Farmakokinetika

Nonlinear
 Peningkatan Dosis Farmakokinetika
O bat Linier

Peningkatan Dosis /
Pemberian Dosis Kronik

Why?
Farmakokinetika Non-linier
(Dose Dependent Pharmacokinetics)
 Introduction
•Model farmakokinetika non linier ,
1. perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi
akibat perubahan enzimatis pada proses adsorpsi,
distribusi, atau eliminasi obat, yang menyebabkan
terbentuknya sistem jenuh (penjenuhan)
2. umumnya farmakokinetik nonliner terjadi pada
peningkatan dosis, atau pemakaian secara kronis

•Model farmakokinetika linier,

Parameter farmakokinetik tidak berubah dengan
peningkatan dosis atau pada pemberian berulang
 Faktor penyebab farmakokinetk
non linier
a.Proses penjenuhan:
•Transportrans membran terpasilitasi
•Reaksi enzimatis/metabolisme berkapasitas
terbatas (konjugasi glisin dari salisilat, kunjugasi
sulfat dari salisilamid)
b.Perubahan patologik dalam proses:
absorpsi, distribusi dan eliminasi
 Contoh obat yang menyebabkan
farmakokinetik non linier
a. Absorbsi
•Riboflavin: kejenuhan transpor dalam dinding usus
•Griseofulvin: obat secara komperatif tidak larut
•Propanolol, Salisilamida: Kejenuhan “first pass” metabolisme pada
dinding usus dan hati
•Metoklopramida, Klorokuina: Efek farmakologik pada motilitas
saluran cerna
•Golongan pensilin: Kejenuhan peruraian dalam lambung atau sal. Cerna
b. Distribusi
•Fenilbutazon, Salisilat: kejenuhan ikatan protein plasma / jaringan
•Metotreksat: Kejenuhan transport masuk dan keluar jaringan
 Cont......
c. Eliminas Ginjal
•Penisilin G: Sekresi aktif Asam askorbat: Reasorpsi aktif
•Asam salisilat: Perubahan pH urine, kejenuhan ikatan protein plasma
•Aminoglikosida: Efek nefrotoksik pada dosis yang lebih tinggi
•Teofilina, Alkohol: Efek deuretik
d. Eliminasi selain Ginjal
•Fenitoin, Teofilina; Asam salisilat; Alkohol: Metabolisme kapasitas
terbatas; penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor, kejenuhan
ekskresi bilier
•Karbamazepin: Induksi enzim
•Asetamonifen: Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi
•Fenilbutazon: Kejenuhan ikatan protein
•Profanolol: Perubahan aliran darah hepatik
•Diazepam: Penghambatan metabolit
 Parameter parameter
1.Waktu paro eliminasi (T½ eliminasi)
waktu paro akan meningkat dg kejenuhan suatu enzim,
tapi pada eliminasi waktu paru akan berkurang krn
terjadi induksi oleh enzim biotransformasi
2.AUC
AUC dibawah tdk proporsionl dg peningktn dosis
3.Klirens (CL)
4.Kadar oba puncak dalam darah (C maxs)
5.Kadar obat dalam darah pada keadaan tunak ( Css)
•Pada dosis obat yang
rendah (kurva B),
perubahan konsentrasi
dalam tubuh mengikuti
model farmakokinetika
linier, namun jika
•Dosis ditingkatkan pada
sampai sekian kali lipat
perubahan tidak lagi
mengikuti model
farmakokinetika linier
(kurva c) → melainkan
menjadi nonlinier (kurva
A).
 Konsep kinetik saturasi
• Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi
dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :

•dC/ dt : kecepatan eliminasi

•C : Kadar obat dalam darah
•Vmaks : Kecepatan eliminasi maksimum
•Km : Kapasitas sistem enzim metabolisme nilai sama
dengan kadar/ jml obat di dlm tubuh pada 0,5x Vmaks
 Line weaver–Burke plot
Kerugian: titik titik terlalu
menumpuk

• y-intercept =1/V max

the slope = K M /V max.
 Plot C/v versus C
• Didapat garis lurus
• slope = 1/Vmax
• Intercept =K M/Vmax
 Plot v Vs v/C
• Slope : –K M
• Intercept : –K M
 Penetapan Km dan Vmaks
• Nilai Km dan Vmaks pada pasien diperlukan sebelum
menentukan regimen dosis pada pasien,
• Nilai Km dan Vmaks dipengaruhi oleh usia, patologik pasien,
adanya senyawa yang mengganggu transpor / eliminasi.

• R = V maks.Css
Km+ Css
• R = dosis maintenance (dosing rate)
• Vmaks dan Km = Parameter non linieritas
• Css = kadar obat pada keadaan tunak
 Metode langsung
• Digunakan jika ada 2 dosis

• Kombinasi 2 persamaan
 Keterangan
• C 1 = konsentrasi plasma saat steady
state setelah dosis 1,
• C 2 = konsentrasi plasma saat steady
state setelah dosis 2,
• R1 = laju dosis pertama,
• R 2 = laju dosis kedua.
 Konsentrasi steady state plasma
obat

• Saat steady state

• Laju metabolisme obat (v) = laju obat yg diberikan

R (dose/hari)
Karena dianggap linier, maka

Jika Km dan dosis yang diberikan diketahui, Css dapat

ditentukan dg persamaan :
TERIMA KASIH

Dan SELAMAT
BELAJAR