metabolisme
 Km naik  afinitas naik  kecapatan (V) naik

Kinetik Non Linear

 K-1 = konstanta proses disosiasi
 K+2 = Konstanta pemutusan ikatan
 K-1 >> K+2 maka :

 Ingat :

Kinetik Non Linear

 Vmax = kecepatan maksimal proses
(kons/waktu)
 Km = konstanta Michaelis-Menten
 Km = Konstanta afinitas untuk
metabolisme

Kinetik Non Linear

 Jika [S] >>> Km  maka V akan
mencapai Vmax

 Jika [S] = Km maka :

 Jika [S] <<< km maka:

Vmax/Km = K = waktu-1

Kinetik Non Linear

 Jika [S] >>> Km  Menunjukkan kinetika
orde nol

 Jika [S] <<< km  mengikuti kinetika

orde 1

Kinetik Non Linear

 Metode Lineweaver Burke

Menentukan Parameter Michaelis Menten

 C <<<Km

 C = Km

 C >>>Km

Kinetika Michaelis-Menten
Eliminasi model Kompartemen 1 IV Bolus
 Jika K0 = Kecepatan infus = Besar dosis

Kinetika Michaelis-Menten
Eliminasi model Kompartemen 1 Infus IV
 Pada steady state:
◦ Kecepatan masuk = kecepatan keluar = Cl x C
◦ Clearance tergantung pada konsentrasi
◦ Jika Cl turun  konsentrasi naik

 Jika Css <<<km

Clearance Kinetika Michaelis-Menten

 Joni (pria, 18 th) mendapatkan phenytoin
untuk profilaksis post traumatics head
injury seizures. Data dibawah ini adalah
Css yang diperolah untuk dosis yang
digunakan:

Dosis ng/hr Css (mg/L) Ko/Css (L/hr)

100 3,7 27
300 47 6,4

 Tentukan Km dan Vmax!

Contoh soal
 350

300
Vmax = 362 ng/hr

250
Km = 9,7 mg/L
Ko (ng/hr)

200

150
y = -9.7087x + 362.14
R² = 1
100

50

0
0 5 10 15 20 25 30
Ko/Css (L/hr)

Jawaban
 Berapa Css yang akan dicapai jika dosis
pemberian 200 ng/hr?
 Jawaban:

Css = 12 mg/L
 Evaluasi grafik
 Linear farmakokinetik  doubling dosis  doubling AUC
 Sehingga  AUC/Dosis akan konstan  tidak tergantung
dosis
 Plot Auc/Dosis Vs Dosis  garis lurus paralel dengan X axis
yang umum digunakan

Deteksi Farmakokinetika Non Linear

 Absorpsi
◦ Saturable gut wall transport
◦ Saturable gut wall metabolism
◦ Poor solubility
 Distribusi
◦ Saturable plasma protein binding
◦ Saturable tissue binding
 Metabolisme
◦ Capacity limited metabolism
◦ Autoinduction
◦ Co-substrate depletion
◦ Product (metabolite) inhibition
 Ekskresi
◦ Active tubular secretion
◦ Active tubular reabsorption
◦ Alteration in urine pH
◦ Alteration in urine flow
◦ Nephrotoxicity

Penyebab NLP
 ◦ Saturable gut wall transport  F
◦ Saturable gut wall metabolism  F
◦ Poor solubility  F
◦ Saturable plasma protein binding  fu
◦ Saturable tissue binding  fu
◦ Capacity limited metabolism  Clh
◦ Autoinduction  Clh
◦ Co-substrate depletion  Clh
◦ Product (metabolite) inhibition  Clh
◦ Active tubular secretion  Clr
◦ Active tubular reabsorption  Clr
◦ Alteration in urine pH  Clr
◦ Alteration in urine flow  Clr
◦ Nephrotoxicity  Clr

Penyebab NLP
 Penyebab dari farmakokinetik non linear
dapat disimpulkan yaitu :
◦ Sifat kimia dari obat
◦ Perubahan fisiologis tubuh
◦ Patofisiologis