` Fenitoin adalah senyawa hidantoin yang terkait dengan barbiturat yang

digunakan untuk pengobatan kejang. Fenitoin merupakan antikonvulsan yang efektif

untuk pengobatan kronis tonik-klonik (grand mal) atau kejang parsial dan pengobatan
akut status epileptikus umum. Fenitoin adalah antiaritmia tipe 1B dan jugadigunakan
dalam pengobatan neuralgia trigeminal.
Aktivitas anti kejang fenitoin terkait dengan kemampuannya untuk menghambat
serangan berulangpotensial aksi yang disebabkan oleh depolarisasi neuron yang
berkepanjangan. Selain itu, fenitoin menghentikan penyebaran pelepasan abnormal
dari fokus epilepsi sehingga mengurangi penyebaran aktivitas kejang ke seluruh otak.

(Bauer, 2008)
 Konsentrasi Terapeutic dan Toksik
Kisaran terapeutik total (terikat + bebas) untuk konsentrasi serum fenitoin bila
obat digunakan sebagai anti kejang adalah 10 – 20 μg/mL. Fenitoin banyak terikat
(~90%) pada albumin yang rentan terhadap perpindahan pengikatan protein plasma
karena berbagai macam faktor. Karena itu, konsentrasi fenitoin bebas atau "bebas"
tersedia secara luas.
Therapeutic range yang diterima secara umum untuk konsentrasi feniton yang
bebas adalah 1 – 2 μg/mL yang mana hanya 10 % dari batas atas dan batas bawah
konsentrasi serum fenitoin yan digunakan sebagai anti kejang.

(Bauer, 2008)
 Batas atas kisaran terapi (> 15 μg / mL) beberapa pasien akan mengalami efek
samping depresi sistem saraf pusat ringan seperti mengantuk atau kelelahan. Total
Konsentrasi fenitoin di atas 20 μg / mL, dapat terjadi nistagmus dan terutama
menonjol pada tatapan lateral. Ketika konsentrasi total melebihi 30 μg / mL, dapat
diamati ataksia, bicara cadel, dan / atau inkoordinasi yang mirip dengan keracunan
etanol.
Jika konsentrasi total fenitoin di atas 40 μg / mL, status mental berubah, termasuk
penurunan mental, kebingungan parah atau kelesuan, dan koma mungkin terjadi.
Aktivitas kejang yang diinduksi obat telah diamati pada konsentrasi lebih dari 50-60
μg / mL. Karena fenitoin mengikuti metabolisme farmakokinetik nonlinear maka
mungkin untuk mencapai konsentrasi obat yang berlebihan jauh lebih mudah daripada
senyawa lain yang mengikuti farmakokinetik linier. Dokter harus memahami bahwa
semua pasien dengan konsentrasi serum fenitoin "toksik" dalam kisaran yang
tercantum tidak akan menunjukkan tanda atau gejala toksisitas fenitoin. Sebaliknya,
konsentrasi fenitoin dalam kisaran yang diberikan meningkatkan kemungkinan
terjadinya efek obat yang merugikan.
(Bauer, 2008)
 Konsentrasi serum fenitoin yang bebas harus diukur pada pasien dengan faktor-
faktor yang diketahui dapat mengubah ikatan protein plasma fenitoin. Faktor-faktor ini
terbagi dalam tiga kategori besar:
1. kekurangan protein pengikat di mana konsentrasi albumin plasma tidak mencukupi
2. Penggantian fenitoin dari ikatan albumin oleh senyawa endogen
3. Penggantian fenitoin dari ikatan albumin oleh senyawa eksogen
(Bauer, 2008)
 Konsentrasi albumin dibawah 3 g/dL dikaitkan dengan fraksi fenitoin bebas yag
ditinggi didalam plasma. Pasien dengan konsentrasi albumin antara 2,5 – 3 g/dL biasanya
memiliki fraksi fenitoin bebas sekitar 15 – 20%, sedangkan pasien dengan konsentrasi
albumin antara 2 – 2,5 g/dL kadang memiliki fraksi fenitoin bebas yang besar dari 20%.
Penggantian fenitoin dari tempat pengikatan protein plasma oleh zat endogen dapat
terjadi pada pasien dengan disfungsi hati atau ginjal. Bilirubin (produk sampingan dari
metabolisme heme) diuraikan oleh hati, sehingga pasien dengan penyakit hati dapat
memiliki konsentrasi bilirubin yang berlebihan. Konsentrasi bilirubin total yang melebihi 2
mg/dL berhubungan dengan ikatan protein plasma fenitoin yang abnormal. Pasien
penyakit ginjal stadium akhir (klirens kreatinin <10-15 mL/menit) dengan uremia
(konsentrasi nitrogen urea darah > 80-100 mg/dL) mengakumulasi senyawa tak dikenal
dalam darah mereka yang menggantikan fenitoin dari tempat pengikatan protein plasma.
Pengikatan fenitoin yang abnormal tetap ada pada pasien ini bahkan ketika prosedur
dialisis dilakukan. Untuk zat eksogen mekanismenya adalah persaingan situs pengikatan
protein plasma albumin antara zat eksogen dan fenitoin. Obat lain yang sangat tinggi
terikat pada albumin dan menyebabkan perpindahan ikatan protein plasma .
(Bauer, 2008)
 Parameter Pemantauan Klinis
Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi frekuensi kejang
dan memaksimalkan kualitas hidup dengan minimal efek samping obat. Meskipun
diinginkan untuk sepenuhnya menghapus semua episode kejang, hal ini mungkin tidak
dapat dilakukan pada banyak pasien. Pasien harus dipantau untuk efek samping yang
berhubungan dengan konsentrasi (mengantuk, kelelahan, nistagmus, ataksia, bicara
cadel, inkoordinasi, perubahan status mental, penurunan mental, kebingungan,
kelesuan, koma) serta reaksi merugikan yang terkait dengan penggunaan jangka
panjang (perilaku perubahan, sindrom serebelar, perubahan jaringan ikat, fasies kasar,
penebalan kulit, defisiensi folat, hiperplasia gingiva, limfadenopati, hirsutisme,
osteomalasia). Efek samping idiosinkratik termasuk ruam kulit, sindrom Stevens-
Johnson, penekanan sumsum tulang, reaksi mirip lupus sistemik, dan hepatitis.

(Bauer, 2008)
 Konsentrasi serum fenitoin harus diukur pada kebanyakan pasien. Karena epilepsi
adalah keadaan penyakit episodik, pasien tidak mengalami kejang secara terus
menerus. Jadi, selama titrasi dosis, sulit untuk mengetahui apakah pasien merespons
terapi obat atau hanya tidak mengalami pelepasan sistem saraf pusat yang abnormal
pada saat itu. Pasien lebih mungkin menerima terapi obat jika reaksi merugikan dijaga
seminimal mungkin. Karena fenitoin mengikuti farmakokinetik nonlinier atau jenuh,
maka cukup mudah untuk mencapai konsentrasi toksik dengan perubahan dosis obat
yang sederhana.
(Bauer, 2008)
 Parameter Farmakokinetik Klinis Dasar
Fenitoin terutama dieliminasi oleh metabolisme hati (> 95%). Metabolisme hati
terutama melalui sistem enzim CYP2C9 dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme
oleh CYP2C19. Sekitar 5% dari dosis fenitoin ditemukan dalam urin sebagai obat yang
tidak berubah. Fenitoin mengikuti Michaelis-Menten atau farmakokinetik jenuh. Ini
adalah jenis farmakokinetik nonlinier yang terjadi ketika jumlah molekul obat melebihi
atau menjenuhkan kemampuan enzim untuk memetabolisme obat. Jika hal ini terjadi,
konsentrasi serum obat dalam keadaan steady-state meningkat dengan cara yang tidak
proporsional setelah peningkatan dosis. Pada kasus ini laju eliminasi dideskripsikan
pada rumus Michaelis-Menten,
laju eliminasi = (Vmax . C)/(Km +C)

(Bauer, 2008)
•Oleh  Dalam kondisi Steady-state laju administrasi obat sama denganlaju eliminasi obat.
karena itu, persamaan Michaelis-Menten dapat digunakan untuk menghitung
dosis pemeliharaan (MD dalam mg/d) yang diperlukan untuk mencapai target
konsentrasi serum fenitoin kondisi steady-state (Css dalam μg/mL atau mg/L) :

Atau untuk mencari Css :

Ketika Css fenitoin jauh di bawah nilai Km untuk pasien, persamaan ini
disederhanakan menjadi: MD = (Vmax/Km)Css atau, karena Vmax/Km adalah
konstanta, MD = Cl ⋅ Css. Oleh karena itu, ketika Km >> Css, fenitoin mengikuti
farmakokinetik linier. Ketika Css fenitoin jauh di atas nilai Km untuk pasien, laju
metabolisme menjadi konstan sama dengan Vmax. Dalam kondisi ini, hanya sejumlah
tertentu fenitoin yang dimetabolisme per hari karena sistem enzim benar-benar jenuh
dan tidak dapat meningkatkan kapasitas metaboliknya. Situasi ini juga dikenal sebagai
farmakokinetik orde-nol.
(Bauer, 2008)
 Pengaruh Status Dan Kondisi Penyakit
Terhadap Farmakokinetika Dan Dosis
Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis akut mengalami penurunan klirens fenitoin
karena kerusakan parenkim hati. Hilangnya sel hati fungsional ini mengurangi jumlah
CYP2C9 dan CYP2C19 yang tersedia untuk memetabolisme obat dan menurunkan Vmax.
Volume distribusinya lebih besar karena berkurangnya ikatan protein plasma.
Ikatan protein berkurang dan fraksi bebas meningkat karena hipoalbuminemia
dan/atau hiperbilirubinemia (terkhusus albumin ≤3 g/dL dan/atau total bilirubin ≥2
mg/dL). Bagaimanapun, efek penyakit hati terhadap farmakokinetik fenitoin sangat
bervariasi dan sulit untuk diprediksi secara akurat. Ada kemungkinan bagi pasien dengan
penyakit hati untuk memiliki klirens fenitoin yang relatif normal atau sangat abnormal.
Misalnya, pasien penyakit hati yang memiliki konsentrasi albumin dan bilirubin yang
relatif normal dapat memiliki volume distribusi fenitoin yang normal. Indeks disfungsi hati
dapat diperoleh dengan menerapkan sistem klasifikasi klinis Child-Pugh pada pasien.
(Bauer, 2008)
 Pasien lain juga rentan terhadap hipoalbuminemia, termasuk pasien dengan
sindrom nefrotik, pasien fibrosis kistik, dan individu yang kekurangan gizi. Pemantauan
konsentrasi fenitoin tidak terikat harus dipertimbangkan pada pasien ini terutama
ketika konsentrasi albumin ≤3 g / dL. Konsentrasi bilirubin yang tinggi juga dapat
ditemukan pada pasien dengan obstruksi saluran empedu atau hemolisis. Pemantauan
konsentrasi fenitoin bebasharus dipertimbangkan pada pasien ini terutama bila
konsentrasi bilirubin total ≥2 mg / dL.
Pasien trauma dan luka bakar memiliki kemampuan yang meningkat untuk
memetabolisme fenitoin mulai 3–7 hari setelah cedera awal mereka. Wanita hamil
yang mengonsumsi fenitoin mengalami peningkatan kebutuhan dosis, terutama
selama trimester ketiga (> 26 minggu). Orang tua di atas usia 65 tahun memiliki
penurunan kapasitas untuk memetabolisme fenitoin, mungkin karena hilangnya
parenkim hati terkait usia yang mengakibatkan penurunan jumlah CYP2C9 dan
CYP2C19.
(Bauer, 2008)
 Interaksi Obat
Karena fenitoin dimetabolisme di hati oleh CYP2C9 dan CYP2C19, fenitoin rentan
terhadap interaksi obat yang menghambat enzim mikrosom hati. Simetidin, asam
valproat, amiodaron, koramfenikol, isoniazid, disulfiram, dan omeprazol dilaporkan
dapat menghambat metabolisme fenitoin dan meningkatkan konsentrasi serum
fenitoin. Fenitoin juga merupakan penginduksi enzim hati berbasis luas yang
mempengaruhi sebagian besar sistem sitokrom P450. Obat dengan rentang terapeutik
sempit yang dapat meningkatkan metabolisme dengan pemberian fenitoin bersamaan
termasuk karbamazepin, fenobarbital, siklosporin, tacrolimus, dan warfarin. Ketika
terapi fenitoin ditambahkan ke regimen pengobatan untuk pasien, tinjauan
komprehensif untuk interaksi obat harus dilakukan. Asam valproat, aspirin (> 2 g /
hari), beberapa obat antiinflamasi nonsteroid yang terikat protein tinggi, dan warfarin
dapat menggantikan fenitoin dari situs pengikatan protein plasma yang memerlukan
pemantauan konsentrasi fenitoin bebas.
(Bauer, 2008)
 Metode Penetapan Dosis Awal
Pharmacokinetic Dosing Method
1. Estimasi parameter Michaelis-Menten
• Dewasa : Vmax 7 mg/kg/d dan Km 4 μg/mL.
• anak berusia 6 bulan – 6 thaun : Vmax = 12 mg/kg/d dan Km = 6 μg/mL
• Anak berusia 7 – 16 tahun : Vmax = 9 mg/kg/d dan Km = 6 μg/mL
2. Estimasi Volume Distribusi
Estimasi ini digunakan untuk menghitung loading dose = Css . V
• Dewasa : V = 0,7 L/kg
• Untuk individu obesitas 30% atau lebih dari berat ideal menggunakan persamaan :
V = 0.7 L/kg [IBW + 1.33(TBW − IBW)], dimana rumus IBW [IBWfemales (in kg) = 45
+ 2.3(Ht − 60) atau IBWmales (in kg) = 50 + 2.3(Ht − 60)].
(Bauer, 2008)
•  
3. Pemilihan Model Dan Persamaan Farmakokinetik Yang Tepat
Ketika diberikan secara IV atau oral dalam jangka pendek, fenitoin mengikuti
model farmakokinetika 1 kompartemen. Ketika dilakukan terapi secara oral, sebagian
besar dokter menggunakan sediaan kapsul fenitoin lepas lambat yang memiliki
bioavaibilitas yang baik (F = 1). Karena tu digunakan persamaan :

Atau untuk mencari Css :

Persamaan yang digunakan untuk menghitung loading doses (LD dalam mg)
adalah berdasarkan model 1 kompartemen : (Css . V)/S

(Bauer, 2008)
 Penggunaan Konsentrasi Serum Fenitoin Untuk
Mengubah Dosis
Metode Konsentrasi Serum Total Fenitoin Kondisi Steady-State
1. Metode Dosis Empiris

(Bauer, 2008)
•  
2. Metode Farmakokinetik Pseudolinear
Cara sederhana dan mudah untuk memperkirakan konsentrasi serum total baru
setelah penyesuaian dosis dengan fenitoin adalah untuk sementara mengasumsikan
farmakokinetik linier, kemudian tambahkan 15-33% untuk peningkatan dosis atau
kurangi 15-33% untuk penurunan dosis untuk memperhitungkan Michaelis-Menten
farmakokinetik: Css new = (D new/Dold )Css old.

3. Metode Graves-Cloyd

(Bauer, 2008)
 Strategi Dosis
Teknik penyesuaian dosis dan dosis awal menggunakan konsentrasi serum dapat
digunakan dalam kombinasi apa pun selama keterbatasan masing-masing metode
diamati. Beberapa skema pemberian dosis berhubungan secara logis jika
dipertimbangkan menurut pendekatan atau filosofi dasarnya.

(Bauer, 2008)