Anda di halaman 1dari 29

MAKALAH FARMAKOKINETIKA

PENYESUAIAN DOSIS PADA PASIEN DENGAN GANGGUAN HATI

Disusun Oleh:

Kelompok 5 (Kelas B)

Chanti Jessica Ravani F.16.047

Gusti Nur Herlina Suci F.16.053

Kriscika Guspani F.16.060

Nadimah Firza F.16.065

Olmi Nornazriah F.16.070

Shofia Maulidza F.16.076

Yenny Harliantika F.16.081

PROGRAM STUDI FARMASI


SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN SARI MULIA
BANJARMASIN
2018
DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL............................................................................................... i
DAFTAR ISI ........................................................................................................... ii
BAB I. PENDAHULUAN ...................................................................................... 1
BAB II. ISI .............................................................................................................. 3
BAB III. KESIMPULAN ........................................................................................ 26
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................. 27

ii
BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Obat-obatan kebanyakan akan mengalami proses absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi di dalam tubuh. Sebagian besar proses
metabolisme terjadi pada organ hati yang kebanyakan merupakan obat-obat
larut dalam lemak dengan beberapa fase. Jika terjadi suatu gangguan fungsi
di hati maka akan memperlambat kinerja hati untuk memetabolisme obat-
obatan dalam tubuh. Orang yang memiliki kelainan pada hati, perlu adanya
perhatiaan khusus terhadap pemberian obat yang dimetabolisme terutama di
hati, hal ini dikarenakan fungsi utama hati sebagai organ tempat
metabolisme akan mengalami penurunan. Pengobatan yang kurang rasional
merupakan bagian terbesar dari masalah pada pasien rawat inap dan dapat
menyebabkan peningkatan angka kematian dan kesakitan (Donovan,
Schroeder, Tran, & Foster, 2007).
Penyakit hati merupakan istilah umum untuk berbagai sindrom yang
dapat disebabkan oleh infeksi (bakteria, virus, parasit), xenobiotik, alkohol,
gangguan sirkulasi (misalnya gagal) jantung dan radang autoimun. Jika
keadaan berlanjut akan terjadi kerusakan sel dan bahkan kematian sel hati
seperti pada sirosis hepatikus. Beberapa perubahan fisiologik yang mungkin
terjadi akibat penyakit hati dan yang erat berkaitan dengan ADME obat,
diantaranya ialah perlambatan aliran darah hepatik, disfungsi sel hati,
perubahan protein serum kualitatif maupun kuantitatif, dan perubahan aliran
empedu (Wilkinson & Branch, 1984).
Beberapa penyakit hati yang perlu pengawasan regimen dosis obat
diantaranya hepatitis, nekrosis, kolestatis, steatosis, sirosis, hepatitis
fulmina, dan penyakit hati lainnya (Gunawan, 2007). Pada penggunaan
obat–obatan yang secara prinsip dieleminasi oleh organ hati pada pasien
kerusakan fungsi hati, ahli klinis memiliki beberapa pilihan dalam
penatalaksanaan dosis obat yaitu mengurangi dosis obat terapi interval dosis
normal, menggunakan dosis normal tetapi memperpanjang interval obat,
dan memodifikasi dosis secara interval pemberian obat (Bauer, 2006).
Mengingat pentingnya memperhatikan kondisi pasien dengan penyakit hati,
maka perlu dilakukan penyesuaian dosis obat atau pengawasan regimen
dosis obat. Belum ada hasil tes laboratorium tunggal mengenai fungsi hati
yang dapat digunakan sebagai panduan dalam menetapkan dosis obat pada
pasien dengan gangguan penyakit hati seperti halnya penggunaan data
creatinine clearance, dalam penetapan dosis pada pasien kerusakan fungsi
ginjal (Bauer, 2006).

1
B. Tujuan
1) Mengetahui pentingnya penyesuaian dosis pada pasien dengan penyakit
hati
2) Mengetahui langkah-langkah penyesuaian dosis pada pasien dengan
penyakit hati

2
BAB II
ISI
A. Penyakit Hati
Penyakit hati merupakan istilah umum untuk berbagai sindrom yang
dapat disebabkan oleh infeksi (bakteria, virus, parasit), xenobiotik, alkohol,
gangguan sirkulasi (misalnya gagal) jantung dan radang autoimun. Jika
keadaan berlanjut akan terjadi kerusakan sel dan bahkan kematian sel hati
seperti pada sirosis hepatikus. Beberapa perubahan fisiologik yang mungkin
terjadi akibat penyakit hati dan yang erat berkaitan dengan ADME obat,
diantaranya ialah perlambatan aliran darah hepatik (Tabel 2.1), disfungsi sel
hati, perubahan protein serum kualitatif maupun kuantitatif, dan perubahan
aliran empedu (Wilkinson & Branch,1984).

Tabel 2.1 Beberapa faktor yang mengubah kecepatan aliran darah hepatik
(Wilkinson & Branc, 1984)

Faktor Mengikat Berkurang


Fisiogenik Gangguan respirasi Gangguan pernafasan akut
kronik, makan gigesti, stress panas, olahraga,
posisi tubuh telentang posisi tubuh tegak, teanan
darah sistemik turun,
pengu-rangan volume
darah, usia lanjut (>65
tahun)
Patologik Hepatitis virus, diabetes Gagal jantung kongesti,
tak terkontrol, gagal luka bakar berat, sirosis,
ginjal berat (CLcr < 5 kolaps sirkulasi, hipertensi
mL/menit) renovaskular
Farmakologikal Glukagon, dopamin dosis Anestetik, dopamin dosis
rendah, isoproterenol, tinggi, dimetilbiguanid,
salbutamol, fenobarbital, fenilefrin, labetalol, pro
fenolamin, PGE, klonidin pranolol, norepinefrin,
ranitidin, simetidin

Seperti diketahui, hati memegang peranan sentral dalam menentukan


profil ADME obat. Perubahan pada sistem ADME tergantung jenis dan berat
gangguan yang terjadi pada hati, misalnya kholestasis, hepatitis karena virus,
atau sirosis. Namun apapun jenis gangguannya, pada umumnya akan
menyebabkan perubahan profil kedua kadar obat didalam darah dan target obat
(reseptor), sehingga dapat mengubah pula efek yang ditimbulkannya. Pada
gangguan hati yang berat, dilaporkan terjadikenaikan sensitivitas target obat
atau reseptor, menyebabkan adverse effects (tipe B), misalnya anti inflamasi
non stroid, diuretik, dan edverse effect (Tipe A), misalnya pada sirosis
hepatikus alkoholik, isoniazid, atau paracetamol meningkat. Peningkatan

3
ketoksikan ini disebabkan karena alkohol menginduksi enzim CYP2E1
sehingga metabolit toksik yang terbentuk lebih banyak (Wesphal & Brogard,
1997; Delco dkk, 2005; Verbeeck, 2008).
1. Disposisi obat
a) Absorpsi dan distribusi obat
Pada hepatikus terjadi perlambatan motilitas gastro intestinal
sehingga memperlambat absorpsi obat. perlambatan ini kemungkinan
disebabkan oleh penurunan efek hormon sekretin, glukagon,
kolesistokinin, atau motilin disaluran gastro intestinal. Tetapi
perlambatan ini hanya menunda absorpsi, dan bukan jumlah obat yang
terabsorpsi seperti yang terjadi pada furosemid (Tchambaz, 2004). Pada
umumnya obat diberikan ke dalam tubuh secara parenteral atau jalur lain,
juga akan mengalami kenaikan ketersediaan hayati, jika kadar dan
akivitasnya enzim metabolisme terkurang (Tabel 2.2). Sudah barang tenu
efikasi pro drug, misalnya koden, proguanil, dan klopidogrel, juga akan
berkurang, karena metabolit aktif yang terbentuk berkurang.
Tabel 2.2 Peningkatan ketersediaan hayati obat yang diberikan per
oral pada pasien sirosis dibandingkan subyek sehat (Tchambaz, 2004;
Delco dkk, 2005)
Obat Subyek sehat Pasien sirosis Faktor
Enkainid 0,26 ± 0,20 0,76 ± 0,42 2,92
Flumazenil 0,28 ± 0,06 0,65 ± 0,26 2,32
Klometiazol 0,10 ± 0,07 1,16± 0,25 11,6
Labetalol 0,33 ± 0,09 0,63 ± 0,19 1,91
Meperidin 0,48 ± 0,13 0,87 ± 0,27 1,81
Midozolam 0,38 ± 0,16 0,76 ± 0,37 2,00
Morfin 0,47 ± 0,14 1,01 ± 0,43 2,15
Nifedipin 0,51 ± 0,17 0,91 ± 0,26 1,78
Nisoldipin 0,04 ± 0,02 0,15 ± 0,10 3,75
Pentazosin 0,18 ± 0,05 0,68 ± 0,21 3,78
Propanolol 0,36 ± 0,02 0,60 ± 0,10 1,67
Verapamil 0,10 ± 0,02 0,16 ± 0,05 1,60

Tabel 2.2 menerangkan beberapa contoh obat yang ketersediaan


hayatinya meningkat sekitar 2 kali pada pasien sirosis hepatikus
dibandingkan subyek sehat, kecuali beberapa obat yang meningkat 3-4
kali lipat, atau 11,6 kali lipat pada klometiazol. Obat-obat lain yang pada
fungsi hati normal mengalami first pass effect ketersediaan hayatinya
meningkat pada penyaki hati kronis, misalnya sirosis. karena terjadinya
penurunan jumlah dan aktivitas enzim CYP. Pada tabel 2.3 dicontohkan
obat-obat lazim dimetabolisme oleh enzim CYP3A4, yang juga

4
mengalami penurunan aktivitas pada kondisi patologik tersebut, sehingga
diperkirakan obat-obatan ini meningkat kadarnya dalam darah.
Kenaikan kadar obat didalam darah yang paling signifikan pada
sirosis hepatikus akan terjadi pada obat-obatan yang jika fungsi hati
normal mengalami first pass metabolism besar dan sedang. Efek ini mirip
polimorfisme genetik atau inhibisi enzim metabolisme.
Tabel 2.3 Contoh obat yang mengalami first pass effect oleh enzim
CYP3A4 dan pengaruhnya pada ketersediaan hayati peroral (Kashuba
dkk, 2006)
Ketersediaan
Obat First-pass effect hayati peroral
(%)
Astemizol, buspiron, ergotamin,
lovastatin, nimodipin, sakuinavir, Sangat besar <10
simvastatin, terfenadin
Atovastatin, estradiolfelodipin,
indinavir, isradipin, nikardipin,
Besar 10-30
nitrendipin, propafenon,
takrolimus
Amiodaron, amprenavir,
diltiazem, atinilestradiol, etoposid,
Sedang 30-70
karbamazepin, karvedilol,
losartan, verapamil
Alprazolam, amlodipin, dapson,
deksametazon, disopiramid, Rendah >70
donepezil, temazepam
b) Klirens Obat
Seperti yang telah dikemukakan setelah obat berada didalam tubuh,
ia akan mengalami distribusikan eliminasi. Di dalam farmakokinetika,
parameter eliminasi yang utama adalah klirens (disebut pula klirens total
atau sistemik). Jika proses eliminasi linier (belum mengalami saturasi
pada proses metabolisme atau eksresi), maka hubungan dosis (D) dan
klirens (CL) bersifat linear, dan klirens tidak berubah ketika besar dosis
di ubah (persamaan 2.1) :
𝐹.𝐷 𝐶𝐿.𝐴𝑈𝐶
CL = 𝐴𝑈𝐶 𝑎𝑡𝑎𝑢 𝐷 = 2.1
𝐹

dimana F dan AUC berturut-turut adalah faktor ketersediaan hayati


(bioavaibilitas), dan luas area dibawah kuva kadar obat dalam darah
terhadap waktu. Pada persamaan 2.1 nilai CL obat dari dalam darah
berubah walaupun dosis obat dinaikkan, karena diikuti kenaikan nilai
AUC secara proposional. Persamaan diatas juga menerangkan bahwa
besar dosis ditentukan oleh perubahan klirens. Pada pemberian obat
berulang, klirens juga dapat ditentukan dari persamaan 2.2 :

5
𝐷𝑀.𝑆.𝐹 𝐶𝐿.𝐶𝑠𝑠.𝑡
CL = atau DM = 2.2
𝐶𝑠𝑠.𝑡 𝑆.𝐹

Untuk obat yang sebagian besar (70% dari dosis) mengalami


metabolisme, maka klirens (total atau sistemik) lebih ditentukan oleh
klirens hepatik (CLh) dibandingkan klirens total (CLr). Karena klirens
hepatik ditentukan oleh fraksi obat bebas (fu, fraksi yang tak terikat
protein. Cli (kapasitas metabolisme), dan Qh (kecepatan aliran darah
hepatik), maka klirens hepatik diterangkan menurut persamaan 2.3 :
(𝑓𝑢.𝐶𝐿𝑖).𝑄ℎ
CL = (𝑓𝑢.𝐶𝐿𝑖)+𝑄ℎ 2.3

Jika kapasitas metabolisme melebihi kecepatan aliran darah hepatik


[(fu.Cli) >> Qh], maka faktor pembagi menjadi (fu.Cli), sehingga
persamaan 2.4 menjadi :

CLh = Qh 2.4

Dalam jargon farmakokinetik, obat-obat yang hepatik [(fu.Cli) >> Qh],


disebut obat yang memiliki rasio ekstraksi hepatik (Eh) tinggi. Jadi untuk
obat-obat ini, klirens hepatik (dan pada gilirannya klirens total), lebih
ditentukan oleh perubahan kecepatan aliran darah hepatik. Sebaliknya
untuk obat-obat rasio ekstraksi hepatik (dan pada gilirannya klirens
total), lebih ditentukan oleh perubahan kecepatan aliran darah hepatik.
Sebaliknya untuk obat-obat rasio ekstraksi hepatik rendah, disebut pula
capacity limited, dimana hepatik [(fu.Cli) >> Qh], maka klirens hepatik
ditentukan oleh fraksi obat bebas dan kapasitas metabolisme hati, seperti
diterangkan oleh persamaan 2.5 :

CLh = fu . Cli 2.5

Karena klirens hepatik (dan juga klirens total) ditentukan oleh fu dan Cli,
maka disposisi obat-obat Eh rendah pada penyakit hati lebih sulit
diprediksi dibandingkan obat-obat Eh tinggi. Seperti diketahui, ekspresi
albumin dan enzim-enzim metabolisme berkurang seiring dengan
memburuknya fungsi hati, sehingga perubahan fu dan Cli lebih sulit
diprediksi. Selanjutnya penurunan klirens (total, sistemik) pada penyakit
hati memerlukan pengurangan dosis obat, seperti yang diterangkan oleh
persamaan 2.1 dan 2.2.
Persamaan 2.1 dan 2.2 menerangkan, jika klirens obat berkurang
seperti pada sirosis hepatikus dan gagal jantung, maka dosis obat harus
diturunkan jika diinginkan kadar obat di dalam darah (atau AUC) tetap.
Perlambatan aliran darah hepatik akan mengurangi klirens hepatik obat-

6
obat rasio ekstraksi hepatik (Eh) tinggi (labetalol, metoprolol, propanolol,
lidokain, morfin dan verapamil). Karena obat-obat ini sebagian besar
mengalami metabolisme, maka penurunan klirens hepatik akan mewujud
pada penurunan klirens total. Namun tidak tertutup kemungkinan, obat-
obat yang memiliki Eh rendah juga akan mengalami penurunan klirens.
Penurunan klirens ini, jika dosis obat tidak diubah akan meningkatkan
kadar obat (atau AUC) di dalam darah. Disfungsi sel hati, khususnya
pada penyakit sirosis hepatikus, mengurangi ekspresi dan aktivitas
enzim-enzim metabolisme, sehingga kecepatan dan junlah obat yang
dimetabolisme berkurang, dan hal ini meningkatkan jumlah obat utuh
(aktif) di dalam tubuh, seperti nampak pada kenaikan kadar obat di dalam
darah. Kenaikan ketersediaan hayati ini utamanya jika obat diberikan per
oral, lorazepam, nitrazepam, teofilin, warfarin.
Pengurangan ekspresi dan aktivitas enzim CYP pada penyakit hati
tidak bersamaan, melainkan bertahap dan bervaruasi antar pasien.
Misalnya pada kholestasis, terjadi penurunan enzim CYP sebesar 30%
dan pada studi lain yang terjadi adalah penurunan aktivitas CYP2E1,
CYP3A dan CYP2C, sedangkan pada sirosis terjadi penurunan aktivitas
CYP1A2 secara bertahap dari 53% sampai 71%, dan penurunan aktivitas
enzim CYP2C19 dari 63% (sirosis ringan) menjadi 96% (sirosis sedang),
tetapi aktivitas CYP2D6 normal. Pada sirosis ringan dan sedang, aktivitas
CYP3A4 masih normal, namun ketika sirosis berlanjut, aktivitas enzim
tersebut berkurang berkorelasi dengan memburuknya sirosis, seperti
dibuktikan pada metabolisme lidokain. Mengenai enzim metabolisme
fase-2, misalnya glukoronidase, sebagian melaporkan terjadi penurunan
(Morgan & McLean, 1995), sebagian lain menyatakan tidak terjadi
penurunan yang bermakna, seperti dibuktikan pada lorazepam,
oksazepam, temazepam dan morfin (Tchambaz, 2004; Dourakis, 2008).
Jadi sementara ini bisa dikatakan bahwa enzim-enzim CYP sebagai
faktor penentu eliminasi obat dari hati yang mengalami sirosis. Bahkan
tidak hanya pada sirosis, pada kolestasis pun terjadi gangguan aktivitas
enzim CYP, misalnya CYP2C dan CYP2E1, seperti yang dibuktikan dari
kenaikan kadar vinkristin, vinbalstin, doksorubisin dan turunannya, serta
daktinomisin dalam darah, sebab terjadi hambatan ekskresi bilier (Delco
dkk, 2005).
Perlu dicermati bahwa menurunnya aktivitas beberapa enzim CYP
tanpa diikuti pengurangan dosis dapat menyebabkan farmakokinetik obat
menjadi nonlinear, mirip seperti yang dijumpai pada pasien dengan
fungsi hati normal, tetapi bersifat sebagai poor metabolizer
(pemetabolisme lambat). Dosis terapeutik barangkali dapat menghasilkan
kadar obat di dalam darah meningkat tidak proporsional, sebab terjadi
saturasi enzim CYP, sehingga menyebabkan ketoksikan.

7
Penurunan klirens obat akibat perlambatan aliran darah hepatik
juga bisa disebabkan oleh obat-obat lain, misalnya anestetik sistemik,
dopamin dosis tinggi, dimetilbiguanid, fenilefrin, labetalol, propanolol,
noreoinefrin, ranitidin dan simetidin, meskipun fungsi hati nornal.
Penurunan tersebut juga dapat disebabkan oleh faktor fisiologik dan
patologik (Tabel 2.1). Perubahan farmakokinetik obat dengan Eh tinggi
pada penyakit hati disajikan pada Tabel 2.4.
Nampak dari Tabel 2.4, klirens obat pada pasien sirosis hepatikus
dan penderita viral hepatitis akut ternyata melambat jika dibandingkan
dengan subyek dengan fungsi hati normal, sehingga menyebabkan
perpanjangan waktu-paro dan kenaikan ketersediaan hayatinya. Pada
contoh diatas, volume distribusi bisa berkurang (labetalol) atau
meningkat (propanolol dan verapamil) secara bermakna, sedangkan pada
obat lain tidak berubah (Williamns, 1984). Oleh sebab itu tidak
mengherankan jika terjadi perpanjangan waktu paro eliminasi, ketika
klirens obat melambat.

Tabel 2.4 Pengaruh sirosis hepatikus terhadap farmakokinetik obat


dengan Eh tinggi (Williams, 1984).

*Angka dalam kurung adalah nilai pada subjek sehat; a: mL/menit/kg; b:


pada viral hepatitis akut; c : nilai rata-rata; d : berbeda bermakna
dengan kontrol.

Dengan perubahan klirens dan waktu paro eliminasi, maka dosis


maintenance dan interval pemberian obat dapat disesuaikan untuk pasien
yang bersangkutan, menurut persamaan 2.2 diatas. Perlu dicermati bahwa
kenaikan waktu paro eliminasi obat juga akan menunda tercapainya

8
kadar obat tunak (Css) di dalam darah, sebab per definisi, sekitar 97%
kadar tunak akan tercapai selama 5 kali waktu paro eliminasi obat, sejak
obat diberikan, baik untuk obat yang diberikan per oral atau infus.

Pada contoh diatas (Tabel 2.5), hampir semua klirens obat dengan
Eh rendah melambat pada sirosis hepatikus, kecuali oksazepam dan
tolbutamid, dimana terjadi kenaikan klirens walaupun tidak bermakna.
Selain itu klirens oksazepam dan prednisolon juga meningkat tidak
bermakna berturut-turut pada viral hepatitis akut dan hepatitis kronik
aktif. Seperti yang telah dikemukakan, penurunan aktivitas enzim CYP
penyakit hati. Akibat penurunan klirens, terjadi perpanjangan waktu paro
eliminasi obat pada sirosis, kecuali tolbutamid. Pada viral hepatitis akut
dan hepatitis kronik aktif ternyata tidak terjadi perubahan waktu pada
analgesik opiat (morfin, meperidine, d-propoxyphene, pentazocine,
tramadol dan alfentanil, tetapi bukan fentanyl, sufentanil atau
remifentanil), benzodiazepin (midazolam dan diazepam, tetapi bukan
lorazepam, oksazepam, temazepam atau triazolam) (Tageder dkk, 1999;
Delco dkk, 2005; Dourakis, 2008). Obat-obat lain yang mengalami
penurunan klirens (20-90%) dan perpanjangan waktu paro eliminasi (1,5-
5 kali) pada sirosis hepatikus dapat disimak pada Tabel 2.6.

Tabel 2.6 Contoh obat yang mengalami perlambatan klirens (20-90%)


dan perpanjangan waktu-paro eliminasi (1,5-5 kali) pada sirosis
hepatikus (Kashuba dkk, 2006).

Karena perkara rasio ekstraksi hepatik (Eh) begitu penting dalam


kaitannya dengan disposisi dan penetapan dosis obat, kiranya akan
bermanfaat jika data yang pernah disampaikan (Hakim, 2011), dilengkapi
disini (Tabel 2.7).

Tabel 2.7 Contoh obat rasio ekstraksi hepatic (Eh) rendah, sedang dan
tinggi, dengan ikatan obat-protein plasma (Tchambaz, 2004)

Eh Rendah (<0,30) – Ikatan Protein Rendah/Lemah (90%)


Benzodiazepines: alprazolam, bromazepam, clobazam, flunitrazepam,

9
flurazepam, nitrazepam, triazolam; Others hypnotics and sedatives:
methaqualone, zipoclone; Antidepressants: citalopram, fluxetine,
fluvoxamine, moclobemide; Antipsycotics: phenobarbital, primidone,
topiramide; Anti-Parkinson drugs: pramipexole; Antineoplastic and
immunosuppressive agents: cyclophosphamide, hydroxycarbamide,
letrozol, melphalane, temozolomide; Antibacterial drugs: doxycyclin,
metronidazole; Tuberculostatic drugs: isoniazid; Corticosteroids:
methylprednisolone, prednisone; Analgesics: paracetamol;
Brochodilators: theophylline; Antihistamines: diphenhydramine;
Antiemetics: metoclopramide
Eh rendah (<0,30) – Ikatan Protein Tinggi/Kuat (>90%)
Benzodiazepines:clhlordiazepoxide, diazepam, lorazepam, oxazepam,
temazepam; Otherhypnotics and sedatives: phenytoin, tiagabine,
valproate; Anti-Parkinson drugs: tolcapone; Analgesics: methadone;
Antineoplastic and immunosuppressive agents: chlorambucil, mycophe-
nolate; Antibacterial drugs: rifampicin; Cortticosteroids: prednisolone;
Antidiabetic drugs: glipizide, tolbutamide; Anti-hyperlipidemic drugs:
clofobrate, gemfibrozil; Antiulcer drugs: lansoprazole; Anticoagulants:
phenprocoumon; Antiestrogens: tamoxifen, toremifen; Antiandrogens:
cyproterone
Eh Sedang (0,30-0,60)
Benzodiazepines: midazolam (0,31); Antidepressants: amitriptyline
(0,6), clomipramide (0,5), mirtazapine (0,43), nortriptyline (0,34),
paroxetine (0,38); Antipsychotics: amisulpride (0,52), clozapine (0,45),
fluphenazine (0,47), haloperidol (0,55), olanzapine (0,4), zuclopenthixol
(0,51); Psycostimulants: methylphenidate (0,54); Anti-Parkinson drugs:
entacapone (0,48); Analgesics: codeine (0,52); Antineoplastic and
immunosuppressive agents: azathioprine (0,4), etoposide (0,48);
Antibacterial drugs: ciprofloxacin (0,4), rythromycin (0,38); Antifungal
agents: itraconazole (0,4); Beta-adrenergic blockers: carvedilol (0,41);
Calcium channel blockers: diltiazem (0,55), felodipine (0,56),
nifedipine (0,33); Antihyperlipidemic drugs: atorvastatin (0,55),
pravastatin (0,32), simvastatin (0,35); Antiulcer drugs: omeprazole
(0,35), ranitidine (0,48); Progestogens: medroxyprogesterone (0,55);
Prolactine inhibitors: lisuride (0,53)
Eh tinggi (>0,60)
Hypnosedatives, antianxiety drugs: buspirone (0,96), clomethiazol (0,9),
zalepon(0,73); Anti-depressants: dibenzipine (0,75), doxepin (0,72),
imipramine (0,61), mianserine (0,67), sertraline (1), trimipramine
(0,67), venlafaxine (0,73); Antipsychotics: chlorpromazine (0,68),
chlorprothixen (n/a), flupenthixol (n/a), quetiapin (0,91), perphenazine
(0,8), sulpiride (n/a); Anti-cholinesterases: tacrine (n/a); Anti-Parkinson

10
drugs: bromocriptine (0,60), levodopa (n/a), selegine (1), biperiden
(n/a); Analgesics: morphine (0,76), pentazocine (0,8), propoxyphene
(n/a); Antineoplastics and immunosuppressive agents:cyclosporine
(0,72), fluorouracil (0,71), idarubicin (1), mercaptopurine (0,80),
sirolimus (n/a), tacrolimus (0,75), vinorelbine (n/a); Beta-adrenergic
blockers: labetolol (n/a), metoprolol (0,67), propranolol (0,75); Calcium
Channel Blockers: nicardipine (0,82), verapamil (0,70); Antianginal
agents: isosorbide dinitrate (0,78), nitroglycerine (1);
Antihyperlipidemic drugs: fluvastatin (0,71), lovastatin (0,95);
Prokinetic drugs: cisapride (0,65); Antimigraine agents: sumatriptan
(0,82); Antihelmintics: praziuantel (n/a); Antihistamines: promethazine
(0,76); Phosphodiesterase inhibitors: sildenafil (0,62)
1) Klirens Renal
Penyakit sirosis dapat berlanjut dengan adanya gangguan
ginjal, sebab terjadi perlambatan aliran darah ginjal dan filtrasi
glomeruli meskipun dengan ketiadaan asites. Penurunan eksresi
renal pada sitosis telah dibuktikan pada cefpiramide, cilazapril,
fluconazole, lithium dan ofloxacin. Perlu diperhatikan juga akibat
pembentukan metabolit aktif atau toksik karena penurunan fungsi
ginjal, penurunan fungsi ginjal menyebabkan penurunan kadar
kreatinin serum, untuk memperkiakan fungsi ginjal pada sirosis
sebaiknya tidak menggunakan kreatinin serum. Pada keadaan ini
disarankan menggunakan senyawa indikator lain, misalnya sistatin-
C serum (Delco dkk,2005).
2) Klasifikasi Child-Pugh
Skor Chlid-Pugh digunakan untuk mengklasifikasi tingkat
keparahan fungsi hati di dunia pengobatan. Tidak seperti pada
klasifikasi fungsi renal yang bisa digambarkan dengan kreatinin
atau sistatin-C serum, Skor Chlid-Pugh tidak menggambarkan
fungsi hati sebagai pusat metabolisme obat, mengingat parameter
yang digunakan (misalnya asites, bilirubin dan albumin serum serta
waktu protombin) tidak berkolerasi dengan kapasitas metabolisme
pada hati, khususnya enzin-enzim CYP. Selain itu, keempat
parameter tersebut juga tidak sebagai acuan untuk mengetahui
perubahan aliran darah hepatik, yang semakin melambat ketika
proses penyakit hati berlangsung (Verbeeck, 2008). Pencarian
senyawa endogen sebagai marker fungsi hati nampaknya juga
belum berhasil, sihingga diusahakan menggunakan senyawa
eksogen (Tabel 3.56)
Tabel 2.8 menunjukkan bahwa tidak ada senyawa yang dapat
digunakan sebagai indikator untuk menggambarkan secara
keseluruhan fungsi hati, baik dalam keadaan normal maupun

11
abnormal, karena masing-masing hanya menerangkan perubahan
fungsi secara persial. Oleh sebab itu diperlukan campuran senyawa
yang mampu mengetahui atau mendeteksi tiap aspek hati,
diantaranya fungsi metabolisme.

Tabel 2.8 berbagai senyawa eksogen yang digunakan untuk


memperkirakan fungsi hati dan metabolisme obat (Tchambaz,2004)
Senyawa Eh (%) Metabolisme Manfaat Klinik
Asam empedu Hidroksilasi dan Bermanfaat
dalam serum >90 konjugasi, siklus untuk porto-
(endogen) entero-hepatik systemic shunt
Indocyanine Estimasi aliran
90 Ekskresi bilier
green (iv) darah hati
Estimasi aliran
Sorbitol (iv) >80 -
darah hati
Jika eliminasi
orde pertama
Faktor penentu menunjukkan
kecepatannya kapasitas fungsi
Galaktosa (iv) 95
adalah hati. Tapi
fosforilasi mengalami
metabolisme
ekstra-hepatik
Lidokain (iv) 80 CYP3A -
Rasio
nonpropoksifen/
d-Propoksifen propoksifen
70 CYP3A untuk
(po)
memperkirakan
porto-systemic
shunt
Ekshalasi CO2
Eritromisin (iv) 30 CYP3A sebagai marker
aktivitas
CYP3A
Ekshalasi CO2
Aminopirin (iv) <30 Berbagai CYP sebagai marker
aktivitas CYP
CYP1A2, N- Ekshalasi CO2
Kafein (po, iv) <30
asetiltransferase sebagai marker

12
Senyawa Eh (%) Metabolisme Manfaat Klinik
tipe 2 (NAT2) aktivitas
CYP1A2
Mencerminkan
Antipirin (po) 5 Berbagai CYP
aktivitas CYP
Aliran drah hepatik dan sekresi bilier. Senyawa ini
hendaknya bersifat inert (tidak toksis terhadap hati), dan
merupakan campuran senyawa Eh rendah dan tinggi. Senyawa Eh
rendah yang dipilih hendaknya yang mengalami metabolisme oleh
hampir semua isoform CYP, sehingga dari semua metabolit yang
terjadi dapat diprediksi isoform CYP mana yang mengalami
penurunan aktivitas. Loft (1990) telah mencoba campuran
metronidazole + antipirin untuk melihat fungsi anti metabolisme
pada manusia dengan memantau profil metabolit utama melalui
saliva. Meskipun dengan cara ini terpantau aktivitas 5 isiform CYP,
namun metode ini masih jauh dari memadai. Senyawa Eh tinggi
juga diperlukan untuk memantau aliran darah hepatik dan darah
renal, khususnya jika telah terjadi gangguan fungsi ginjal (hepato-
renal syndrome). Menggunakan beberapa senyawa indikator yang
lengkap akan diketahui kapasitas fungsi hati dan ginjal, dan
diketahui korelasinya dengan disposisi dan pendosisan obat.
2. Kolestasis dan Ekskresi Bilier Obat
Terhambatnya aliran empedu, seperti pada kolestasis, akan
menghambat pula eksresi obat melalui saluran empedu. Gangguan ini bias
terjadi karena pembengkakan hati (hepatitis A, B dan C) kelainan genetik
pada saluran empedu, defisiensi , -antitripsin, kelainan metabolism asam
empedu (Sindrom Dubin-Johnson), atau karena obat (estrogen, troglitazon),
sehingga mempersempit saluran atau memperlambat aliran empedu,
akibatnya menghambat eliminasi obat – biasanya metabolit dalam bentuk
glukuronat – menuju duodenum (Kashuba dkk, 2006). Oleh sebab itu
senyawa yang bersifat polar dengan berat molekul  500 Dalton dieksresi
melalui empedu (dengan mekanisme transport aktif). Fraksi dosis obat yang
dikeluarkan ke dalam duodenum selanjutnya akan tereksresi melalui feses,
namun untuk obat lain (misalnya estradiol, simetidin), dapat terabsorpsi
kembali setelah mengalami hidrolisis di usus halus oleh enzim ß-
glukuronidase, dan masuk ke hati dan sirkulasi sistemik. Daur ini
dinamakan siklus usus-hati (entero-hepatic recyciing) (Tabel 2.9; Shargel
dkk, 2015). Karena mengalami dua tahap absorpsi, maka pada kurva kadar
obat terhadap waktu, biasanya nampak dua puncak kadar (Gambar 2.1).

13
Sebenarnya siklus usus-hati ini berlangsung terus menerus sampai
obat di dalam tubuh habis, namun karena jumlah obat yang mengalami
proses tersebut semakin kecil, dan sensitivitas metode analisis terbatas,
maka biasanya hanya nampak dua puncak kadar (Cmaks) pada kurva,
dimana pucak yang pertama selalu lebih tinggi dari yang ke dua. Pola ini
selanjutnya akan berefek pula pada disposisi obat, terutama jika obat
diberikan pada dosis besar atau berulang.

Tabel 2.9 contoh obat yang mengalami siklus usus-hati dan ekskresi billier
(Ritschel & Kearns, 2004; Shargel dkk, 2005)
Siklus usus-hati Ekskresi bilier (obat utuh atau metabolit)
Diklorometotreksat Asam iopanoat Leflunomid
Estradiol Diazepam Lovastatin
Imipramin Digitoksin Moksalaktam
Indometasin Doksorubisin Morfin
Kromoglikat Dokssisiklin Noretinodrel
Morfin Eritromisin Ouabain
Penisilin Estradiol Praktolol
Pregnenolon Estron Sefamandol
Rifampisin Fluvastatin Sefoperazon
Simetidin Glutetimid Spironolakton
Hormone steroid Stibesterol
Indometasin Sulfonamid
Isoniazid Taloksimin
Kinin Testosteron
Kloramfenikol Tetrasiklin
Klorotiazid Tiroksin
Lanatosid C Vinkristin

Gambar 2.1 dua puncak kadar obat dalam darah obat mengalami dua tahap
absorbs akibat siklus usu-hati (entero-hepatic recycling)

Pada dosis besar, sistem ekskresi bilier dapat mengalami saturasi dan
obat akan diteruskan ke sirkulasi sistemik, sedangkan pada pemberian
berulang, munculnya puncak ke dua dapat menyulitkan penafsiran data

14
kadar obat di dalam darah, khususnya pada penetapan parameter eliminasi.
Oleh sebab itu untuk mengurangi pengaruh siklus usus-hati per oral dan
memperbaiki ketersediaan hayatinya, obat dapat deberikan secara intravena.
Pada jalur pemberian ini, tetapan kecepatan eliminasi yang sebenarnya dapat
diketahui, dan akhirnya interval pemberian obat dapat ditetapkan lebih
akurat.
Pada keadaan non-patologik, atau jika sistem ekskresi empedu normal,
sekresi bilier dapat dipacu oleh obat lain. Fenobarbital, selain memacu aliran
empedu, ia juga menginduksi enzim CYP dan menaikkan pembentukan
metabolit glukoronat (Shargel dkk, 2005). Karena aksi ganda ini maka
pengaruh fenobarbital terhadap ekskrei bilier lebih besar dibandingkan obat
lain yang mempengaruhi satu proses saja. Selain itu, proses siklus usus-hati
dapat terganggu, apabila terdapat penurunan aktivitas enzim β-
glukuronidase, terlalu serih meminum antibiotic sehingga merusak flora
usus (mikro-organisme apatogen) atau adanya obat lain yang mampu
menghambat aktivitas enzim tersebut. Semua peristiwa ini akan
mengganggu hidrolisis, sehingga obat yang masih berada dalam bentuk
metabolit glukuronat tersebut tidak terabsorpsi oleh usus halus. Hal ini
terbukti pada kegagalan kontrasepsi oleh pengguna pil KB yang berisi etinil
estradiol (Jenkins & Valentine, 2004).
Pengaruh kolestasis terhadap disposisi obat banyak dijumpai pasien
sirosis saluran empedu (primary biliary cirrhosis, PCB), peradangan yang
lazim terjadi pada wanita tengah-baya, diantara nya ditandai dengan
meningkatkan billirubemia. Pada PCB tahap 3 dan 4, ternyata terjadi
penurunan klirens antipirin (43%) dibandingkan control atau PCB tahap 1
dan 2. Dalam hal ini klirens antipirin berbanding terbalik dengan kadar
bilirubin total atau terkonjugasi. Budesonide, suatu kortikosteroid untuk
terapi asma dan bermanfaat pula untuk PCB, mengalami peningkatan
Cmaks dan AUC 3-4 kali pada PCB tahap 3 dan 4, dibandingkan dengan
tahap 1 dan 2, dan kontrol. Obat lain yang dilaporkan klirensnya melambat
pada PCB ialah asam fusidat dan kafein (Khasuba dkk, 2006). Dari
informasi ini dapat diduga terjadi kenaikan ketersediaan hayati obat lain
(Tabel 2.9) akibat perlambatan klirens karena kolestasis jika dosis obat per
oral tidak diturunkan.
Esimasi klirens billier.kecepatan ekskresi billier dapat diukur dengan
memantau kadar obat dalam cairan empedu pada waktu-waktu tertentu,
dengan mengambil sampel duodenum. Dengan asumsi kecepatan2.5aliran
empedu rata-rata pada manusia 0,5-0,8 mL/menit, klirens billier (CLbi)
dapat diperkirakan, jika kadar obat di dalam cairan empedu (Cemp)
diketahui menurut persamaan dibawah ini.
𝑎𝑙𝑖𝑟𝑎𝑛 𝑒𝑚𝑝𝑒𝑑𝑢 𝑥 𝐶𝑒𝑚𝑝
Clbi =
𝐶𝑝

15
Alternatif lain dapat menggunakan teknik perfusi empedu, yaitu dengan
mengukur jumlah obat yang dikeluarkan dalam empedu per satuan waktu,
seperti yang dilakukan pada digoksin (persamaan dibawah ini) (Shargel dkk,
2005).

𝑗𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑑𝑖𝑒𝑘𝑠𝑘𝑟𝑒𝑠𝑖 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑒𝑚𝑝𝑒𝑑𝑢 𝑝𝑒𝑟 𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡 2.6


Clbi =
𝐶𝑝

3. Pertimbangan Pendosisan pada Penyakit Hepatik


Beberapa faktor fisiologis dan farmakokinetika adalah relevan dalam
mempertimbangkan pendosisan suatu obat pada pasien dengan penyakit hati
(Tabel 2.10). Penyakit kronis atau cedera jaringan dapat mengubah
kemampuan akses dari beberapa enzim sebagai akibat dari pengalihan atau
jalan memutar siirkulasi darah hati. Penyakit hati mempengaruhi sintesis
secara kuantitatif dan kualitatif dari albumin, globulin, dan protein plasma
lain yang bersirkulasi yang selanjutnya mempengaruhi ikatan obat protein
plasma, dan distrubusi seperti disebutkan, sebagian besar tes fungsi hati
hanya menunjukkan bahwa hati telah rusak; tidak menilai fungsii enzim
sitokrom-450 atau klirens interinsik hati.
Karena tidak tersedia ukuran dari fungsi hati yang dapat diterapkan
menghitung dosis yang tepat, obat-obat yang bergantung enzim biasanya
diberikan kepada pasien dengan gagal hati dalam setengah dosis, atau
kurang. Respon atau kadar plasma selanjutnya harus dipantau. Pada pasien
dengan gagal hati jika menungkinkan obat dengan klirens tergantung aliran
(flow-defendant) di hindari. Bila perlu, dosis obat-obat ini dikurangi menjadi
sepersepuluh dari dosis konvensional, untuk obat yang diberikan secara oral.
Mulai terapi dengan dosis rendah dan pemantauan respon atau kadar plasma
memberikan kesempatan terbaik untuk keamanan, kemanjuran pengobatan.
Tabel 2.10 Pertimbangan dalam Pendosisan Pasien pada Gangguan Hati
HAL KOMENTAR
Sifat dan Tidak semua penyakit mempengaruhi farmakokinetika
beratnya obat pada tingkat yang sama
penyakit hati
Eliminasi obat Obat-obat yang dieliminasi melalui hati lebih dari 20%
kurang dipengaruhi oleh penyakit hati. Obat-obat yang
terutama dieliminasi melalui rute ginjal akan sedikit
dipengaruhi oleh penyakit hati
Rute pemberian Bioavabilitas obat oral dapat ditingkatkan oleh penyakit
obat hati sehubungan dengan penurunan first-pass-effects
Ikatan protein Ikatan obat protein dapat berubah sehubungan dengan
perubahan sintesis hepatik dari albumin
Aliran darah Obat-obat dengan klirens hepatik bergantung aliran akan
hepatic lebih dipengaruhi oleh perubahan aliran darah hepatik
Klirens intrinsik Metabolisme obat dengan klirens intrinsik tinggi dapat

16
obstruksi billier
terganggu ekskresi billier dari beberapa obat dan
metabolit terutama metabolit glukuronida dapat
terganggu
Perubahan Sensitivitas jaringan terhadap obat dapat berubah obat-
farmakodinamik obat dengan rentang terapeutik lebar akan kurang
tentang dipengaruhi oleh gangguan hepatik sedang
terapeutik

4. Fraksi Obat Termetabolisme


Eliminasi obat dalam tubuh dapat dibagi menjadi:
1. Fraksi ekskresi obat tidak berubah, fe
2. Fraksi obat termetabolisme
yang terakhir ini biasanya diperkirakam dari 1-fe. Cara lain, fraksi obat
dimetabolisme dapat diperkirakan dari rasio clh / cl. clh adalah kliren hepatik
dam Cl dalah kliren tubuh total. Mengetahui fraksi obat yang dieliminasi
oleh hati memungkinkan memperkirakan kliren total tubuh bila kliren
hepatik menurun. Obat-obat dengan nilai fe rendah atau sebaliknya, obat-
obat dengan fraksi yang lebih tinggi dimetabolisme lebih dipengaruhi oleh
perubahan fungsi hati akibat penyakit hati.
clh = cl (1-fe)

persamaan 21.39 mengasumsikan bahwa semua metabolisme terjadi dihati,


dan semua obat tidak berubah diekskresi dalam urin.

Tabel 2.11 Fraksi Obat Terekskresi Tidak Berubah (fe) dan Nilai Waktu
Paruh Eliminasi
t 1/2 normal (hr)a
Drug fe

Acebutolol 0.44 ± 0.11 2.7 ± 0.4


Acetaminophen 0.03 ± 0.01 2.0 ± 0.4
Acetohexamide 0.4 1.3
Allopurinol 0.1 2–8
Active metabolite 16–30
Alprenolol 0.005 3.1 ± 1.2
Amantadine 0.85 10
Amikacin 0.98 2.3 ± 0.4
Amiloride 0.5 8±2
Amoxicillin 0.52 ± 0.15 1.0 ± 0.1
Amphetamine 0.4–0.45 12

17
t 1/2 normal (hr)a
Drug fe

Amphotericin B 0.03 360


Ampicillin 0.90 ± 0.08 1.3 ± 0.2
Atenolol 0.85 6.3 ± 1.8
Azlocillin 0.6 1.0
Bacampicillin 0.88 0.9
Baclofen 0.75 3–4
Bleomycin 0.55 1.5–8.9
Bretylium 0.8 ± 0.1 4–17
Bumetanide 0.33 3.5
Carbenicillin 0.82 ± 0.09 1.1 ± 0.2
Cefalothin 0.52 0.6 ± 0.3
Cefamandole 0.96 ± 0.03 0.77
Cefazolin 0.80 ± 0.13 1.8 ± 0.4
Cefoperazone 0.2–0.3 2.0
Cefotaxime 0.5–0.6 1–1.5
Cefoxitin 0.88 ± 0.08 0.7 ± 0.13
Cefuroxime 0.92 1.1
Cephalexin 0.96 0.9 ± 0.18
Chloramphenicol 0.05 2.7 ± 0.8
Chlorphentermine 0.2 120
Chlorpropamide 0.2 36
Chlorthalidone 0.65 ± 0.09 44 ± 10
Cimetidine 0.77 ± 0.06 2.1 ± 1.1
Clindamycin 0.09–-0.14 2.7 ± 0.4
Clofibrate 0.11–0.32 13 ± 3
Clonidine 0.62 ± 0.11 8.5 ± 2.0
Colistin 0.9 3
Cytarabine 0.1 2

18
t 1/2 normal (hr)a
Drug fe

Cyclophosphamide 0.3 5
Dapsone 0.1 20
Dicloxacillin 0.60 ± 0.07 0.7 ± 0.07
Digitoxin 0.33 ± 0.15 166 ± 65
Digoxin 0.72 ± 0.09 42 ± 19
Disopyramide 0.55 ± 0.06 7.8 ± 1.6
Doxycycline 0.40 ± 0.04 20 ± 4
Erythromycin 0.15 1.1–3.5
Ethambutol 0.79 ± 0.03 3.1 ± 0.4
Ethosuximide 0.19 33 ± 6
Flucytosine 0.63–0.84 5.3 ± 0.7
Flunitrazepam 0.01 15 ± 5
Furosemide 0.74 ± 0.07 0.85 ± 0.17
Gentamicin 0.98 2–3
Griseofulvin 0 15
Hydralazine 0.12–0.14 2.2–2.6
Hydrochlorothiazide 0.95 2.5 ± 0.2
Indomethacin 0.15 ± 0.08 2.6–11.2
Isoniazid
Rapid acetylators 0.07 ± 0.02 1.1 ± 0.2
Slow acetylators 0.29 ± 0.05 3.0 ± 0.8
Isosorbide dinitrate 0.05 0.5
Kanamycin 0.9 2.1 ± 0.2
Lidocaine 0.02 ± 0.01 1.8 ± 0.4
Lincomycin 0.6 5
Lithium 0.95 ± 0.15 22 ± 8
Lorazepam 0.01 14 ± 5
Meperidine 0.04–0.22 3.2 ± 0.8

19
t 1/2 normal (hr)a
Drug fe

Methadone 0.2 22
Methicillin 0.88 ± 0.17 0.85 ± 0.23
Methotrexate 0.94 8.4
Methyldopa 0.63 ± 0.10 1.8 ± 0.2
Metronidazole 0.25 8.2
Mexiletine 0.1 12
Mezlocillin 0.75 0.8
Minocycline 0.1 ± 0.02 18 ± 4
Minoxidil 0.1 4
Moxalactam 0.82–0.96 2.5–3.0
Nadolol 0.73 ± 0.04 16 ± 2
Nafcillin 0.27 ± 0.05 0.9–1.0
Nalidixic acid 0.2 1.0
Netilmicin 0.98 2.2
Neostigmine 0.67 1.3 ± 0.8
Nitrazepam 0.01 29 ± 7
Nitrofuraniton 0.5 0.3
Nomifensine 0.15–0.22 3.0 ± 1.0
Oxacillin 0.75 0.5
Oxprenolol 0.05 1.5
Pancuronium 0.5 3.0
Pentazocine 0.2 2.5
Phenobarbital 0.2 ± 0.05 86 ± 7
Pindolol 0.41 3.4 ± 0.2
Pivampicillin 0.9 0.9
Polymyxin B 0.88 4.5
Prazosin 0.01 2.9 ± 0.8
Primidone 0.42 ± 0.15 8.0 ± 4.8

20
t 1/2 normal (hr)a
Drug fe

Procainamide 0.67 ± 0.08 2.9 ± 0.6


Propranolol 0.005 3.9 ± 0.4
Quinidine 0.18 ± 0.05 6.2 ± 1.8
Rifampin 0.16 ± 0.04 2.1 ± 0.3
Salicylic acid 0.2 3
Sisomicin 0.98 2.8
Sotalol 0.6 6.5–13
Streptomycin 0.96 2.8
Sulfisoxazole 0.53 ± 0.09 5.9 ± 0.9
Sulfinpyrazone 0.45 2.3
Tetracycline 0.48 9.9 ± 1.5
Thiamphenicol 0.9 3
Thiazinamium 0.41
Theophylline 0.08 9 ± 2.1
Ticarcillin 0.86 1.2
Timolol 0.2 3–5
Tobramycin 0.98 2.2 ± 0.1
Tocainide 0.20-0.70 (0.40 mean) 1.6–3
Tolbutamide 0 5.9 ± 1.4
Triamterene 0.04 ± 0.01 2.8 ± 0.9
Trimethoprim 0.53 ± 0.02 11 ± 1.4
Tubocurarine 0.43 ± 0.08 2 ± 1.1
Valproic acid 0.02 ± 0.02 16 ± 3
Vancomycin 0.97 5–6
Warfarin 0 37 ± 15

Dengan asumsi kinetika linier berlaku (setelah menentukan bahwa tidak ada
kejenuhan enzim), penyesuaian dosis dapat didasarkan pada fungsi hati yang
tersisa pada pasien dengan penyakit hati, seperti yang ditunjukkan dalam
contoh berikut.

21
Latihan Soal
Kliren hepatik suatu obat pada pasien berkurang sebesar 50% karena
virus hepatitis kronis. Bagaimana kliren tubuh total obat terpengaruh?
Berapa dosis baru obat pada pasien? Asumsikan bahwa kliren ginjal obat
(fe=0,4) dan ikatan obat protein plasma tidak berubah.
Pemecahan
(𝑐𝑙ℎ)ℎ𝑒𝑝𝑎𝑡𝑖𝑡𝑖𝑠
RL = fungsi hati yang tersisa, diperkirakan melalui (𝑐𝑙ℎ)𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙
[clh] normal = kliren hepatik obat pada subjek normal
[clh] hepatitis = kliren hepatik obat pada pasien hepatitis
Cl normal = kliren total obat pada subjek normal
Cl hepatitis = kliren total obat pada pada pasien hepatitis
Fe = fraksi obat yang diekskresi tidak berubah
1 – Fe = fraksi obat termetabolisme
[clh] hepatitis = RL [clh] normal
Substitusi untuk [clh] normal dengan [clh] normal (1- fe)
Dengan asumsi tidak ada kemunduran klirens ginjal karena hepatitis,
[clh]hepatitis = [clh]hepatitis + [clh]normal
Mensubsitusikan persamaan 21.40 dengan persamaan 21.41 dalam hal
klirens total tubuh
Clhepatik = RL Clnormal (1-fe) + Clnormal fe 2.7
Clhepatik = Clnormal [RL (1-fe) + fe ] 2.8
Dhepatik Clhepatik RL (1−fe)+fe
= = 2.9
Dnormal Clnormal 1
Dhepatik dan Dnormal berturut-turut adalah dosis pada pasien hepatis dan
pada pasien fungsi hati normal. Subsitusi persamaan 21.44 dengan RL = 0,5
dan fe = 0,4
Dhepatik
= 0,5 (1 (1-0,4) + 0,4 = 0,3 + 0,4 = 0,7 ( Atau 70%)
Dnormal

Dosis obat yang disesuaikan untuk pasien adalah 70% dari subjek normal
sebagai akibat dari penurunan 50 % dalam fungsi hati dalam kasus di atas
(fe = 0,4)
Sebuah contoh dari kolerasi yang ditetapkan antara fungsi hati sisa
sebenarnya (diukur dengan penanda) dan klirens hepatik dilaporkan untuk
cefoperazone dan obat lain pada pasien dengan sirosis metode yang
hendaknya diterapkan hanya untuk obat yang memiliki farmakokinetika
linier ikatan protein rendah, atau yang terikat secara nonrestriktif.
Beberapa varabel dapat mempersulit koreksi dosis bil ikatan sangat
mempengaruhi distribusi, eliminasi, dan penetrasi obat kesisi aktif. Dengan
obat-obat dengan terbatasi ikatan, fraksi obat bebas harus digunakan untuk

22
mengoreksi perubahan konsentrasi obat bebas dan perubahan klirens obat
bebas. Dalam beberapa kasus, peningkatan obat bebas diimbangi sebagian
dengan volume distribusi yang lebih besar akibat dari penurunan ikatan
protein. Karena terdapat banyak variable yang merumitkan koreksi dosis
untuk pasien dengan penyakit hati, koreksi dosis terbatas untuk obat-obat
yang mengalami metabolism hepatik didekati dengan farmakokinetik linier.

5. Obat Aktif dan Metabolit


Untuk beberapa obat, baik obat dan metabolit berkontribusi pada
keseluruhan respon terapi dari pasien terhadap obat tersebut. Konsentrasi
baik dari obat dan metabolit dalam tubuh harus diketahui. Bila parameter
farmakokinetika metabolit dan obat tersebut adalah sama, keseluruhan
aktivitas obat dapat menjadi lebih atau kurang poten sebagai akibat dari
perubahan fungsi hati. Yaitu, (1) ketika obat ini lebih poten dari metabolit,
keseluruhan aktivitas farmakologis akan meningkat pada pasien gangguan
hati karena konsentrasi obat induk akan lebih tingg, (2) ketika obat ini
kurang poten dari metabolit, keseluruhan aktifitas farmakologis pada pasien
hepatik akan menurun karena sedikit metabolit aktif terbentuk.
Perubahan dalam aktifitas farmakologik karena penyakit hati (Tabel
2.11) mungkin jauh lebih kompleks bila kedua parameter farmakokinetika
maumpu
Tabel 2.12 Klasifikasi Modifikasi Dari Child’s Pugh’s
1 point 2 point 3 point
Encephalopathi (tingkatan) Tidak ada 1 atau 2 3 atau 4
Ascites Absen Ringan Sedang
Bilirubin (mg/dL) 1-2 2-3 >3
Albumin (gm/dL) >3.5 2.8-3.5 <2.8
Waktu prothrombin (detik 1-4 4-10 >10
>control)
*point total: 5-6 = disfungsi ringan; 7-9 = disfungsi sedang; >9 = disfungsi
berat
Dari Bouwer dkk. (1992).
Farmakodinamika obat berubah sebagai akibat dari proses penyakit. Dalam
kasus tersebut, keseluruhan respons farmakodinamika mungkin sangat
berubah, sehingga diperlukan untuk memantau perubahan respons dengan
bantuan model farmakodinamika.

6. Aliran Darah Hepatika Dan Klirens Intrinsik


Perubahan aliran darah dapat terjadi pada pasien dengan penyakit hati
kronis (sering disebabkan virus hepatitis atau penggunaan alkohol kronis).
Pada beberapa pasien dengan sirosis hati berat, fibrosis jaringan hati dapat
terjadi sehingga terjadi shunt intra- atau ekstrahepatik. Shunt arteri-vena
hepatica dapat menyebabkan penurunan fraksi obat yang diekstraksi dan

23
peningkatan ketersediaan hayati obat. Pada pasien lai, resisten terhadap
aliran darah dapat meningkatkan sebagai akibat dari kerusakan jaringan dan
fibrosis, menyebabkan penurunan klirens intrinsik hati.
Persamaan berikut dapat diterapkan untuk memperkirakan klirens
hepatic obat setelah menilai perubahan dalam aliran darah dan klirens
intrinsic (Clint);
𝑄 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡
C lint = 𝑄+𝐶𝑙 𝑖𝑛𝑡

Atau bila baik Q dan rasio ekstraksi, ER, pada pasien diketahui, cl juga
dapat diperkirakan;

Cl = Q (ER)

Tidak seperti perubahan pada penaykit ginjal, konsentrasi kreatinin


serum dapat digunakan untuj memantau perubahan fungsi ginjal seperti
filtrasi glomerulus, Persamaan medel fisiologi di atas mungkin tidak
memadain untuk prediksi yang akurat dari perubahan klirens hepatic.

7. Penilaian Patosioligi
Dalam Praktik, informasi tentang perubahan dalam aliran darah
hepatic pasien mungkin tidak tersedia, karena teknikelektromagnetik khusus
(Nuxmalo dkk, 1978) atau ultrasound diperlukan untuk mengukur aliran
darah dan tidak tersedia
Tabel 2.13. Skema Klasifikasi Keparahan untuk Penyakit Hati
Klasifikasi Child-Turcotte
Tingkat A Tingkat B Tingkat C
Bilirubin (mg/dL) <2,0 2,0-3,0 >3,0
Albumin <3,5 3,0-3,5 <3,0
Ascites Tidak ada Mudah Sulit
dikendalikan dikendalikan
Gangguan neurologik Tidak ada Minimal Lanjut
Nutrisi Sangat baik Baik Jelek
Dari Brouwer dkk. (1992)

secara rutin. Para dokter/farmasis mungkin harus membuat perkiraan


empiris dari perubahan aliran darah setelah memeriksa pasien dan meninjau
kembali tes fungsi hati yang tersedia (Tabel 2.12).
Sedangkan penyakit hati kronis lebih mungkin untuk mengubah
metabolisme obat (Howden dkk., 1989), hepatitis akut karena hepatotoksin
atau peradangan virus sering dikaitkan dengan perubahan marjinal atau
kurang klirens pada metabolik obat (Farrel dkk., 1978). Dokter dapat
membuat suatu peniliaian yang didasarkan kriteria resiko yang dapat

24
diterima berdasarkan kasus per kasus Brouwer dkk., 1992 mendaftar titik
akhir yang berguna untuk menilai tingkat disfungsi hati (Tabel 2.12).
Secara umum, farmakokinetika dasar memperlakukan tubuh secara
global dan lebih mudah untuk estimasi pendosisan. Namun, klirens obat
yang didasarkan atas organ eliminasi individu lebih informatif dan
memberikan wawasan yang lebih dalam tentang perubahan farmakokinetika
dalam proses penyakit. Sebuah metode praktis untuk pendosisan pasien
gangguan hati masih dalam tahp awal pengembangan. Sementara model
aliran darah hepatik berguna untuk memprediksi perubahan klirens hepatik
akibat perubahan aliran darah hati, Qa, dan Qv perubahan ekstrahepatik juga
dapat mempengaruhi farmakokinetika pada pasien gangguan hati.
Perubahan global dalam distribusi dapat terjadi diluar hati. Metabolisme
ekstrahepatik dan perubahan hemodinamika lainnya juga dapat terjadi dan
dipertanggungjawabkan secara lebih lengkap melalui pemantauan klirens
tubuh total obat dengan menggunakan farmakokinetika dasar. Sebagai
contoh, kurangnya perubahan lokal dalam klirens hepatik obat hendaknya
tidak terlalu dini diartikan sebagai ‘’tidak ada perubahan’’ dalam
keseluruhan klirens obat. Penurunan albumin dan asam glikoprotein (AAG),
misalnya, dapat mengubah volume distribusi obat dan karena itu mengubah
klirens total tubuh secara global.

25
BAB III
KESIMPULAN
Berdasarkan pembahasan dapat disimpulkan bahwa penyesuaian dosis obat
pada pasien dengan gangguan hati penting dilakukan karena jika terjadi suatu
gangguan fungsi di hati maka akan memperlambat kinerja hati untuk
memetabolisme obat-obatan dalam tubuh.
Sedangkan untuk penyesuaian dosis, dapat menggunakan perhitungan
berdasarkan fraksi obat atau fraksi bentuk tidak berubah (𝑓𝑒 ), dengan
memperhatikan kecepatan aliran darah menuju hati dan rasio ekstrasi hepatik atau
kemampuan enzim hati dalam metabolisme obat.

26
DAFTAR PUSTAKA

Hakim, Lukman. 2015. Farmakokinetika Klinik. Yogyakarta : Bursa Ilmu

Shargel, L., Andrew, B.C & Sussanna, W.U. 2004. Apllied Biopharmaceutics and
Biopharmakokinetics 5th Ed. Boston: Appleton Century Croft.

27