TUGAS INDIVIDU

“INTERAKSI OBAT”

Untuk memenuhi Tugas Mata Kuliah Interaksi Obat yang diampu Oleh
Bapak apt. La Ode Muhammad Fitrawan, S. Farm., M. Sc.

BELLA SAFIRA
O1A119007
Kelas A

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HALU OLEO

KENDARI

2021
 KEADAAN PATOLOGIS YANG BERHUBUNGAN DENGAN
PENINGKATAN RISIKO INTERAKSI OBAT YANG
MERUGIKAN

PENYAKIT HATI

Konsentrasi tertinggi sebagian besar sitokrom P450 yang

bertanggung jawab untuk metabolisme obat ada di hati dan aktivitas
enzim ini dapat berkurang pada penyakit hati. Secara khusus, CYP2C19
lebih sensitif terhadap penyakit hati daripada sitokrom lainnya sementara
enzim fase II paling tidak terpengaruh oleh penyakit hati.

Penyebab
Jenis penyakit hati yang dapat mempengaruhi metabolisme obat antara
lain:

 Steatosis (penyakit hati berlemak) dan steatohepatitis (alkohol dan

nonalkohol)
 Hepatitis (menular dan tidak menular)
 Sirosis dan sirosis bilier primer
 Karsinoma hepatoseluler

Patofarmakologi

Kelas obat menentukan obat mana yang paling terpengaruh oleh penyakit
hati:

 Obat kelas I (kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi)—farmakokinetik

ditentukan oleh metabolisme enzimatik.
 Obat kelas II (permeabilitas tinggi, kelarutan rendah)—enzim dan
transporter penting.
 Obat kelas III (kelarutan tinggi, permeabilitas rendah)—pengangkut
lebih penting.

Dosis obat pada pasien dengan penyakit hati adalah kompleks;

misalnya, metabolisme hati antibiotik seperti fluoroquinolones dan
flukloksasilin terhambat oleh gagal hati, meskipun pengurangan
setidaknya 90% dari kapasitas metabolisme hati harus terjadi secara
substansial mempengaruhi pembersihan obat. Ini membutuhkan penilaian
tingkat keparahan penyakit, PK obat, dan perubahan hemodinamik pada
usus dan hati. Sayangnya, penanda biokimia umum fungsi hati tidak
secara langsung berhubungan dengan pembersihan obat.

Penilaian Tingkat Keparahan Penyakit Hati

Ini paling baik diperoleh dari riwayat penyakit sesuai variabel seperti
konsumsi alkohol, penggunaan obat-obatan terlarang, paparan industri
beracun, dan penggunaan obat-obatan (suplemen seperti zat besi, vitamin
A, dan pengobatan herbal). Riwayat penyakit keluarga (mis., defisiensi
alfa-1 antitripsin, penyakit penyimpanan zat besi, porfiria, dan diabetes
mellitus) memperingatkan kemungkinan gangguan hati.
Tanda-tanda klinis seperti ikterus, spider naevi, eritema palmaris,
asites, distensi abdomen, hepatomegali, splenomegali, caput medusa, dan
ensefalopati juga membantu dalam menilai keparahan penyakit hati.

Implikasi klinis:

 Obat-obatan dengan indeks terapeutik yang luas dan eliminasi hati

yang terbatas (<20%) paling sedikit dipengaruhi oleh penyakit hati.
 Obat dengan rentang terapi luas yang mengalami metabolisme
hepatik ekstensif harus digunakan dengan hatihati.
 Obat dengan indeks terapi sempit memerlukan penyesuaian dosis
(dikurangi hingga 50%) dan pemantauan yang sering (pada <48 jam).
 Bioavailabilitas oral obat dengan rasio ekstraksi hati yang relatif
tinggi dapat meningkat untuk mencapai konsentrasi toksik pada
pasien dengan penyakit hati kronis; dosis yang dikurangi harus
diberikan.
 Fraksi obat yang tidak terikat dengan ekstraksi hepatik rendah dan
ikatan protein derajat tinggi (>90%) dapat meningkat secara
bermakna pada pasien dengan penyakit hati kronis
 Eliminasi obat yang sebagian diekskresikan dalam bentuk tidak
berubah oleh ginjal dapat terganggu pada pasien dengan sindrom
hepatorenal.

Transplantasi Hati

Transplantasi hati mungkin tidak segera menyelesaikan perubahan

metabolisme pada penerima. Pasien pasca transplantasi hati (PLT)
memiliki kelainan cairan, elektrolit, dan nutrisi serta disfungsi saluran
empedu.

GAGAL GINJAL

Gagal ginjal akut dan atau kronis mengubah penyerapan, distribusi,

metabolisme, dan eliminasi obat. Hal ini akan menyebabkan peningkatan
konsentrasi obat bebas yang, pada gilirannya, membuat ADI lebih
mungkin terjadi.

 Penurunan eliminasi obat oleh ginjal diperkirakan terjadi pada gagal

ginjal.
 Insufisiensi ginjal secara signifikan menurunkan reaksi fase I dan fase
II mungkin karena efek penghambatan toksin uremik pada
metabolisme enzim.
 Demikian pula, tindakan pengangkut juga dapat dihambat.

Relevansi klinis:
Gagal ginjal telah terbukti meningkatkan konsentrasi plasma

 Nimodipin (alkilasi CYP3A4)—87%

 Verapamil (demetilasi CYP3A4)—34%
 Deakilasi/sulfasi Metotclopramide (CYP2D6)—66%
 Desmethyldiazepam (hidroksilasi CYP2C9)—50%
 Hidroksilasi Warfarin CYP2C9—50%
 Pada manusia, gagal ginjal dikaitkan dengan penurunan klirens
nonrenal dari beberapa obat: Kaptopril 50%, Morfin 40%, Prokainamid
60%, Imipenem 58%, Nimodipin 87%, Verapamil 54%, Metoklopramid
66%, Desmetildiazepam 63% dan Warfarin 50%.

PENYAKIT KARDIOVASKULAR

Pasien dengan gagal jantung berada pada risiko khusus ADI:

 Mereka telah mengurangi cadangan fisiologis sehingga hanya sedikit

perubahan dalam aksi obat yang dapat menyebabkan gejala.
 Mereka sering mengonsumsi banyak obat (pasien gagal jantung rata-
rata mengonsumsi 10 obat).
 Pasien “berisiko tinggi” ini sering memerlukan obat “berisiko tinggi”,
sehingga margin kesalahan baik karena dosis atau akibat ADI akan
memiliki implikasi yang serius.
 Sejumlah besar obat kardiovaskular, termasuk -blocker, calcium
channel blocker, dan antagonis reseptor angiotensin, dimetabolisme
secara signifikan oleh enzim CYP.

Gagal jantung dikaitkan dengan sejumlah perubahan pada

metabolisme dan transportasi protein:

 Gagal jantung diekspresikan CYP11B1 dan 11B2 (tidak terdeteksi

pada jantung manusia normal). Peningkatan CYP11B2 mRNA
jantung dikaitkan dengan peningkatan fibrosis miokard dan
keparahan disfungsi ventrikel kiri pada pasien dengan gagal jantung.
 Peningkatan regulasi pada ekspresi gen CYP2J2, 1B1, 2E1, 4A10,
dan 2F2 dilaporkan pada gagal jantung.
 Penelitian telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar TNF-alfa dan
IL-6 dalam sirkulasi pada pasien dengan gagal jantung kongestif
berbanding terbalik dengan aktivitas CYP2C19 dan CYP1A2.1
 Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan regulasi selektif yang
bergantung pada penyakit dari transporter karnitin berafinitas tinggi,
 OCTN2, pada pasien dengan kardiomiopati dilatasi, sedangkan
OCT(N) lainnya tidak terpengaruh.
 Pelepasan sitokin jantung dapat mempengaruhi ekspresi OCTN2
selama kardiomiopati yang berhubungan dengan inflamasi.
Polimorfisme genetik DME umumnya dikaitkan dengan gagal
jantung dan hipertensi. Sebuah studi pada subjek Jepang melaporkan
bahwa pembawa tipe liar CYP2C9 memiliki tekanan darah sistolik yang
lebih rendah setelah terapi losartan (yang dimetabolisme menjadi
metabolit aktif EXP3174) daripada terapi PMs.

OBESITAS

Obesitas adalah adanya kelebihan jumlah lemak tubuh. Saat ini

lebih dari 30% populasi dunia-tion kelebihan berat badan, dan angka ini
meningkat menjadi lebih dari 65% untuk orang dewasa di Amerika
Serikat.
Kriteria yang berbeda digunakan untuk mendefinisikan obesitas:
 Indeks massa tubuh (BMI)
 Lingkar pinggang
 Pada anak-anak
 Berat > persentil ke-95
 Persentase lemak tubuh di atas 25% pada anak laki-laki dan di atas
32% pada anak perempuan
 Berat badan setidaknya 20% lebih tinggi dari kisaran berat badan
yang sehat untuk anak atau remaja dengan tinggi tersebut.

Implikasi klinis:
Tidak ada parameter dosis (misalnya, air tubuh total [TBW], BSA)
yang dapat mengontrol berat badan secara optimal untuk obat-obatan
bahkan dari kelas yang sama. Perhatikan bahwa penyesuaian dosis
mungkin tidak sesederhana menggandakan dosis antibiotik karena pasien
mengalami obesitas yang tidak sehat.

Prinsip-prinsip peresepan yang lebih aman meliputi:

 Sadarilah bahwa dosis yang direkomendasikan didasarkan pada data
farmakokinetik yang diperoleh dari individu dengan berat badan
normal; individu obesitas mungkin memerlukan dosis yang lebih
tinggi.
 Perlu diketahui bahwa penyakit penyerta pada penderita obesitas
dapat mempengaruhi fungsi organ yang terlibat dalam eliminasi obat
(ginjal, hati).
 Dosis obat yang larut dalam lemak pada berat badan sebenarnya
(remifentanil adalah pengecualian).
 Dosis obat yang larut dalam air pada berat badan ideal (BBLR) atau
berat badan tanpa lemak (BBLR).

MALNUTRISI

Kekurangan energi protein (KEP) mempengaruhi proporsi yang

tinggi dari bayi dan pra-anak, terutama di negara berkembang (Afrika,
Asia, Amerika Latin, dan wilayah Karibia). Spektrum klinis berkisar dari
kurus, marasmus, dan marasmic-kwashiorkor hingga kwashiorkor. Lansia
di wilayah ini juga sangat rentan terhadap KEP. Sekitar 70% dari anak-
anak kurang gizi di dunia tinggal di Asia. Hampir 11 juta anak (di bawah
5 tahun) di negara berkembang meninggal setiap tahun karena penyakit.
PEM secara langsung atau tidak langsung menyumbang sekitar setengah
dari kematian ini. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan
bahwa pada tahun 2015, prevalensi KEP di seluruh dunia akan menjadi
17,6% dengan sebagian besar pada orang yang tinggal di negara
berkembang di Asia selatan dan Afrika sub-Sahara.
Biaya malnutrisi terkait penyakit lebih dari £13 miliar per tahun di
Inggris berdasarkan angka prevalensi malnutrisi tahunan dan biaya terkait
perawatan kesehatan dan sosial. Setiap saat, lebih dari 3 juta orang di
Inggris berisiko kekurangan gizi dengan hampir 93% tinggal di
masyarakat. Ini mempengaruhi lebih dari

 1/3 orang baru-baru ini dirawat di panti jompo

 1/2 orang dewasa yang dirawat di rumah sakit
 ~1/5 klien saat masuk ke unit perawatan mental
 Hingga 1/5 pasien yang datang ke departemen rawat jalan rumah sakit
 1/10 orang yang menghadiri praktik dokter umum

Mereka yang berisiko tinggi adalah pasien dengan PPOK dan

penyakit ganas; pasien yang lanjut usia, lemah, dan tidak dapat bergerak;
dan pasien yang mengalami depresi dan/atau gila (tidak termasuk mereka
yang memiliki masalah sosial). Ukuran kekurangan gizi yang berguna
adalah BMI. Memiliki BMI kurang dari 18,5 dapat menunjukkan bahwa
Anda berisiko tinggi mengalami kekurangan gizi, meskipun Anda juga
dapat dianggap berisiko jika BMI Anda antara 18,5 dan 20.

Farmakokinetik pada Malnutrisi

Anak dengan gizi buruk memasuki keadaan fisiologis yang dikenal

sebagai adaptasi reduktif. Proses penghematan energi ini menyebabkan
fungsi jantung, ginjal, dan metabolisme menurun 25% dari normal.

Relevansi klinis:

1. Seringkali ada kebutuhan untuk mengurangi dosis obat karena due ↓

kadar CYP mikrosomal hati.
2. ↑ Vd obat yang larut dalam air menghasilkan konsentrasi darah
puncak yang lebih rendah. 3. Pengurangan massa adiposa dan massa
tubuh tanpa lemak ↑ konsentrasi obat yang larut dalam lemak pada
target organ.
3. Edema berat (lebih dari 30% berat badan) dan syok dapat
menurunkan bioavailabilitas obat intramuskular (IM).
4. Albumin plasma dan fraksi glikoprotein untuk pengikatan obat
menurun, menghasilkan peningkatan substansial dalam fraksi obat
bebas plasma dari obat yang sangat terikat protein dengan
kemungkinan risiko peningkatan toksisitas obat.
 PENYAKIT PERAWATAN DAN INFEKSI

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa metabolisme dan

transportasi obat terganggu selama infeksi terutama karena penurunan
ekspresi gen dari enzim dan transporter terkait. Proses inflamasi
mempengaruhi metabolisme, distribusi, dan eliminasi obat tertentu.

 Perubahan ekspresi, aktivitas transporter obat, dan enzim metabolisme

dalam sel epitel hati dan usus mempengaruhi bioavailabilitas.
 Perubahan kadar sitokrom P450 dan pengangkut obat (seperti Pgp)
setelah peradangan di otak, usus, dan plasenta memengaruhi terapi
obat dalam berbagai pengaturan klinis. Obat-obatan yang paling
terpengaruh adalah mereka yang sepenuhnya bergantung pada P450
atau Pgp atau pada kedua jalur disposisi, terutama bila diberikan
kepada individu dengan beberapa gangguan karena adanya
metabolisme alel.

Infeksi Gram-Positif

 Pasien yang menderita bakteremia gram positif (misalnya,

pseudomonasomo atau Stafilokokus menulartions) mengalami
peningkatan dalam Vd, sehingga pengenceran agen antimikroba dalam
plasma dan ECF dapat terjadi, memerlukan pemantauan yang
cermat/sering dari rejimen dosis.
 Komponen bakteri gram positif: asam lipoteichoic menurunkan
regulasi ekspresi gen dari beberapa DME fase I dan fase II pada tikus.
 Streptokokus pneumonia menurunkan klirens benzokain (antipirin).

Infeksi Gram-Negatif

 Endotoksin lipopolisakarida (LPS) menurunkan regulasi ekspresi dan

aktivitas DME hati, usus, dan ginjal utama pada beberapa spesies
hewan, bergantung pada rute pemberian.
 Data terbaru dari Jaringan Keamanan Kesehatan Nasional AS
menunjukkan bahwa bakteri gram negatif bertanggung jawab atas
lebih dari 30% infeksi yang didapat di rumah sakit.
 Di unit perawatan intensif (ICU) di Amerika Serikat, bakteri gram
negatif menyumbang sekitar 70% dari infeksi ini.
 Injeksi LPS pada hewan dan manusia mengubah parameter PK (↑
Cmaksimal), (↑ AUC) (↓ pembersihan) dari beberapa obat seperti
cisplatin, benzokain (antipirin), teofilin, hexobarbital, gentamicin, dan
vankomisin.

Infeksi virus

 Sering merangsang sistem kekebalan tubuh, melepaskan berbagai

mediator inflamasi dari sel-sel kekebalan.
 ↓ Tingkat CYP1A2 hati ter deteksi pada anak-anak dengan infeksi
virus saluran pernapasan atas.
 Bukti penurunan regulasi ekspresi dan aktivitas CYP2E1 ginjal dan
CYP3A2 dan CYP2C11 hati, dan induksi ekspresi protein CYP4A.
 Pasien terinfeksi HIV yang memakai ART yang terdiri dari banyak
obat dilaporkan telah menyebabkan induksi dan penekanan
pengangkut obat.

Peradangan

Metabolisme

 Enzim sitokrom P450 hati dan usus diregulasi oleh sitokin

proinflamasi (misalnya, TNF, IL-1, IL-2, dan IL-6), amina vasoaktif
(histamin), dan peptida (bradikinin).
 Stres oksidatif juga berperan dalam penurunan regulasi enzim CYP
(CYP3A11, 1A1, dan 2E1). Distribusi
 Perubahan selama SSP lokal dan respon inflamasi sistemik dikaitkan
dengan hilangnya ekspresi protein transporter obat Pgp dalam sawar
darah-otak. Hal ini memungkinkan tingkat obat yang biasanya
diangkut keluar dari otak oleh Pgp meningkat dan menyebabkan
toksisitas SSP. Pengangkut penghabisan obat Pgp adalah komponen
utama dari penghalang permeabilitas obat darah-otak yang membatasi
akumulasi beberapa obat di SSP. Pengurangan fungsi Pgp dapat
 meningkatkan risiko DIs berbahaya atau toksisitas yang dihasilkan
oleh obat kerja SSP, seperti morfin dan metabolit aktif biologisnya.
Eliminasi

 Fungsi fisiologis, seperti GFR dan ekskresi Na+ diubah seperti aliran
darah ke organ ekskresi utama (hati, ginjal), yang menyebabkan
penurunan klirens obat.

Farmakodinamika

 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa peradangan tidak

mempengaruhi PD obat meskipun ada dugaan perubahan fungsi
reseptor atau pengikatan ligan reseptor. Peningkatan permeabilitas
imipenem cenderung menyebabkan kejang (lebih jarang atau tidak ada
dengan penisilin).
1. Signifikansi klinis lebih besar untuk obat dengan indeks terapeutik
rendah. Epidemi influenza tahun 1980 di Seattle mengakibatkan
beberapa anak kecil yang menerima teofilin setiap hari sebagai
pengobatan profilaksis untuk asma dirawat dengan toksisitas obat yang
parah (kejang-kejang, anomali konduksi jantung). Mediator inflamasi
yang diproduksi sebagai respons terhadap virus menyebabkan
hilangnya metabolisme teofilin yang dimediasi CYP1A2 secara
dramatis, menghasilkan toksisitas yang signifikan.
2. Khasiat prodrugs berkurang (diaktifkan oleh P450).

Perubahan PK pada Penyakit Kritis

Penyerapan

 Syok mengurangi aliran darah regional dan pengosongan lambung

yang tertunda motilitas dan ↓ penyerapan.
 Vasopresor yang memulihkan tekanan darah arteri tidak akan
menormalkan aliran untuk meningkatkan penyerapan karena efek yang
berbeda pada aliran ke organ, misalnya aliran darah splanknik. • Syok
atau penggunaan vasopresor menurunkan aliran darah kulit ↓
penyerapan sc.
 Pemberian obat intravena biasanya dianjurkan selama penyakit kritis.
Volume Distribusi (Vd)

 Sepsis, syok, luka bakar, pankreatitis, dan perubahan pengaruh

pengikatan protein plasma Vd.
 Sepsis dan terutama syok septik ditandai dengan vasodilatasi dan ↑
permeabilitas vaskular menyebabkan sindrom kebocoran kapiler. Ini
menggeser cairan dari kompartemen intravaskular ke ruang interstisial
yang menyebabkan edema.
 Fenomena third-spacing ini ditingkatkan oleh tekanan onkotik yang
disebabkan oleh protein plasma yang bergerak melalui kebocoran
kapiler.

Pengikatan Protein

 Hipoalbuminemia sering terjadi selama penyakit kritis.

 >40% pasien yang dirawat di ICU memiliki konsentrasi albumin
serum ≤25 g/dL pada awal.
 Ikatan protein relevan secara klinis bila agen antimikroba sangat
terikat dengan protein (>85%–90%) dan sebagian besar dibersihkan
oleh filtrasi glomerulus, misalnya ertapenem, daptomycin, ceftriaxone,
dan teicoplanin. Hipoalbuminemia memerlukan interval dosis yang
lebih pendek.

Metabolisme Obat

 Sistem enzim sitokrom P450 di hati bergantung pada aliran darah

dan/atau rasio ekstraksi obat di hati untuk aktivitas enzimatik yang
optimal.
 Penyakit kritis mempengaruhi konsentrasi protein plasma, aktivitas
enzim hati, dan aliran darah. Selanjutnya, obat yang digunakan pada
pasien sakit kritis dapat menginduksi atau menghambat aktivitas
isoenzim, termasuk sitokrom P450s.
Eliminasi

 Penyakit kritis dapat ↑ atau ↓ pembersihan ginjal. • ↑ Pembersihan

ginjal terjadi selama sepsis, luka bakar, atau penggunaan agen
inotropik.
 Cedera ginjal akut akan ↓ izin.

Pertimbangan lainnya

 Sekitar 40%-50% pasien sakit kritis mengalami infeksi selama mereka

dirawat di ICU.
 Pada 100 pasien ICU bedah dengan sepsis gram negatif, Vd dan
konsentrasi serum aminoglicosides diselidiki. Vd dulu ↑ sebesar 36% -
70%, memerlukan dosis pemuatan yang lebih besar untuk mencapai
konsentrasi target yang diinginkan. Klinisi harus menyadari bahwa PK
dari antimikroba hidrofilik dapat dipengaruhi oleh adanya sepsis
karena distribusi jaringan yang terbatas biasanya ke CES—
pengenceran terjadi setiap kali cairan intravaskular keluar ke jaringan.
Hampir semua agen ini biasanya dibersihkan melalui jalur ginjal.
Perubahan fungsi ginjal pada pasien sepsis dapat↑ atau ↓ tingkat
eliminasi. Antimikroba lipofilik kurang terpengaruh oleh patofisiologi
sepsis karena ini didistribusikan di dalam sel, dan pengenceran tidak
terjadi dari CES. Selanjutnya, sebagian besar dibersihkan melalui hati,
yang fungsinya sering kurang signifikan selama sepsis.
 POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI
INTERAKSI OBAT YANG MERUGIKAN

ORANG TUA

Penuaan mempengaruhi semua aspek perjalanan obat melalui

tubuh penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (PK), dan efek
obat pada struktur target (PD). Di negara-negara kaya, secara keseluruhan,
harapan hidup meningkat karena ketersediaan lebih banyak obat, termasuk
obat bebas (OTC) dan herbal dan obat tradisional lainnya. Namun seiring
dengan semakin banyaknya orang tua yang mengonsumsi obat-obatan,
kemungkinan besar kejadian ADI pada kelompok ini akan meningkat
secara proporsional.

Efek samping obat yang mempengaruhi orang tua meliputi:

 Polifarmasi lebih umum, membuat DDI lebih mungkin terjadi.

 Diperkirakan 20% penerima manfaat Medicare memiliki lima atau
lebih kondisi kronis dan 50% menerima lima atau lebih obat.
 Rata-rata penghuni panti jompo AS menggunakan tujuh sampai
delapan obat yang berbeda setiap bulan, dan sekitar sepertiga
penduduk memiliki rejimen obat bulanan sembilan atau lebih obat.
 Polifarmasi (jumlah minimum yang tepat dari obat yang digunakan
untuk mendefinisikan "polifarmasi" berkisar antara 5 sampai 10)
meningkat dari 14% pada wanita yang lebih tua pada tahun 1998
menjadi 49% pada tahun 2006.
 Prevalensi DDI pada pasien yang lebih tua berkisar antara 35% sampai
60% dan mendekati 100% pada pasien yang memakai delapan atau
lebih obat.
 Cadangan fisiologis berkurang, yang membuat DDI lebih mungkin
signifikan secara klinis, misalnya reaksi ortostatik yang diinduksi obat
(frekuensi 5%–33%) dengan peningkatan risiko sinkop (~11%
disebabkan oleh obat).
 90% hilangnya distensibilitas pembuluh darah dari 20 hingga 80 tahun,
peningkatan ketebalan intima, dan disfungsi endotel/kehilangan miosit.
 Respons denyut jantung yang diperantarai barorefleks terhadap
rangsangan hipotensi.
 Dehidrasi relatif.
 Perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik
 Penurunan aliran darah ginjal, hati, dan otak.
 Gangguan nutrisi lebih sering terjadi (lihat bagian “Malnutrisi”).

Implikasi klinis:

 Pasien yang dirawat dengan efek toksik digoxin adalah 12 kali lebih
mungkin untuk diberi resep klaritromisin dalam seminggu sebelum
masuk.
 Pasien dengan ACE inhibitor yang dirawat dengan hiperkalemia 20
kali lebih mungkin diberi diuretik hemat kalium pada minggu
sebelumnya.
 Rawat inap untuk hipoglikemia adalah enam kali lebih mungkin pada
pasien yang menerima kotrimaksazol dengan glyburide.
 ↑ Risiko sindrom serotonin pada orang dewasa yang lebih tua
dikaitkan oleh beberapa peningkatan risiko bunuh diri pada kelompok
usia ini.
 Penggunaan probenesid untuk meningkatkan konsentrasi beta-laktam
harus dihindari pada pasien yang lebih tua dan pada pasien dengan
disfungsi ginjal atau riwayat kejang karena peningkatan risiko kejang
akibat antibiotik.
 Sebuah studi retrospektif selama 4 tahun pada 17.661 veteran (>65
tahun) yang menerima warfarin di Australia mengungkapkan tingkat
kejadian rawat inap terkait perdarahan per 100 orang-tahun
 Penelitian lain mengungkapkan peningkatan risiko dengan doksisiklin,
amoksisilin dan asam klavulanat, norfloksasin, trimetoprim, dan
kotrimoksazol.
Meminimalkan ADI

 Sebelum meresepkan, buat penilaian klinis lengkap tentang

kemungkinan perubahan PK dan PD bersama dengan daftar obat saat
ini, termasuk obat bebas dan herbal/tradisional.
 “Mulai dari yang rendah dan lambat” dengan obat-obatan.
 Waspadai presentasi ADI yang “tidak biasa” pada lansia.
 Pertimbangkan untuk mengurangi dosis daripada mengganti obat
kecuali tersedia alternatif yang lebih aman.
 Beri waktu bagi pasien untuk menstabilkan.
 Pantau parameter fisiologis dan kadar obat. Anjurkan pasien/pengasuh
untuk melaporkan gejala yang tidak biasa (memberikan contoh) dan
segera mencari pertolongan medis.
 Pertimbangkan pendekatan multidisiplin untuk terapi obat dengan
perawat dan apoteker.

BAYI DAN MASA KECIL

Penyerapan Obat

Rute Lisan

Pada periode neonatus, baik transpor pasif maupun aktif menjadi

matang sepenuhnya pada usia sekitar 4 bulan.

 pH intragastrik relatif meningkat (>4) karena due ↓ keluaran asam

basal dan ↓ volume total sekresi lambung yang menyebabkan ↓
bioavailabilitas asam lemah (misalnya, fenobarbital), jadi ↑ dosis oral
diperlukan untuk mencapai kadar plasma terapeutik.
 Ditandai ↑ dalam pengosongan lambung selama minggu pertama
kehidupan. Tingkat penyerapan sebagian besar obat lebih lambat pada
neonatus dan bayi muda dibandingkan anak yang lebih tua.
 Perubahan terkait usia dalam aliran darah splanknikus selama 2-3
minggu pertama kehidupan mempengaruhi tingkat penyerapan dengan
mengubah gradien konsentrasi melintasi mukosa usus.
Rute Perkutan

 ↑ Penyerapan perkutan selama masa bayi — stratum korneum yang

lebih tipis pada neonatus prematur dan ↑ perfusi kulit dan hidrasi
epidermis (relatif terhadap orang dewasa).
 Rasio total luas permukaan tubuh terhadap massa tubuh pada bayi dan
anak kecil lebih besar daripada pada orang dewasa.

Rute Intramuskular

↓ Aliran darah otot rangka dan kontraksi otot yang tidak efisien (↓
dispersi obat) cenderung menghasilkan a ↓ dalam tingkat penyerapan obat
yang diberikan IM pada neonatus. Namun, efek ini dapat diimbangi
dengan kepadatan kapiler otot rangka yang relatif lebih besar pada bayi
dibandingkan pada anak yang lebih tua. Penyerapan IM agen spesifik
(misalnya, amikasin dan sefalotin) lebih efisien pada neonatus dan bayi
dibandingkan pada anak yang lebih besar.

Distribusi Obat

 ↓ Kadar obat dalam plasma (terutama obat hidrofilik) setelah

pemberian berdasarkan berat badan. Dalam 6 bulan pertama
kehidupan, terdapat peningkatan TBW dan air ekstraseluler yang nyata
(dinyatakan sebagai % dari total berat badan dibandingkan dengan
bayi yang lebih tua dan orang dewasa).
 Mengurangi jumlah protein plasma total (termasuk albumin) pada
neonatus dan bayi muda, meningkatkan fraksi bebas obat.
 Albumin janin memiliki ↓ afinitas pengikatan untuk asam lemah dan ↑
dalam zat endogen (misalnya, bilirubin dan asam lemak bebas) yang
mampu menggantikan obat dari tempat pengikatan albumin selama
periode neonatal berkontribusi pada ↑ fraksi bebas obat yang sangat
terikat protein pada neonatus.
 Variabilitas aliran darah regional, perfusi organ, permeabilitas
membran sel, perubahan keseimbangan asam-basa, dan curah jantung
yang berhubungan dengan perkembangan dan penyakit juga
mempengaruhi pengikatan dan distribusi obat.
Transporter

Ekspresi dan lokalisasi Pgp di SSP dari neonatus yang lahir pada
usia kehamilan 23-42 minggu menunjukkan pola lokalisasi yang serupa
dengan pola lokalisasi pada orang dewasa pada akhir kehamilan dan
aterm. Namun, tingkat ekspresi↓ dibandingkan dengan orang dewasa.
Difusi pasif obat ke dalam SSP bergantung pada usia. Misalnya,
progresif↑ dalam rasio fenobarbital otak terhadap fenobarbital plasma dari
usia kehamilan 28 hingga 39 minggu; ↑ transportasi fenobarbital ke otak
menunjukkan perubahan aliran darah dan kepadatan pori daripada ukuran
pori.

Metabolisme

 Aktivitas isoform sitokrom P450 dan isoform UGT sangat rendah

selama 2 bulan pertama kehidupan. Keterlambatan maturasi enzim
pemetabolisme obat dapat menyebabkan toksisitas obat yang nyata
pada usia yang sangat muda.
 Aktivitas CYP2E1 melonjak setelah lahir.
 CYP2D6 menjadi terdeteksi segera setelah itu.
 CYP3A4 dan CYP2C (CYP2C9 dan CYP2C19) muncul selama
minggu pertama kehidupan.
 CYP1A2 adalah CYP hati terakhir yang muncul (1–3 bulan
kehidupan).
 Fungsi CYP3A4 dan CYP3A5 . hati ↑ selama 3 bulan pertama
kehidupan.
 Waktu paruh fenitoin (bergantung pada CYP2C9 dan, pada tingkat
lebih rendah, CYP2C19) diperpanjang (sampai kira-kira 75 jam) pada
bayi prematur, tetapi ↓ kira-kira sampai 20 jam pada bayi cukup bulan
selama minggu pertama kehidupan dan sampai ~8 jam setelah minggu
kedua kehidupan.
 Glukuronidasi asetaminofen (substrat untuk UGT1A6 tingkat lebih
rendah, UGT1A9) lebih sedikit pada bayi baru lahir dan anak kecil
dibandingkan dengan remaja dan dewasa.
 Glukuronidasi oleh UGT2B7 dari morfin terdeteksi pada bayi
prematur semuda usia kehamilan 24 minggu.
Pengeluaran

• Pematangan fungsi ginjal yang dimulai selama organogenesis janin

selesai pada masa kanak-kanak awal. ↑ di GFR bergantung pada
nefrogenesis normal, dimulai pada usia kehamilan 9 minggu dan
selesai pada usia kehamilan 36 minggu, diikuti oleh perubahan
postnatal pada aliran darah ginjal dan intrarenal.
• GFR kira-kira 2–4 mL/menit/1,73 m2 pada neonatus cukup bulan
(0,6–0,8 mL/menit/1,73 m2 pada neonatus prematur).
• Sekresi tubulus belum matang saat lahir mencapai kapasitas dewasa
selama tahun pertama kehidupan.
• Ceftazidime dan famotidine yang diekskresikan terutama oleh
glomeruli menunjukkan korelasi antara klirens obat plasma dan
perubahan maturasi fungsi ginjal.
• Tobramycin dieliminasi terutama melalui filtrasi glomerulus, yang
memerlukan interval pemberian dosis 36-48 jam pada bayi baru lahir
prematur dan 24 jam pada bayi baru lahir cukup bulan.
• Kegagalan untuk menyesuaikan rejimen dosis aminoglikosida dapat
mengakibatkan bayi terpapar kadar serum yang berpotensi toksik dari
obat ini.
• Obat-obatan yang terutama dieliminasi oleh ginjal memerlukan
rejimen pengobatan individual dengan cara yang sesuai dengan usia
terkait dengan perubahan maturasi fungsi ginjal.

Implikasi klinis:

 Dosis obat spesifik usia saat ini didasarkan pada kemungkinan efek
ontogenesis pada disposisi obat. Namun, persamaan ini, meskipun
memberikan rentang dosis untuk obat, tidak bermanfaat mengenai
frekuensi pemberian karena tidak mempertimbangkan pembersihan
obat atau peran farmakodinamik pada dosis.
 Beberapa obat diketahui mempengaruhi pematangan organ yang akan
mempengaruhi PK; contohnya termasuk isotretinoin, asam valproat,
dan karbamazepin.
 Ketika fentanil digunakan untuk sedasi pada neonatus, konsentrasi
plasma yang diperlukan untuk sedasi yang memuaskan terus
meningkat, mungkin menunjukkan perkembangan toleransi yang cepat
terhadap efek sedasi fentanil.

KEHAMILAN

Banyak perubahan fisiologis terjadi selama kehamilan yang

memodulasi farmakokinetik obat. Parameter farmakokinetik dasar yang
mengatur absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat tidak dapat
diasumsikan konstan, dan berubah selama kehamilan. Oleh karena itu
pemantauan konstan khasiat obat diperlukan.

Perubahan Kardiovaskular

Selama trimester pertama, curah jantung mulai meningkat, karena

kombinasi dari denyut jantung dan volume sekuncup yang lebih tinggi,
dan akhirnya mendatar pada 30%-50% dari yang ditemukan pada individu
yang tidak hamil. Curah jantung tetap tinggi selama kehamilan dan
disertai dengan perubahan resistensi perifer. Awalnya, resistensi perifer
menurun, menyebabkan periode hipotensi yang mencapai puncaknya
sekitar 20-24 minggu. Kemudian tekanan darah mulai meningkat dan
mendekati tingkat sebelum hamil. Volume darah total meningkat 30%-
40% (1500-1800 mL), sementara volume ekstravaskular meningkat
selama trimester kedua dan ketiga. Sebagai akibat dari perubahan tekanan
darah ini, pasien yang sedang dirawat karena gangguan kardiovaskular,
seperti hipertensi, harus dipantau secara hati-hati selama kehamilan.

Perubahan Ginjal

Mulai 6-8 minggu, dan meningkat sampai minggu 32, volume darah
ibu meningkat 50%. Natrium dan air dipertahankan untuk memberikan
hipervolemia, yang dapat melindungi ibu dari kehilangan darah pada saat
kelahiran. Sebagai akibat dari volume darah yang lebih tinggi ini, obat-
obatan hidrofilik (obat-obatan dengan Vd), yang sebagian besar berpartisi
ke dalam plasma, memiliki konsentrasi plasma yang lebih rendah dari
yang diperkirakan pada pasien hamil. Jadi obat hidrofilik membutuhkan
dosis awal dan pemeliharaan yang lebih tinggi. Namun, peningkatan
volume darah tidak disertai dengan peningkatan albumin serum. Oleh
karena itu, konsentrasi albumin efektif dalam darah turun. Hal ini dapat
memiliki efek besar pada obat yang sebagian besar terikat oleh albumin
serum, dengan obat yang sangat terikat pada pasien tidak hamil memiliki
fraksi obat aktif yang jauh lebih tinggi daripada pasien hamil. Fenomena
ini diketahui mempengaruhi aktivitas digoksin, midazolam, dan fenitoin.

Perubahan Pernafasan

Peningkatan kadar hormon selama kehamilan menyebabkan

peningkatan vaskularisasi dan edema pada saluran pernapasan bagian atas.
Ini sangat penting bagi wanita hamil yang menderita asma, karena mereka
dianggap berisiko lebih tinggi selama kehamilan. Secara teoritis,
perubahan seperti itu dalam fisiologi paru dapat mempengaruhi tingkat
penyerapan obat yang dihirup, seperti agonis beta dan steroid yang
digunakan untuk pengobatan asma. Ada beberapa studi klinis tentang
pengambilan obat pada wanita hamil, tetapi pedoman klinis
merekomendasikan pemantauan fungsi paru-paru yang sering dan
penyesuaian obat asma sesuai kebutuhan.

Perubahan Metabolik

Perubahan kadar hormon juga mengakibatkan perubahan ekspresi

enzim fase I dan fase II yang terlibat dalam metabolisme obat.
Peningkatan aktivitas telah dilaporkan untuk CYP2A6, CYP2D6,
CYP2C9, CYP3A4, dan UGT1A4, sementara aktivitas CYP1A2 dan
CYP2C19 menurun. Perubahan farmakokinetik obat ini dapat dimodelkan
dan dosis obat disesuaikan jika parameter farmakokinetik yang
mendasarinya sudah mapan.
 Obat-obatan yang terpengaruh (sehingga memerlukan penyesuaian
dosis/pemantauan ketat terhadap kemanjuran obat) termasuk: Amoksisilin,
Midazolam, Fenitoin, Indinavir, Gliburida, Takrolimus, Digoksin dan
Metformin. Dalam semua kasus ini, dosis perlu ditingkatkan karena
peningkatan pembersihan/penurunan kadar darah lengkap.

SOAL PILIHAN GANDA

1. Berikut jenis penyakit yang dapat mempengaruhi metabolisme obat

antara lain, kecuali…
a. Steatosis (penyakit hati berlemak) dan steatohepatitis (alkohol dan
nonalkohol)
b. Hepatitis (menular dan tidak menular)
c. Sirosis dan sirosis bilier primer
d. Karsinoma hepatoseluler
e. Penyakit kuning

2. Kelas obat yang paling terpengaruh oleh penyakit hati adalah…

a. Obat kelas I
b. Obat kelas II
c. Obat kelas III
d. Obat kelas IV
e. Obat kelas V

3. Berikut tanda-tanda klinis penilaian tingkat keparahan penyakit hati,

kecuali…
a. Ikterus
b. Restriktif
c. Spider naevi
d. Eritema Palmaris
e. Distensi abdomen

4. Nimodipin (alkilasi CYP3A4), Verapamil (demetilasi CYP3A4),

Deakilasi/sulfasi, Metotclopramide (CYP2D6), Desmethyldiazepam
(hidroksilasi CYP2C9) dan Hidroksilasi Warfarin CYP2C9 merupakan
 obat yang telah terbukti meningkatkan konsentrasi plasma pada
penyakit…
a. Penyakit hati
b. Penyakit gagal ginjal
c. Penyakit kardiovaskular
d. Malnutrisi
e. Obesita

5. Pada manusia, gagal ginjal dikaitkan dengan penurunan klirens

nonrenal dari beberapa obat berikut, kecuali…
a. Kaptopril 50%
b. Morfin 40%
c. Prokainamid 60%
d. Imipenem 58%
e. Tramadol 87%

6. Perubahan PK yang terjadi pasca operasi bariatric antara lain,

kecuali…
a. Meningkatkan pH lambung seharusnya
b. Meningkatkan kelarutan obat yang lebih basa
c. Menurunkan kelarutan obat yang lebih basa
d. Restriktif dengan keterbatasan kapasitas pencernaan
e. Mengurangi disintegrasi bentuk sediaan padat dari beberapa obat

7. Albumin plasma dan fraksi glikoprotein untuk pengikatan obat

menurun, menghasilkan peningkatan substansial dalam fraksi obat
bebas plasma dari obat yang sangat terikat protein dengan
kemungkinan risiko peningkatan toksisitas obat merupakan relevansi
klinis dari…
a. Penyakit hati
b. Penyakit gagal ginjal
c. Penyakit kardiovaskular
d. Malnutrisi
e. Obesita
8. Efek samping obat yang mempengaruhi orang tua antara lain,
kecuali…
a. Respons denyut jantung yang diperantarai barorefleks terhadap
rangsangan hipotensi
b. Dehidrasi relatif
c. Sering merangsang system kekebalan tubuh
d. Gangguan nutrisi lebih sering terjadi
e. Penurunan aliran darah ginjal, hati, dan otak

9. Pada periode neonatus, baik transport pasif maupun aktif menjadi

matang sepenuhnya pada usia sekitar…
a. 4 bulan
b. 3 bulan
c. 8 bulan
d. 12 bulan
e. 10 bulan

10. Berikut obat-obatan yang terpengaruh sehingga memerlukan

penyesuaian dosis/pemantauan ketat terhadap kemanjuran obat antara
lain, kecuali…
a. Amoksisilin
b. Mildazolam
c. Kaptopril
d. Indinavir
e. Metformin