Dosis Individual Obat yang dieliminasi

Terutama Oleh Hati

Oleh: Kelompok 3
1. Nurul Fadilah (2019.01.00.02.011)
2. Indy Dwi Putri (2019.01.00.02.012)
3. Rizki Ramadhan (2019.01.00.02.008)
4. Tri Gustian (2019.01.00.02.009)
 Fenitoin
• Perhitungan awal dosis fenitoin didasarkan pada metode dosis
farmakokinetik, dan kemudian dimodifikasi berdasarkan pengalaman
klinis.
• Secara umum, konsentrasi serum fenitoin yang diharapkan yang
digunakan untuk menghitung dosis ini adalah 10-15 µg/mL. Dosis
pemeliharaan fenitoin yang disarankan adalah 4-6 mg/kg/hari untuk
dewasa dan 5-10 mg/kg/hari untuk anak-anak (6 bulan-16 tahun).
 Fenitoin

• Dosis pemuatan fenitoin adalah 15-20 mg/kg.

• Jika pasien memiliki disfungsi hati yang signifikan (skor Child-
Pugh ≥ 8), dosis pemeliharaan yang ditentukan dengan
menggunakan metode ini harus dikurangi 25-50% tergantung pada
seberapa agresif terapi yang diperlukan untuk individu tersebut.
 Fenitoin
• Fenitoin terutama dieliminasi melalui metabolisme hati (>95%).
Metabolisme hati terutama melalui sistem enzim CYP2C9 dengan
jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP2C19.
• Sekitar 5% dari dosis fenitoin ditemukan dalam urin sebagai obat
yang tidak berubah.
• Fenitoin mengikuti Michaelis-Menten atau farmakokinetik jenuh. Ini
adalah jenis farmakokinetik nonlinier yang terjadi ketika jumlah
molekul obat melebihi atau menjenuhkan kemampuan enzim untuk
memetabolisme obat.
 Fenitoin
• Ketika hal ini terjadi, konsentrasi serum obat kondisi mapan
meningkat secara tidak proporsional setelah peningkatan dosis.
• Dalam hal ini laju pelepasan obat digambarkan oleh hubungan
klasik Michaelis-Menten yang digunakan untuk semua sistem
enzim:
Laju metabolisme = , di mana
V maksimal adalah laju metabolisme maksimum dalam mg/hari,
C adalah konsentrasi fenitoin dalam mg/L,
Km adalah konsentrasi substrat dalam mg/L, dan di mana laju
metabolisme =
 Karbamazepin
• Karbamazepin terutama dieliminasi oleh metabolisme hati (>99%)
terutama melalui sistem enzim CYP3A4.
• Karbamazepin adalah penginduksi kuat enzim metabolisme obat
hati, dan menginduksi metabolismenya sendiri, suatu proses yang
dikenal sebagai autoinduksi.
• Akibatnya, pasien awalnya tidak dapat diberikan dosis
karbamazepin yang pada akhirnya akan menghasilkan hasil yang
aman dan efektif. Pada awalnya, pasien mulai 1/4-1/3 dari dosis
pemeliharaan yang diinginkan. Ini memaparkan enzim metabolisme
obat hati ke carbamazepine dan memulai proses induksi.
 Karbamazepin
• Dosis ditingkatkan dengan jumlah yang sama setiap 2-3 minggu
sampai total dosis harian yang diinginkan akhirnya diberikan.
• Paparan karbamazepin secara bertahap ini memungkinkan induksi
enzim hati dan peningkatan pembersihan karbamazepin terjadi
selama periode waktu 6 sampai 12 minggu.
• Efek terapeutik dan konsentrasi serum karbamazepin kondisi mapan
dapat dinilai 2-3 minggu setelah peningkatan dosis akhir.
• Autoinduksi terus terjadi pada pasien yang distabilkan dengan dosis
karbamazepin tetapi memerlukan peningkatan dosis.
 Karbamazepin
• Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis akut mengalami penurunan
bersihan karbamazepin karena kerusakan parenkim hati.
• Hilangnya sel-sel hati fungsional ini mengurangi jumlah CYP3A4
yang tersedia untuk memetabolisme obat dan menurunkan klirens.
• Volume distribusi mungkin lebih besar karena berkurangnya ikatan
protein plasma.
• Ikatan protein dapat berkurang dan fraksi yang tidak terikat
mungkin meningkat karena hipoalbuminemia dan/atau
hiperbilirubinemia (terutama albumin ≤3 g/dL dan/ atau bilirubin
total ≥2mg/dL).
 Karbamazepin
• Namun, efek penyakit hati pada farmakokinetik karbamazepin
sangat bervariasi dan sulit diprediksi secara akurat.
• Ada kemungkinan bagi pasien dengan penyakit hati untuk memiliki
klirens dan volume distribusi karbamazepin yang relatif normal atau
sangat abnormal.
• Misalnya, pasien penyakit hati yang memiliki konsentrasi albumin
dan bilirubin yang relatif normal dapat memiliki volume distribusi
karbamazepin yang normal.
 Asam Valproat
• Asam valproat terutama dieliminasi melalui metabolisme hati
(>95%).
• Metabolisme hati melalui glukuronidasi, -oksidasi, dan -hidroksilasi.
• Glukuronidasi dimediasi terutama oleh UGT1A6, UGT1A9, dan
UGT2B7.
• Lebih dari 10 metabolit telah diidentifikasi untuk asam valproat, dan
metabolit asam 4-en-valproat dapat dikaitkan dengan kecenderungan
obat untuk menyebabkan hepatotoksisitas.
 Asam Valproat

• Sekitar 1-5% dari dosis asam valproat ditemukan dalam urin sebagai
obat yang tidak berubah.
• Asam valproat mengikuti farmakokinetik nonlinier karena ikatan
protein plasma yang jenuh, atau bergantung pada konsentrasi.
• Ini adalah jenis farmakokinetik nonlinier yang terjadi ketika jumlah
molekul obat melebihi atau menjenuhkan kemampuan albumin
untuk mengikat obat dalam plasma.
 Asam Valproat
• Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis akut mengalami penurunan
bersihan asam valproat karena kerusakan parenkim hati.
• Hilangnya sel-sel hati fungsional ini mengurangi jumlah enzim yang
tersedia untuk memetabolisme obat dan menurunkan klirens.
• Klirens asam valproat pada pasien dengan penyakit hati adalah 3-4
mL/jam/kg.
• Volume distribusi mungkin lebih besar karena berkurangnya ikatan
protein plasma (fraksi bebas ≈ 29%).
 Asam Valproat
• Ikatan protein dapat berkurang dan fraksi tidak terikat dapat
meningkat karena hipoalbuminemia dan/atau hiperbilirubinemia
(terutama albumin ≤3 g/dL dan/atau bilirubin total ≥2mg/dL).
• Waktu paruh rata-rata asam valproat pada pasien dengan penyakit
hati adalah 25 jam.
• Namun, efek penyakit hati pada farmakokinetik asam valproat
sangat bervariasi dan sulit diprediksi secara akurat.
 Asam Valproat

• Ada kemungkinan pasien dengan penyakit hati memiliki klirens

asam valproat dan volume distribusi yang relatif normal atau sangat
abnormal.
• Misalnya, pasien penyakit hati yang memiliki konsentrasi albumin
dan bilirubin yang relatif normal dapat memiliki volume distribusi
asam valproat yang normal.
• Indeks disfungsi hati dapat diperoleh dengan menerapkan sistem
klasifikasi klinis Child-Pugh pada pasien
 Fenobarbital

• Fenobarbital sebagian besar dimetabolisme oleh hati sementara

primidon sekitar 50% dieliminasi di hati.
• Sayangnya, tidak ada cara yang baik untuk memperkirakan
karakteristik eliminasi obat yang dimetabolisme hati menggunakan
penanda endogen fungsi hati dengan cara yang sama seperti
kreatinin serum dan perkiraan klirens kreatinin digunakan untuk
memperkirakan eliminasi agen yang dieliminasi melalui ginjal.
 Fenobarbital

• Oleh karena itu, pasien dikategorikan menurut status penyakit dan

kondisi yang diketahui mengubah klirens obat, dan klirens yang
diukur sebelumnya dalam studi ini digunakan sebagai perkiraan
klirens pasien saat ini.
• Misalnya, untuk pasien dewasa 70 kg, clearance fenobarbital
akan diasumsikan sama dengan 4 mL/jam/kg: 70
kg x 4 mL/jam/kg = 280 mL/jam atau 0,28 L/jam.
 Fenobarbital

• Untuk menghasilkan dosis fenobarbital atau primidon yang paling

konservatif pada pasien dengan beberapa keadaan penyakit
bersamaan atau kondisi yang mempengaruhi farmakokinetik
masing- masing, keadaan atau kondisi penyakit dengan clearance
terkecil harus digunakan untuk menghitung dosis.
• Pendekatan ini akan menghindari overdosis.
 Teofilin
• Teofilin terutama dieliminasi melalui metabolisme hati (>90%).
• Metabolisme hati terutama melalui sistem enzim CYP1A2 dengan
jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP3A dan CYP2E1.
• Sekitar 10% dari dosis teofilin ditemukan dalam urin sebagai tidak
berubah.
• Sebenarnya, teofilin mengikuti farmakokinetik nonlinier.
• Namun, untuk tujuan pemberian dosis obat klinis pada pasien, konsep
dan persamaan farmakokinetik linier dapat digunakan secara efektif
untuk menghitung dosis dan memperkirakan konsentrasi serum.
 Teofilin
• Tiga bentuk teofilin yang berbeda tersedia.
• Aminofilin adalah garam etilendiamin dari teofilin, dan aminofilin
anhidrat mengandung sekitar 85% teofilin sedangkan aminofilin
dihidrat mengandung sekitar 80% teofilin.
• Oxtriphylline adalah garam kolin dari teofilin dan mengandung
sekitar 65% teofilin.
• Teofilin dan aminofilin tersedia untuk injeksi intravena dan
penggunaan oral.
 Teofilin
• Oxtriphylline hanya tersedia untuk penggunaan oral.
• Bioavailabilitas oral ketiga obat berbasis teofilin sangat baik dan
umumnya sama dengan 100%.
• Namun, beberapa bentuk sediaan oral lepas lambat yang lebih lama
telah dilaporkan menunjukkan bioavailabilitas yang tidak lengkap
dan hilangnya karakteristik pelepasan lambat dalam keadaan
tertentu karena desain tablet atau kapsulnya.
• Ikatan protein plasma teofilin hanya 40%.
 Teofilin

• Dosis teofilin yang direkomendasikan atau salah satu bentuk

garamnya didasarkan pada keadaan penyakit yang bersamaan dan
kondisi yang ada pada pasien yang dapat mempengaruhi
farmakokinetik teofilin.
• Parameter farmakokinetik teofilin yang digunakan untuk
menghitung dosis diberikan untuk profil pasien tertentu.
TERIMA KASIH